1、糖尿病与阿尔茨海默病,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,根据IDF的统计，2011年全球糖尿病患者约为3.66亿人， 预计到2030年全球将有5.52亿人受到糖尿病的困扰。中国是全球糖尿病人数最多的国家,www.idf.orgWhiting DR, et al. Diabetes Res Clin Pract 2011,
2、 94:311-21,中国是全球糖尿病患者最多的国家,2011和2030年 TOP3 国家糖尿病人数（20-79岁人群）,IDF：international diabetes federation国际糖尿病联盟,老年痴呆发病形势严峻,据最新2015年ADI报告，全球痴呆人数不断上升每3秒就有一例新发的痴呆患者(990万/年）AD是最常见的痴呆类型，目前占痴呆患者比例约50%-75%,World Alzheimer Report 2014World Alzheimer Report 2015,（年份）,5,我国痴呆和AD患者数逐年增长,2013流调显示60岁以上AD发病率6.25/千人年（约11
3、1万/年）,Chan KY, et al. Lancet. 2013 Jun 8;381(9882):2016-23.,6,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,AD可能是“3型糖尿病”的假说,Steen E ,et al. J Alzheimers Dis. 2005 Feb;7(1):63-80.Pilcher H. Lancet Neurol. 2006 May;5(5):388-9。,美国学者Suzanne de la Monte及其团队于2005年证实，胰岛素和胰岛素
4、样生长因子-1（IGF-1）、IGF-2及其受体在AD患者大脑中很多区域的表达显著降低。针对此结果，第一次提出“AD可能是3型糖尿病”的假说,AD是一种大脑特异性神经内分泌疾病，具备1型和2型糖尿病胰岛素水平下降和胰岛素抵抗的特点,Suzanne de la Monte,胰岛素是所有细胞的生长因子，包括脑神经元,胰岛素有助于学习和记忆所需的神经元存活、能量代谢及突触塑造等,胰岛素激活胆碱乙酰转移酶的表达，促进胆碱生成,1,2,3,胰岛素和大脑神经元,许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.,胆碱能学说与胰岛素缺乏或抵抗,胆碱能学说认为，AD的发病与乙酰胆
5、碱缺乏有关，而乙酰胆碱的缺乏可能与胰岛素水平下降及胰岛素抵抗有关,Kroner Z. Altern Med Rev. 2009 Dec;14(4):373-9.许保磊,等.中华老年心脑血管病杂志.2012.14(12):1338-1340.,神经末梢,胰岛素缺乏或抵抗导致脑内神经系统退行性变化胰岛素抵抗增高导致老年斑内的-淀粉样蛋白堆积,胰岛素信号通路在AD病理机制中的作用,Ras-ERK-CREB信号通道和突触可塑性和记忆形成相关PI3K-Akt-GSK3信号通道跟神经生长和凋亡相关PI3K在学习和记忆过程中有重要作用GSK3是tau蛋白磷酸化的主要调节因子PI3K-Akt-mTOR信号通路
6、可下调胰岛素信号，增强胰岛素抵抗,Takde S,et al. Mol Biosyst. 2011 Jun;7(6):1822-7.,脑内胰岛素缺乏和Braak 分期呈正相关,相关系数分析表明，AD的Braak分期与胰岛素、IGF-1和IGF-2结合力呈显著正相关，即AD程度越严重，胰岛素受体亲和力越高,Rivera EJ,et al.J Alzheimers Dis. 2005 Dec;8(3):247-68.,IGF: 胰岛素样生长因子,-淀粉样蛋白寡聚体在AD大脑触发糖尿病相关的毒性机制,-淀粉样蛋白寡聚体一方面可直接导致胰岛素抵抗，另一方面导致TNF-升高，引起炎症，进一步导致胰岛素信
7、号受损，认知下降,Lourenco MV,et al. Prog Neurobiol. 2015 Jun;129:37-57,AOs：A寡聚体 TNF-：肿瘤坏死因子- TNFR：肿瘤坏死因子-受体 JNK：c-Jun氨基端激酶 IKK：IkB激酶 PERK：PKR样内质网激酶IRS-1：胰岛素受体底物-1 LTP：长时程增强IR：胰岛素受体 eIF2：一种通用的真核翻译因子PKR：双链RNA依赖蛋白激酶抗体 P或pSer：磷酸化,炎症、胰岛素抵抗和线粒体功能障碍是AD和T2DM常见的共同特征,TNF- 介导的炎症导致AD大脑胰岛素抵抗与记忆损伤和T2DM外周胰岛素抵抗与总体健康下降线粒体功能
