1、,非小细胞肺癌的治疗方案选择,晚期非小细胞肺癌,当开始一线治疗时，你的主要目标？,1、提高生存2、改善生活质量3、肿瘤稳定4、肿瘤反应率5、保存病人复发后可再次治疗的能力考虑患者的整体治疗方案（一线到三线）,对于一线治疗，要考虑患者的哪些条件,1、PS2、肿瘤病理类型3、EGFR状态4、并发症5、年龄6、经济条件,病例分享腺癌,Patient,58岁 女性 曾吸烟（戒烟20年）咳嗽, 乏力 ，体重减轻ECOG PS 1 伴有轻度脑部症状5月 2010: CT scanT4N2M1,病例分享腺癌,病理诊断(2010，5月): 肺腺癌,治疗过程,2010年5月:患者接受全脑照射(30 Gy/10f
2、r)2010年6月: 患者每月一次接受唑来膦酸减少疼痛2010年6月: 19外显子突变,对于此病例，你推荐以下哪种治疗？,1、络氨酸激酶抑制剂（TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药，单药治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗,Question,若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步治疗？若此患者一年后出现肺对侧转移，您如何考虑下一步治疗？,要回顾性说明的问题,1、化疗有效吗2、化疗：单药，两药、三药3、含铂VS非铂4、顺铂还是卡铂5、顺铂联合什么药物6、患者的合并症对药物选择的影响,化疗在晚期NSCLC治疗地
3、位的确立,汇聚16项随机对照研究，2714例NSCLC患者的荟萃分析显示：化疗有显著生存获益， HR=0.77，P=0.0001；MST增加1.5个月；1年生存率提高9%,NSCLC Meta-Analyses Collaborative Group. J Clin Oncol. 2008; 26(28): 4617-25,对于PS 0-1的患者应选择两药联合化疗,汇聚65项随机对照研究，13601例NSCLC患者的荟萃分析显示：两药联合化疗的疗效优于单药化疗或三药化疗,Delbaldo C. et al., JAMA 2004; 292: 470-484,两药/三药联合化疗vs.单药化疗,对
4、于PS 0-1的患者应选择含铂两药联合化疗,多项荟萃分析的结果显示：含铂两药联合化疗疗效好于非铂类两药联合化疗,Hotta K. et al., Ann Oncol 2004; 15: 1782-1789DAddario G, et al., J Clin Oncol 2005; 23(13): 2926-2936Rajeswaran A, et al., Lung Cancer 2008; 59(1): 1-11,* partial response,顺铂与卡铂的疗效比较,多项荟萃分析的结果显示：与卡铂相比，含顺铂方案化疗的缓解率更高,Hotta K. et al., J Clin Onco
5、l 2004; 22(19): 3852-9Ardizzoni A, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99(11): 847-57,顺铂与卡铂的疗效比较,对汇聚8项随机对照研究，2948例NSCLC患者的荟萃分析的亚组分析(联合第三代化疗药的方案)显示：与卡铂相比，含顺铂联合化疗可使生存期延长11%(HR=1.106，P=0.039)对汇聚9项随机对照研究，2968例NSCLC患者的荟萃分析的亚组分析显示：卡铂联合三代化疗药可引起死亡风险显著增加(HR=1.11)；对非鳞癌患者，含卡铂方案引起死亡风险显著增加(HR=1.12)卡铂引起恶心、肾毒性和神经毒性的
6、风险低于顺铂，但更容易发生血小板减少,Hotta K. et al., J Clin Oncol 2004; 22(19): 3852-9Ardizzoni A, et al., J Natl Cancer Inst. 2007; 99(11): 847-57,Meta分析：三代药在NSCLC的一线疗效比较,目的：比较4个NSCLC一线药（吉西他滨、多西紫杉醇、紫杉醇、长春瑞滨）的疗效结果：45个随机试验（11867例可评价患者）客观反应率：四药相似疾病立即进展风险：吉西他滨降低14%；紫杉醇增加22%。,Grossi, The Oncologist (Lung Cancer) 2009;14
