1、微生物与生化药学专业优秀论文 7-不同环胺取代的喹诺酮类化合物的合成与抗菌作用研究关键词：喹诺酮类化合物 抗菌药物 环胺取代 有机合成 抗菌活性 化学修饰摘要：喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，
2、设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。 本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列
3、7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室
4、刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和
5、7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利
6、用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家
7、均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 6
8、2 个(包括三个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS 所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。正文内容喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些
9、病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。 本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7位具有同样是 2-氨
10、甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们
11、分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照
12、药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基
13、)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本
14、大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业
15、品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 62 个(包括三个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS 所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为
16、降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。本论文研究
17、工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷
18、伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8
19、-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其
20、缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性
21、，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高
22、于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 62 个(包括三个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS
23、所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得
24、活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt
25、;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺
26、酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟
27、基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙
28、星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟
29、沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，
30、反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 62 个(包括三个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS 所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感
31、染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代
32、基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+
33、菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 2
34、4 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，
35、3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、
36、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家均是仿照(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究
37、(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 62 个(包括三个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS 所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺
38、酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的
39、喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元
40、环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾
41、合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3
42、-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设
43、计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺研究近年来由于2,3,4,5-四氟苯甲酸工艺技术的不断改进，其成本大幅降低，使得以它为起始原料的左氧氟沙星原料药的市场售价曾经出现了相当于甚至低于氧氟沙星的局面。因此，不少厂家开始摸索仿照左氧氟沙星的合成工艺来制备氧氟沙星。但是此工艺路线的另一个起始原料(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成国内未见报道。厂家均是仿照(S)
44、-(+)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺，以(D,L)-丙氨酸经酯化、还原而得。由于(D,L)-丙氨酸的价格高于(L)-丙氨酸，因此，(R,S)-2-氨基-1-丙醇的价格不可能低于(S)-(+)-2-氨基-1-丙醇的价格。很明显，必须研究(R，S)-2-氨基-1-丙醇的新合成工艺，才是降低氧氟沙星成本的关键途径。为此，我们设计了以价廉易得的工业品氯丙酮为起始原料，经酯化、水解和胺化三步反应制得(R，S)-2-氨基-1-丙醇，并获得了成功，总收率 43.9，工艺过程简便，反应条件温和，适应于工业化生产，具有较高的实用价值。 本论文共合成了97 个化合物，其中未见文献报道的新化合物 62 个(包括三
45、个新系列的目标化合物 17 个)，新化合物的结构均经lt;#39;1gt;H NMR 和 MS 或HRMS 所确证。虽然设计合成的三个新系列的喹诺酮类化合物的体外抗菌活性不尽人意，没有进一步深入研究的价值，但是本研究结果进一步丰富了喹诺酮类抗菌药物的构效关系。(R，S)-2-氨基-1-丙醇的合成工艺由于工艺简便，条件温和，适合于工业化生产，为降低氧氟沙星原料药的成本打下了初步基础。喹诺酮类抗菌药物历经四十余年的发展，已经成为一大类广泛应用于临床的广谱高效、低毒性的抗感染化疗药物。但是，随着它的广泛应用，甚至滥用，使其耐药性迅速增加，加之它们本身存在的某些缺点，例如，对某些病原体(如链球菌、铜绿
46、假单胞菌、支原体、衣原体等)的活性相对较弱，以及对幼龄动物的软骨损伤等，所以对其结构进行改造和修饰，以期获得活性更强、毒副作用更小的新喹诺酮类抗菌药仍是目前的热点领域之一。本论文根据已有的构效关系并结合喹诺酮的最新研究成果，设计合成新的喹诺酮类化合物，并初步评价其抗菌活性，以期获得新的具有某些特点的先导物，为进一步化学修饰打下基础。本论文研究工作分四个部分： 一、7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于文献报道 7-位具有四元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮类化合物具有优秀的广谱活性，并且与 7 位具有同样是 2-氨甲基取代的五元和六元
47、环胺取代基的喹诺酮类化合物进行了比较，结果表明，其活性顺序为 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丁烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-吡咯烷基)喹诺酮gt;7-(2-氨甲基-1-哌啶基)喹诺酮。基于此，我们设计合成了一系列 7-位具有三元环胺取代基的 7-(2-氨甲基-1-氮杂环丙烷基)喹诺酮化合物。体外抗菌活性测定结果表明，尽管它们对肺炎克雷伯氏菌等部分革兰氏阴性菌有较好的活性(MIC 为 0.25-0.5g/mlml)，但是它们对所试验的 30 株菌(19 株 G+菌，11 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性，从总体上看均低于对照药环丙沙星、左氧氟沙星和帕珠沙星。我们分析了这一出人意料的
48、结果的可能原因，并讨论了它们的构效关系。 二、8-二氟甲氧基-7-(4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 8-位具有二氟甲氧基的佳诺沙星比它的 8-甲氧基类似物活性强48 倍，本实验室刘九雨等人也曾合成了莫西沙星的 8-二氟甲氧基类似物，其体内外活性相当于甚至优于莫西沙星。基于此，我们设计合成了一系列 8-位具有二氟甲氧基，7-位具有 4-氨甲基-3-肟基-1-吡咯烷基的吉米沙星类似物。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所测试的 24 株细菌(其中 12 株Glt;#39;+gt;菌，12 株 Glt;#39;-gt;菌)的活性均低于对照药吉米沙星和左氧氟沙
49、星。我们分析了该类化合物活性较低的可能原因，讨论了该类化合物的构效关系。 三、 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮类化合物的合成与抗菌活性研究鉴于 7-位连有 4-氨甲基-3-肟-1-吡咯烷基的吉米沙星和 7-位具有 3-甲氨基-1-哌啶基的巴罗沙星是近年新批准上市的具有优秀广谱活性的喹诺酮类抗菌药，前者兼有水溶性好的优点，其缺点是对葡萄球菌属的活性不强。后者的缺点是水溶性差，只能做成口服制剂。我们结合这两个杂环胺的结构特征，设计合成了一个新的杂环胺，3-甲氨甲基-4-甲肟基哌啶，并与喹诺酮母环化合物缩合，得到两个 7-(3-甲氨甲基-4-甲肟基-1-哌啶基)喹诺酮。体外抗菌活性测定结果表明，它们对所试的 19 株Glt;#39;+gt;菌的活性相当于或略低于对照药环丙沙星或左氧氟沙星，而对 11 株 Glt;#39;-gt;菌的活性却远低于对照药。我们在分析了它们的抗菌活性不尽人意的基础上，利用计算机辅助设计软件，对该类化合物进行了前瞻性预测。结果表明，这些化合物的活性预测值与实测值比较接近，证明了该模型的可行性，从叠合图可见，该类化合物 7-位侧链上的甲氨甲基处于氢键给体的边缘地区，而非中心或近中心地区，从而导致了它们的活性降低。 四、 (R，S)-2