8、障碍是外周/大脑炎症与胰岛素信号受损的连接,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.,神经元胰岛素抵抗,线粒体功能障碍,炎症,A沉积,Tau过磷酸化,AD与糖尿病共性,线粒体功能障碍,De Felice FG,et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2262-72.Verdile G,et al.Neurobiol Dis. 2015 Apr 26. 侯秀竹,等.中华临床医师杂志电子版.2012;(20):161-162,炎症是糖尿病和AD的重要特征,AD与2型糖尿病均与线粒体功能障碍相关,AD患者脑ta
9、u过磷酸化，T2DM患者胰腺朗格汉斯岛tau过磷酸化,AD患者A沉积，2型糖尿病患者胰岛细胞中有A同源性蛋白的沉积,胰岛素抵抗胰岛素信号受损,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,糖尿病显著增加AD风险,Biessels GJ, et al. Lancet Neurol 2006; 5: 6474.,糖尿病是AD的独立危险因素,一项Meta分析，纳入了10项糖尿病或其它葡萄糖或胰岛素水平失调疾病研究和6项肥胖症研究。结果，糖尿病导致AD的效应值1.54（P0.001），糖尿病显
10、著且独立地增加AD风险。由于糖尿病患病率较高，可能导致AD发病率大幅度增加。,Profenno LA,et al.Biol Psychiatry. 2010 Mar 15;67(6):505-12.,血糖控制不佳显著增加AD风险,一项队列研究，纳入1248例无痴呆受试者，随访9年，基于血糖控制确定糖尿病与不同痴呆的关系，探索血糖调节异常与神经退行性疾病的关系。未受控制的血糖定义为糖尿病患者随机血糖水平11.0mmol/l。,Xu WL, et al. Diabetologia. 2009 Jun;52(6):1031-9.,AD风险比*,*调整年龄、性别、教育、MMSE评分基线、载脂蛋白E基因
11、型、后续生存状态、身体质量指数、心脏病、卒中、心脏收缩压、心脏舒张压、抗高血压药物的使用,未诊断（未受控制）的糖尿病显著增加AD风险血糖调节异常与神经退行性疾病直接相关,低血糖显著增加痴呆风险,本研究纳入了15404例无痴呆的糖尿病患者（平均年龄64.2岁），并该患者符合以下标准：2000年诊断为糖尿病的患者；至2003年1月1日年龄已满45岁且无痴呆患者；随访时间为2003年1月1日至2009年12月31日。,Lin CH, Sheu WH. J Intern Med. 2013 Jan;273(1):102-10.,P0.001,P0.001,有低血糖史的糖尿病患者痴呆发生风险显著增加,低
12、血糖发生次数增加，显著增加痴呆风险,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,糖尿病患者AD的发病机制,AD,糖尿病,Yarchoan M,et al.Diabetes.2014;63(7):2253-61.,炎症、高胰岛素血症、IDE减少、微血管病变、氧化应激、AGEs,PHFtau：双股螺旋丝聚合tau蛋白IDE：胰岛素降解酶GSK-3：糖原合酶激酶-3AGEs：糖基化终末产物,糖尿病认知障碍的临床特点,T2DM,T1DM,理解能力下降,注意力下降,心理运动速度缓慢,认知灵活性
13、降低,除了T1DM认知障碍的临床特点外，T2DM尤其导致：,记忆能力下降,视觉感知能力下降,McCrimmon RJ,etal.Lancet. 2012 Jun 16;379(9833):2291-9.,认知障碍的表现-记忆障碍,认知障碍的表现-执行能力和语言,？！,嗯啊哦,糖尿病患者大脑MRI改变,小血管疾病（SCD）标记，左侧影像显示T2快速增强表示脑内微出血（大图标），模拟脑内微出血（小图标）；右侧影像显示脑室周围液体反转恢复（小图标）和深部白质高信号（WMH） （大图标）,四大纤维束的重建与纤维束成像扩散（红，沟束；蓝，皮质脊髓束；绿，下纵束；黄，穹窿）,T2DM的小血管疾病（SCD）
14、标记，尤其是WMH和梗死可导致注意力下降和执行能力减退，并且WMH进展可加快认知下降。纤维束成像可用于研究脑区神经结构连接，连接破坏可解释糖尿病患者的某些认知障碍。,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,糖尿病可导致全脑萎缩,使用基于像素的形态测量学（VBM）对比分析2型糖尿病患者与对照者的灰质萎缩区域图；：下区，：颞区，C：中区，D：上区,基于人群的病例对照和纵向研究表明，糖尿病患者全脑萎缩率将近正常同龄受试者的3倍或3倍以上；T2DM导致脑室周围萎缩最明显，如皮层下灰质或白质区,Biessels GJ, et al. D