7、:497-510,Meta分析：三代药在晚期NSCLC的立即进展风险比较,0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 1.2 1.3 1.4,吉西他滨VS无吉西他滨,多西他赛VS无多西他赛,长春瑞滨VS无长春瑞滨,紫杉醇VS无紫杉醇,0.86(Cl 95% 0.77-0.95 P=0.005),0.91(Cl 95% 0.80-1.04 P=0.16),1.02(Cl95%0.91-1.16 P=0.69),1.22(Cl 95% 1.09-1.37, P=0.0008),HR,降低立即进展风险,增加立即进展风险,铂类联合三代化疗药物治疗晚期NSCLC,JMDB: 一线对照吉西他滨/顺铂治
8、疗晚期NSCLC的III期研究,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,JMDB研究（腺癌和大细胞癌）,优效性检验 P=0.005,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,13.5%,培美曲塞/顺铂的安全性更好,Scagliotti GV, et al. J Clin Oncol. 2008;26(21):3543-51,一线治疗选择对合并症的影响,禁忌水化的患者用卡铂联合吉西他滨或紫杉醇，而不用顺铂冠状动脉机能不全长春瑞滨风险肺炎伴有支气管狭窄不用具
9、有高风险降低中性粒细胞的化疗药，如长春瑞滨、多西他赛出血风险卡铂+吉西他滨（血小板减少症）周围神经病变风险不能用紫杉醇/顺铂,一线治疗选择对合并症的影响,肾功能损害顺铂肝功能损害长春瑞滨、紫杉、培美曲塞恶心、呕吐卡铂 顺铂75 1、接受治疗性抗凝血药物、伴临床显著性心血管疾病或控制不佳的高血压贝伐单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受的毒性免疫组化检测EGFR表达阳性的患者，可考虑一线给予顺铂长春瑞滨联合西妥昔单抗的治疗方案西妥昔单抗可持续给药直至疾病进展或出现不可耐受毒性,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2009; 27(36): 6251-66.,Bevac
10、izumab,Bevacizumab,PD,PD,PD,Bevacizumab15mg/kg + CG,Bevacizumab7.5mg/kg + CG,Placebo + CG,Previously untreated, stage IIIB, IV or recurrent non-squamous NSCLC,RANDOMISE,Placebo + CG,2,2,1,1,Previously untreated stage IIIB/IV non-squamous NSCLC,CP,Avastin (15mg/kg) every 3 weeks + CP,PD,PD,Avastin ev
11、ery 3 weeks until progression,ECOG 4599: Carbo/Taxol,AVAiL: Cis/Gem,贝伐单抗的临床研究,ECOG4599,卡铂紫杉醇联合贝伐单抗可改善PFS和OS,Sandler A, et al. N Engl J Med 2006, 355(24): 2542-50.,AVAiL: PFS outcome for Asian and global populations,Note: analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample size
12、s,Roche data on fileManegold, et al. ESMO 2008,AVAiL: overall survival for Asian and global populations,Note: analyses were exploratory and of low statistical power due to small sample sizes,Roche data on fileManegold, et al. ESMO 2008,资料,Pirker et al. The Lancet, 373, 1525-1531, 2009,FLEX研究显示：加用cet
13、uximab可延长NSCLC患者的OS,Pirker R, et al. Lancet 2009; 373(9674): 1525-31.,Months,Overall survival (%),资料,资料,诊断,CR/PR/SD,一线含铂两药化疗(46 周期),PD,2线治疗 或没有机会接受治疗,死亡,确定组织学类型,新方法,维持治疗,延长PFS,延长OS,观察与等待,维持治疗,晚期NSCLC一线治疗的最佳持续时间是多久？,出现疾病进展或4周期后稳定但对治疗无缓解的患者应停止一线化疗两药细胞毒联合治疗不应超过6个周期一线治疗4周期后疾病稳定或缓解的患者，对于非鳞癌患者可立即给予单药化疗如培美
