1、抗乙肝病毒治疗在肾内科的意义 以及治疗药物的选择,本文由医学百事通志愿者医师提供 医学百事通免费健康咨询：http:/,肝源性肾损害, 乙型肝炎病毒导致的肾小球肾炎(HBV-GN) 肝硬化时体内免疫、生理和代谢等方面的紊乱产生的以IgA肾病为主的肾小球肾炎 严重肝功能不全时，肾脏低灌注引起的功能性急性肾衰，即肝肾综合征,Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2004;24:198-211,HBV-GN的治疗,激素疗法 其他治疗 干扰素 核苷类药物,Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2004;24:198-211,指南对部分特殊
2、CHB患者的建议,对于接受化疗、免疫抑制剂治疗的HBsAg阳性者，即使HBV-DNA阴性和ALT正常，也应在治疗前1周开始服用拉米夫定，每日100mg，化疗和免疫抑制剂治疗停止后，根据患者病情决定 拉米夫定停药时间。 对拉米夫定耐药者，可改用其他已批准的能治疗耐药变异的核苷（酸）类似物。 核苷（酸）类似物停用后可出现复发，甚至病情恶化，应十分注意。,中国慢性乙型肝炎防治指南,对于HBV携带者在肿瘤化疗或固定疗程的免疫抑制治疗开始前推荐预防性的抗病毒治疗,患者基线HBV DNA2,000 IU/ml)需要继续治疗至和免疫正常人群一样的终点。 如果患者治疗时间较短(12月), 可用拉米夫定或替比夫
3、定治疗。 如果患者需要更长的治疗时间，可用阿德福韦或恩替卡韦。由于恩替卡韦比阿德福韦作用更快，也许更适合这一人群。 考虑到IFN-有骨髓抑制作用，所以应避免使用。,2007AASLD 指南,HBV-GN的预后,不是所有的肾病患者能自愈，40-70% 患者可能会持续出现尿蛋白 (有或没有出现临床症状) 如果患者血液中HBsAg 清除，肝病及肾病都会有所改善 少部分患者疾病会进展，甚至出现慢性肾功能衰竭,Rajendra Bhimma et al,Am J Nephrol 2004;24:198-211,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,6 临床试验 (84 患者)
4、抗病毒治疗 (干扰素或拉米夫定) 主要观察终点：临床应答 次要观察终点：失访率 病毒学应答,Fabrizi F,Aliment Pharmacol Ther. 2006 Sep 1;24(5):781-8,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,结果: 蛋白尿消失 : 65.2% (95% CI 52.7-75.9%) HBeAg转阴率： 62.0% (95% CI 50.5-72.2%) 失访率 : 12.7% (95% CI 6.4-
5、23.6%),Fabrizi F,Aliment Pharmacol Ther. 2006 Sep 1;24(5):781-8,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,结论肾病综合症的愈合与HBV DNA复制的抑制明显相关，支持了乙肝病毒在这类肾病的发病机制的作用。,Meta-analysis 抗乙肝病毒治疗与乙肝相关性肾小球肾炎,HBV DNA是疾病进展的根源 R.E.V.E.A.L研究中基线HBV DNA水平与肝硬化累计发生率,随访年数,累计肝硬化发生率 (%),基线病毒载量, 拷贝/mL,Log rank test of trend p0.001,106 (n=
6、602) 105106 (n=333) 104105 (n=628) 300104 (n=1,150) 300 (n=869),20,10,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,0,40,30,4.5%,5.9%,9.8%,23.5%,36.2%,肝硬化累计发病率 所有受试者 (n=3,582),Iloeje UH, et al. Gastroenterology. 2006;130;678-86.,肝癌的累计发生率: 所有受试者 (n=3,653),14,10,6,4,2,0,0,1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12,13,肝癌累计发生率（%）,随访
7、年数,106 105106 104105 300104 300,基线病毒载量， 拷贝/mL,16,12,8,14.89%,12.17%,3.57%,1.37%,1.30%,Chen CJ, et al. JAMA. 2006;295:65-73.,HBVDNA是疾病进展的根源 R.E.V.E.A.L研究中基线HBV DNA水平与肝癌累计发生率,19911992,1998.121998.12,2002.092005.03,2005.032005.11,2005.052005.05,2006.102007.02,FDASFDA,IFN-,拉米夫定,阿德福韦酯,Peg IFN-2a,恩替卡韦,替比夫
8、定,抗乙肝病毒药物发展情况,根据治疗目标选择治疗方案,最大限度抑制HBVDNA 持久抑制HBVDNA选择强效的抗病毒药物 选择耐药发生率低的药物,根据治疗目标确定治疗方案,最大限度抑制HBVDNA 持久抑制HBVDNA选择最强效的抗病毒药物 选择耐药发生率低的药物,1. Lai CL, et al. Hepatology 2005; 42:748A (AASLD abstract LB01). 2. Lau G,k.k et al. NEJM 2005; 352:26822695 3. Chang T-T, et al. NEJM 2006; 354:10001010. 4. Marcelli