15、iabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T1DM导致大脑萎缩和功能连接损失,大脑体积（ml）,年龄（年）,1型糖尿病可导致大脑体积减少（A）和功能连接损失（B）,普通人群随年龄增长，大脑容积的变化,T1DM患者随年龄增长，大脑体积的变化,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,成年后的大脑异常反映了儿童时期大脑发育变化的总和,大脑MRI成像异常可能源于儿童时期大脑发育的变化,非糖尿病参考组,糖尿病相关因素，尤其是晚期微血管并发症易患亚组人群的影响下，大脑异常发生在中老年时期,T2DM导致大脑萎缩、功能
16、连接损失和脑微血管疾病增加,大脑体积（ml）,年龄（年）,2型糖尿病可导致大脑萎缩（A）、功能连接损失（B）和脑微血管疾病（SVD）增加（）,普通人群随年龄的增长，大脑体积的变化,蓝区阴影为普通人群随年龄的SVD红区阴影为T2DM患者的SVD,大脑MRI成像异常可能开始于糖尿病前期阶段,Biessels GJ, et al. Diabetes. 2014 Jul;63(7):2244-52.,T2DM患者随年龄的增长，大脑体积的变化,内容,糖尿病和AD的全球危机,AD“3型糖尿病”？,糖尿病是AD的独立危险因素,糖尿病导致AD的机制和临床特点,临床应对策略,YourSloganhere,糖尿病
17、患者如何降低痴呆风险？,World Alzheimer Report 2014,早诊断早干预早获益,World Alzheimer Report 2011,早期简易筛查的方法,“我没时间做AD筛查” 解决办法：CDT（画钟测验）,1. 给患者3词来记忆2. 画钟3. 要求回忆词语,“我有3分钟来做AD筛查” 解决方法：简易认知量表（Mini-Cog）,“我有10分钟来做AD筛查” 解决方法:简易智能状态检查量表（MMSE）,中华医学会老年医学分会老年神经病学组.中华老年医学杂志.2014 .33(8):817-825.,诊断,条件许可，建议诊断流程结合病史、神经心理学检查、神经系统体检、体液和
18、影像学检查无条件确诊，建议请神经内科会诊或转神经内科进一步诊治,诊断标准(DSM-IV-R; NINCDS-ADRDA),诊断标准（ICD-10或DSM-IV）,改自,贾建平,等.中华医学杂志.2011.91(9):577-581.,中国痴呆与认知障碍诊治指南2010版,AD指南中的药物治疗,贾建平等,中国痴呆与认知障碍诊治指南.人民卫生出版社,2010,11月Hort J et al. EFNS guidelines for Alzheimers disease,2010,欧洲神经科联盟2010版,轻、中度AD治疗的一线药物。明确诊断为轻中度的患者可选用ChEIs（多奈哌齐）治疗（A级推荐）
19、明确诊断为中一重度AD患者可以选用美金刚或美金刚与多奈哌齐、卡巴拉汀联合治疗（A级）,对于AD患者，一经诊断即应考虑使用ChEIs（多奈哌齐）进行治疗（A级）ChEIs对轻、中及重度AD患者的认知和非认知症状有效（A级）对于中到重度AD，应考虑美金刚治疗（A级）,安理申的作用机制,Jeffrey L, et al. Cummings. N Engl J med 2004; 351:56-67Ballard C.G . et al. Neurology 2007; 68:1726-29安理申产品说明书Dubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,D
20、ubois B,et al. Alzheimers Dement 2015 Jan 14.,安理申延缓海马萎缩,多奈哌齐治疗前驱期AD1年后，海马萎缩率较安慰剂组降低了45,一项双盲、随机、安慰剂对照、平行组研究,纳入216例前驱期AD患者，使用多奈哌齐和安慰剂治疗，比较两组总海马体积（左侧+右侧）的年度变化百分比（APC）。,安理申显著改善认知功能,SIB：严重障碍量表，反映重度AD患者的认知功能，分值越低，临床症状越严重,一项为期24周的多中心RCT研究, 入组343例AD患者（MMSE1-12），随机分为安慰剂组和安理申治疗组，通过严重障碍量表（SIB）评估安理申对于中重度AD的认知功能的疗效。,Black SE, et al. Neurology 2007;69;459-469,总结,谢 谢！,