14、曲塞，对于未经选择患者可立即给予多西他赛或厄洛替尼数据的局限在于固定周期化疗后休息一段时间也是可接受的，当疾病进展时给予二线化疗,Azzoli CG, et al. J Clin Oncol 2011; 29.,继续维持治疗,继续维持治疗：继续使用一线方案药物，降低方案强度进行维持治疗,Fidias P and Novello S. J Clin Onco 2010; 28(34): 5116-5123.,继续维持治疗：研究数据结论,Fidias P and Novello S. J Clin Onco 2010; 28(34): 5116-5123.,继续维持治疗：研究数据结论,研究数据显示
15、，维持治疗可延长PFS尽管缺乏随机研究数据，在ECOG 4599和FLEX研究设计基础上，目前推荐在单抗化疗结束后继续使用贝伐单抗或西妥昔单抗维持治疗,2:1,Non-PDn=539,培美曲塞 500 mg/m2 + 顺铂 75 mg/m2, d1 q3w, x4 个周期,安慰剂(n=180),PD,培美曲塞500 mg/m2 d1 q3w(n=359),PD,未经过化疗IIIB/IV NSCLC非鳞癌ECOG PS 01(n=939),PARAMOUNT; S124; NCT00789373,进展性 NSCLC一线维持治疗 随机、双盲、安慰剂对照 III期研究 主要终点PFS,次要终点OSO
16、RREQ-5DResource utilisationSafety,PARAMOUNT 研究设计,L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510,PARAMOUNT PFS（从维持治疗开始）,研究者评估结果,独立评审委员会评估结果,L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510,PARAMOUNT,PFS亚组分析结果显示：各个亚组均有获益，尤其是女性、不吸烟或达到CR/PR的患者,L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral A
17、bstract, #CRA7510,PARAMOUNT安全性（3/4级药物相关不良反应）,L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstract, #CRA7510,PARAMOUNT研究结论,应用培美曲塞作为晚期NSCLC一线维持治疗可显著延长患者的PFS，疾病进展风险下降38%(HR=0.62)；88%的患者接受了独立评审委员会的评估，结果进一步证实了培美曲塞可显著延长患者的PFS；培美曲塞耐受性良好，和以往其在维持研究中的结果相似；目前OS的结果尚在统计中。,L. G. Paz-Ares et al, 2011, ASCO, Oral Abstra
18、ct, #CRA7510,换药维持治疗,换药维持治疗：完成一线化疗后，立即应用其他对晚期NSCLC有效的药物进行治疗任何对NSCLC有效的药物均可考虑用于换药维持治疗仅对已批准的二线药物进行评价多西他赛培美曲塞厄洛替尼,维持治疗JMEN研究,研究设计：多中心、双盲、安慰剂对照期临床研究,B/期 ECOG PS 0-1 既往接受4周期含铂诱导化疗未进展,2:1,培美曲塞500 mg/m2 (d1,q21d) + BSC*N=441,安慰剂 (d1, q21d)+ BSCN=222,*BSC: 所有患者均接受VB12、叶酸和地塞米松,Ciuleanu T et al., Lancet 2009;
19、374(9699): 1432-40,培美曲塞维持治疗可显著延长ITT人群的OS,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,培美曲塞维持治疗对非鳞癌患者的PFS和OS改善更显著,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,P0.05 for grade 3/4 rates of neutropenia and fatigue,培美曲塞维持治疗的耐受性良好,Ciuleanu T et al., Lancet 2009; 374(9699): 1432-40,换药维持治疗：患者一般
