1、影响高龄女性拮抗剂方案 IVF-ET妊娠 结局的多因素分析 齐诠 黄莉 李子涛 易艳红 刘风华 广东省妇幼保健院生殖健康与不孕症专科 摘 要： 目的 比较应用拮抗剂方案的高龄不孕女性行体外受精-胚胎移植 (IVF-ET) 后 不同临床妊娠结局的影响因素, 评估各影响因素对临床妊娠结局的作用。方法 回顾性分析2015年1月至2016年12月在广东省妇幼保健院生殖中心行IVF-ET 治疗的179例188个 IVF-ET治疗周期的高龄不孕妇女的临床资料。按是否临床 妊娠分为两组, 通过单因素分析研究应用拮抗剂方案的高龄不孕妇女行 IVF-ET 临床妊娠结局的影响因素。 结果 188个治疗周期中临床妊
2、娠 56例次 (29.79%) , 未临床妊娠132例次 (70.21%) , 平衡两组女方年龄后, 抗苗勒氏激素 (AMH) (2.662.55ng/mL vs 2.211.67ng/mL) 、促性腺激素 (Gn) 启动剂量 (260.2758.15IU vs 272.3544.26IU) 及人绒毛膜促性腺激素 (hCG) 日促黄 体生成素 (LH) 值 (3.391.49U/L vs 3.702.93U/L) 的差异均有统计学意义 (t值分别为 6.50、-5.53、-9.56, 均P5IU/L 时加用 GnRH-ant0.25mg/d;当有 2个卵泡直径18mm 或3个卵泡 直径17mm
3、 时, 注射 hCG触发, 3638h后取卵。 1.3 观察指标 将188 个 IVF-ET治疗周期按是否临床妊娠分为两组:未临床妊娠组 132周期 (70.21%) 和临床妊娠组 56周期 (29.79%) 。 通过单因素分析比较两组在男女双 方年龄、BMI、不育年限、月经第 13天血基础 FSH、LH、E2、AMH、AFC等各临 床和实验室指标的差异。 临床妊娠的确定:胚胎移植术后 14天检测血 -hCG水平, 阳性者于移植后 2835天行超声检查, 以可见妊娠囊且妊娠囊中存在胎芽和原始心管搏动确定 为临床妊娠。 1.4 统计学方法 应用SPSS 22.0 统计学软件进行分析。连续变量用均
4、数标准差 表示, 计量资料满足正态分布时行独立样本 t检验或单因素方差分析, 非正态分布数 据采用非参数检验。率的比较用卡方检验。以 P0.05) , 见表 1。 由于部分患者AMH结果缺失, 仅对未缺失共 140周期 (妊娠组38周期, 未妊娠 组102周期) 年龄及AMH数据进行分析, 结果发现, 两组在女方年龄上并无统计 学意义, 但妊娠组的 AMH稍高, 差异存在统计学意义 (P0.05) 。妊娠组Gn启动剂量更低, hCG日LH 也较未妊娠 组低, 差异有统计学意义 (P0.05) , 见表 4。 表3 不同临床妊娠结局的促排卵资料分析 induction data of group
5、s with different clinical pregnancy outcomes 下载原表 表4 不同临床妊娠结局的实验室资料分析 atorial data 下载 原表 3 讨论 3.1 AMH 水平在女性生殖中的作用 本研究发现, 当平衡女方年龄这一关键因素后, 应用拮抗剂方案的 3843岁高 龄女性, IVF-ET新鲜移植周期的妊娠组的 AMH 水平较高, 差异存在统计学意义 (P0.05) 。有研究提示, 对于高龄不孕患者, 女方年龄是临床妊娠率的关键影 响因素, 不同COH方案的选用对临床妊娠率影响不大1。高龄患者 COS过程中 常出现POR, 拮抗剂方案刺激轻微, 卵泡数适中
6、, 减少了Gn用量, 具有较高的 经济性, GnRH拮抗剂的应用有效防止 LH峰的过早出现, 降低了周期取消率, 提 高了卵母细胞质量2。由于拮抗剂方案不需降调节, 在促排卵治疗过程中可以 尽量少的干扰卵巢的正常功能, 有研究者认为, 拮抗剂方案可以缩短 POR患者 的卵巢刺激时间, 提高该类患者的获卵数及妊娠率3-4, 因此, 拮抗剂方案在 高龄患者应用中的优势逐渐明显。 由此, 为消除不同 COS方案对妊娠结局的影响, 本文仅对拮抗剂方案新鲜移植周期的妊娠结局进行分析。 既往多项研究发现随着女性年龄的增长, 其对 COH的卵巢反应性降低, 获卵数 减少, 受精率降低, 优胚率降低, 胚胎种
7、植率、临床妊娠率均降低, 而流产率、 早产率和新生儿缺陷发生率增高5-6。对本中心资料进行分析发现, 年龄超过 44岁的高龄不孕女性, 在接受拮抗剂方案的IVF-ET治疗时, 新鲜胚胎移植周期 已无临床妊娠的发生。 因此, 年龄作为影响妊娠结局关键且不可逆的因素, 在进行统计分析时, 需首先平衡两组间年龄, 把年龄限定至 3843岁, 再对各因素 进行统计学分析。 最新研究表明, AMH 对卵巢反应性的预测价值优于年龄、基础 FSH、抑制素 B、 基础E2水平及AFC7。AMH敏感性高, 重复性和稳定性好, 整个月经周期保持 恒定, 且客观。 Aboulghar 等8研究表明正常水平 AMH组