9、n P, et al. NEJM 348(9):808816;Hadziyannis,N Engl J Med 2003;348:800-7,H,抗病毒药物48周疗效比较：HBV DNA转阴率,聚乙二醇干扰素 2,拉米夫定 3,阿德福韦 4,恩替卡韦 3,% HBV DNA不可测,21,36,25,67,60,0,20,40,60,80,*对最近可靠数据的总结 非来自头对头研究,HBeAg(+),初治患者抗病毒治疗1年疗效比较*,根据治疗目标确定治疗方案,最大限度抑制HBVDNA 持久抑制HBVDNA选择最强效的抗病毒药物 选择耐药发生率低的药物,耐药的后果,耐药的发生减少或抵消了抗病毒药物的
10、疗效 缩短了患者病情有效控制的时间 耐药限制了后续治疗药物选择（由于交叉耐药） 突变可以在cccDNA中被长期保存，长期影响后续治疗 耐药病毒株的传播会导致严重的公共卫生问题,最大限度抑制病毒复制可减少耐药的发生,Locarnini S. J Hepatol 2003; 39:S124S132,病毒复制水平的阈值,自发产生的病毒突变株,病毒抑制不彻底容易导致耐药的发生,Adapted from: Fung SK 39:S124S132,病毒复制水平的阈值,Naturally-occurring viral variants,ADV1,4,rtN236T +/- 或 rtA181V,野生株,AD
11、V-耐药株,LVD-耐药株,LVD1,2,rtM204V/I rtL180M,LdT3,rtM204I,LdT-耐药株,rtT184 或 rtS202 或 rtM250,ETV1,5,ETV高耐药基因屏障,1. Locarnini S, et al. J Hepato. 2006;44:422-431. 2. Epivir-HBV (lamivudine) Prescribing Information. GlaxoSmithkline. October 2007. 3. Sebivo (telbivudine) Summary of Product Characteristics. Nova
12、rtis Europharm Ltd. June 2007. 4. Hepsera (adefovir) Summary of Product Characteristics. Gilead Sciences International Ltd. October 2007. 5. Baraclude (entecavir) Summary of Product Characteristics. Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG. January 2008.,rtM204V/I rtL180M,+/-,核苷初治病人中各种核苷类药物的耐药率,1. Chang TT,
13、 et al. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:1276-1282; 2. Hadziyannis S, et al. Gastroenterology 2006;131:1743-1751; 3. Standring DN, et al. J Hepatol. 2006;44(Suppl 2):S191 (Poster 514); 4. Lai CL, et al. Hepatology. 2006;44(Suppl 1):222A (Oral 91).,ADV基因型耐药2,HBeAg(-) 病人,0,3,11,18,29,0,20,40,60,80,100
14、,1,2,3,4,5,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),HBeAg(+) 和 (-)病人,ETV基因型耐药,0,20,40,60,80,100,1,2,3,4,治疗时间（年）,Cumulative probability of resistance (%),0.2%,0.5%,1.2%,0,20,40,60,80,100,治疗时间（年）,Cumulative incidence of resistance (%),HBeAg(+),HBeAg(-),LdT基因型耐药且伴病毒学突破3,4,5,1.2%,4,22,3,9,1,2,3,
15、4,5,ND,ND,ND,1.2%,663,278,149,120,108,N=,183,134,NA,NA,60,N=,458,222,458,222,N=,2008年美国消化协会治疗建议1,1. Keeffe E.B, et al Clinical Gastroenterology and Hepatology 23 Aug 2008 available on line,* 男性和女性血清ALT浓度的ULN分别为 30 和 19 IU/L * 拉米夫定 被认为 不是合适的治疗选择，因为长期治疗的耐药风险高，而且随机临床试验证实拉米夫定疗效劣于恩替卡韦和替比夫定 替比夫定 有中度的耐药发生率，除非治疗第24周时的血清HBV DNA水平无法检出 替诺福韦 在关键随机对照试验中优于阿德福韦，应代替阿德福韦作为初始治疗 标准-2b干扰素 在临床实践中已经被聚二乙醇干扰素 -2a代替,谢谢！,