20、情况,换药维持治疗：研究数据结论,换药维持治疗：研究数据结论,换药维持治疗：研究数据结论,资料,Soon YY et al, J Clin Oncol 2009; 27(20): 3277-83,维持化疗在一定程度上延长了生存期(HR 0.92；95% CI，0.86-0.99；P =0.03)，但如果去掉培美曲塞维持治疗的数据，HR 0.94，P=0.1，证明培美曲塞维持治疗数据对总生存受益有重大意义，是第一个维持治疗总生存获得阳性结果的药物； 同样维持化疗明显延长PFS(HR 0.75；95% CI，0.69-0.81；P=0.00001),晚期 NSCLC 二线治疗？,1、多西他赛2、培
21、美曲塞3、吉非替尼4、厄洛替尼,生存期延长-最重要的指标OS, 1YS, etc治疗毒性反应轻生活质量改善症状改善TTP延长DCR,评价二线治疗标准：生存期长，毒性低，生活质量好,二线治疗疗效考量,成就NSCLC二线治疗的关键性临床,BR.21,ISEL,TAX317,JMEI,二线药物的选择,已经完成的全球二线临床研究,化疗 Vs. 安慰剂TAX. 317 (多西他赛对照BSC)化疗 Vs. 化疗TAX. 320 (多西他赛 Vs. 长春瑞滨-异环磷酰胺)JMEI (培美曲塞 Vs. 多西他赛)EGFR-TKI Vs. 安慰剂ISEL (吉非替尼 Vs. 安慰剂)BR.21 (厄洛替尼 Vs
22、. 安慰剂)EGFR-TKI Vs. 化疗INTEREST (吉非替尼 Vs. 多西他赛)V15-32 (吉非替尼 Vs. 多西他赛)ISTANA (吉非替尼 Vs. 多西他赛)TITAN (厄洛替尼Vs.多西他赛 or培美曲塞 )EGFR-TKI Vs 多靶点 （ Zactima vs.厄洛替尼） (厄洛替尼 Vs. 厄洛替尼+贝伐） （ Zactima+多西他赛 vs.多西他赛), （ Zactima +培美曲塞 Vs.培美曲塞),晚期NSCLC的二线治疗,随机临床研究证实培美曲塞、厄洛替尼或吉非替尼可用于NSCLC的二线治疗,Hanna N, et al. J Clin Oncol 20
23、04; 22(9): 158997； Kim ES et al. Lancet 2008; 372(9652): 1809-18.Thatcher N, et al. Lancet 2005; 366(9496): 1527-37； hepherd FA, et al. N Engl J Med 2005; 353(2): 123-32.,资料,多西他赛或培美曲塞含铂方案较单药方案显著延长PFS含铂两药方案较单药方案未能显著延长生存治疗含铂两药引起的血液学毒性以及胃肠道反应方面的治疗费用明显高于单药,总结,化疗是EGFR突变状态阴性或未知人群一线的标准治疗TKI用于一线必需是EGFR突变患者，
24、化疗和TKI均是EGFR突变患者一线治疗的选择适当的维持治疗可使患者获益，培美曲塞在非鳞癌患者中维持治疗的地位仍未被超越根据EGFR突变状态和组织学类型选择二线治疗方案可增加患者的获益,对于此病例，你推荐以下哪种治疗？,1、络氨酸激酶抑制剂（TKI)2、培美曲塞单药3、培美曲塞联合顺铂4、三代化疗药，单药治疗5、联合卡铂双药方案6、联合顺铂双药方案7、联合顺铂三药方案8、化疗联合贝伐单抗或西妥昔单抗,Question,若此患者一年后出现脑部进展，您如何考虑下一步治疗？若此患者一年后出现肺对侧转移，您如何考虑下一步治疗？,局部晚期非小细胞肺癌,同步放化疗是 LA-NSCLC的标准治疗方案！,目前
25、尚存在的问题：每周方案、每日方案还是标准足量化疗方案？目前第一、二、三代化疗药物与放疗同步联合患者耐受性差。临床期待新的化疗方案和新的放射治疗技术联合以获得更好的治疗效果。,CALGB 39801研究,结论：1.两组生存时间均令人失望。2.同步化放疗的生存时间与以往文献报道的单纯放疗的结果相近；3.诱导化疗+同步化放疗的结果与以往文献报道的序贯化放疗的结果相近。,培美曲塞同步放化疗治疗NSCLC,RT=放疗；PCA=培美曲塞+卡铂；PCI=培美曲塞+顺铂；C225=西妥昔单抗,在研项目,目前有70余项研究正在探讨力比泰联合放疗在肺癌治疗的意义,From http:/www.clinicaltr
26、ials.gov .,CALGB 30407,A phase Pemetrexed, Carboplatine and Thoracic Radiotherapy With or Without Cetuximab in Patients with Locally Advanced Non-small Cell Lung Cancer,Govindan R, Bogart J, Wang X, Hodgson L, Kratzke R , Vokes EE,期临床研究：,2009 ASCO abstract 7505,主要终点: 18mos-OS 55%,Govindan, JCO 2011,