8、的妊娠率为 42%, 而低 AMH水平组的妊娠率仅为 20%。Arce等9也认为血清 AMH与妊娠率呈正相关。 由于部分患者AMH结果缺失, 因此仅对未缺失共 140周期 (妊娠组 38周期, 未 妊娠组102周期) 年龄及AMH数据进行分析, 结果发现, 尽管样本量较少, 两组 间年龄不存在统计学差异, 但妊娠组AMH较高, 差异有统计学意义 (P0.05) 。 这一结果说明, 对于预测 3843岁的高龄不孕患者拮抗剂方案新鲜移植周期的 妊娠结局, AMH较年龄更敏感。而妊娠组 Gn 启动剂量较未妊娠组低, 可能与妊 娠组AMH 较高有关。 3.2 妊娠组患者 Gn 启动量及 LH 水平情况
9、 临床一般依据患者年龄、AMH水平, 基础窦卵泡计数及基础 FSH/LH/E2水平等确 定Gn启动量, AMH与卵巢的反应性密切相关10, 文献提示AMH与 Gn启动剂量 负相关11, 与本文结果一致。 本文发现hCG日LH 水平未妊娠组较妊娠组高, 差异有统计学意义 (P0.05) , 而hCG 日孕酮水平在两组见并无统计学差异, 提示hCG日LH水平与新鲜移植周 期妊娠结局相关。 Sun 等12研究认为在LH 仅需结合1%卵泡LH受体就可以诱导 甾体激素的合成。在卵泡期过高的 LH水平会诱导雄激素分泌过量, 从而增加卵 泡闭锁和降低胚胎质量。有研究等认为无论黄体中期长方案或是拮抗剂方案,
10、LH 的抑制皆有利于临床妊娠。因此, 在拮抗剂方案中有必要关注血 LH 水平, 必要 时加大拮抗剂剂量以抑制 LH。然而, 由于本研究仅分析了 hCG日的 LH水平及新 鲜移植周期的临床妊娠结局, 并未对卵泡中期的 LH水平及冷冻移植周期的妊娠 结局进行进一步分析。因此, 无法确定LH对妊娠结局的影响与其作用时间的关 系, 以及是对胚胎抑或内膜造成的影响, 这需在日后的研究中进一步进行。 综上所述, 对应用拮抗剂方案的高龄 (3843 岁) 不孕妇女的IVF-ET 新鲜移植 周期临床妊娠结局的预测, AMH 较年龄更敏感。hCG日较高的LH水平不利于临床 妊娠, 必要时增加拮抗剂剂量以降低 L
11、H水平。 参考文献 1刘益枫, 叶晓群, 朱琳玲, 等.影响再生育继发不孕妇女体外受精-胚胎移植 临床妊娠结局的多因素分析J.浙江大学学报 (医学版) , 2015, 44 (3) :237-246. 2Schauer C, Tong T, Petitjean H, et al.Hypothalamic gonadotropin-releasing hormone (GnRH) receptor neurons fire in synchrony with the female reproductive cycleJ.J Neurophysiol, 2015, 114 (2) :1008-10
12、21. 3Schimberni M, Ciardo F, Schimberni M, et al.Short gonadotropin-releasing hormone agonist versus flexible antagonist versus clomiphene citrate regimens in poor responders undergoing in vitro fertilization:a randomized controlled trialJ.Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2016, 20 (20) :4354-4361. 4Figuei
13、redo J B, Nastri C O, Vieira A D, et al.Clomiphene combined with gonadotropins and GnRH antagonist versus conventional controlled ovarian hyperstimulation without clomiphene in women undergoing assisted reproductive techniques:systematic review and meta-analysisJ.Arch Gynecol Obstet, 2013, 287 (4) :
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