27、CALGB 30407,资料,CALGB 30407：生存期,CALGB 30407 小结,Pemetrexed/Carboplatin联合胸部放疗加或不加Cetuximab中位生存时间均达22个月。2个治疗方案均达到了起初设定的中位生存时间20.9个月，值得进一步研究。非鳞癌在这个研究中倾向有更好的结果。与同步放化疗相关的毒性反应与之前报道的结果相似。,2009 ASCO abstract 7505,W 1 W2 W3 W4 W5 W6 W7,RT (2.0 Gy 3033 f),Concomitant chemoradiotherapy,Pemetrexed 500 mg/m2,Carbo
28、platin AUC 5,24 weeks,Consolidation chemotherapy every 3 weeks for 3 cycles,Evaluate the efficacy,Study design,对有组织学标本的患者行TS检测,Concomitant chemoradiotherapy is the standard treatment of unresectable stage III non-small cell lung cancer (NSCLC).,术后肺癌患者辅助化疗,辅助化疗,历史长，试验多，争论多30多年，10，000多例入组，50多项RCT辅助化疗的
29、临床研究：1995年 荟萃分析：结果 为阴性2003年后 RCT报告：结果多为阳性,2004年后辅助化疗逐渐成为标准治疗,N Engl J Med 2004;350:351-60. Lancet Oncol 2006; 7: 71927 Kato H. Proc Am Soc Clin Oncol. 2003 J Clin Oncol. 2008 May 27. Epub ahead of print,LACE荟萃分析：辅助化疗显著延长总生存期与无病生存期,Pignon JP, et al. J Clin Oncol 2008; 26:3552-3559.,LACE荟萃分析：辅助化疗显著减少肺
30、癌相关死亡,使肺癌相关性死亡减少 (HR=0.83, 95%CI=0.76-0.90, P0.001)使非肺癌相关性死亡增加 (HR=1.36, 95%CI=1.10-1.69, P=0.004)主要出现在前6个月 (HR=2.41, 95%CI=1.64-3.55, P7天中性粒细胞减少 3/4级 伴发热/感染血小板减少 4级 7天血小板减少 任何级别 伴出血非血液学毒性 3/4级 与化疗相关次要终点：给药剂量，安全性，TTTF，RFS，OS，DMFS，LRFS，复发部位,基线特征,主要终点培美曲塞/顺铂方案更可行,*若试验组可行性率(Feasibility Rate, =1-出组/DLT率
31、)65%，认为不可行若试验组可行率80%，认为试验组成功可能性大,培美曲塞/顺铂方案按计划完成治疗的比例更高,*可同时存在多个原因；*因毒性而延迟超过2周或3/4非血液学毒性,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案给药剂量更有保证,*PP=按研究方案,P0.0001,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案治疗时间更长，周期数更多,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,培美曲塞/顺铂方案毒性更低，安全性更好
32、,P0.0001,P=0.7988,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,研究结论,培美曲塞联合顺铂方案安全可行毒性少于长春瑞滨联合顺铂方案给药情况优于长春瑞滨联合顺铂方案剂量强度高 (mg/m2/周)长春瑞滨联合顺铂方案的给药失败的原因绝大多数是由于长春瑞滨(第15、22天给药)疗效：期待长期随访结果,Kreuter M, et al. 2011 ASCO Abstract # 7002.,辅助治疗结论,a-a 期术后辅助带来生存获益，主要作用在前5年；分期越高，获益越大；新的化疗药物，如培美曲塞耐受性好，值得在围手术期化疗中进一步探索其价值,
