1、丙型肝炎病毒感染与扁平苔藓的关系 周可聪 王宇峰 上海交通大学医学院附属第九人民医院口腔黏膜科 上海市口腔医学重点实验室/上海市口腔医学研究所国家口腔疾病临床研究中心 摘 要： 丙型肝炎病毒感染机体后除了肝脏损伤外, 还有不同的肝外表现, 其中扁平苔藓是重要的表现之一。免疫机制在丙型肝炎病毒感染/丙型肝炎和扁平苔藓的发生发展中均起重要作用, 两者之间可能主要是通过免疫因素联系起来, 包括 T细胞免疫、体液免疫相关因素以及抗病毒免疫相关分子如模式识别受体、干扰素- 等, 抗病毒/核酸免疫应答机制可能是联系两者共同的病理生理学基础。本文将就丙型肝炎病毒感染与扁平苔藓的关系作一综述。关键词： 丙型肝
2、炎; 扁平苔藓; 固有免疫; 适应性免疫; 干扰素-; 作者简介：王宇峰, Tel:021-23271699-5696E-mail:dr_收稿日期：2017-07-10基金：国家自然科学基金 (81400512) Received： 2017-07-10扁平苔藓 (lichen planus, LP) 是一种较为常见的皮肤黏膜慢性炎症性疾病, 因其上皮层和固有层的特征性病理表现, 而被普遍认为可能属于一种与自身免疫有关的疾病。该疾病的致病机制目前尚无统一定论, 精神因素、免疫因素、感染因素、遗传因素、局部刺激因素等均可能与 LP 的发病有关。因此病因学研究一直是 LP 研究的重要方向, 而其中
3、病毒对于 LP 的致病效应也一直受到口腔医学界的重视, 目前认为单纯疱疹病毒 1 型、EB 病毒、丙型肝炎病毒 (hepatitis C virus, HCV) 等与口腔 LP 有一定的关联1, 其中 HCV 与 LP 的联系一直是研究的重要方面。1978 年 Rebora 等2第 1 次指出了慢性肝病和 LP之间的关联, 以及 1991 年 Mokni 等3第 1 次指出 HCV 和 LP 之间可能存在关联, 此后, 很多学者对 HCV 感染/丙型肝炎与 LP 之间的关系进行了研究。从病因学和临床实践的角度来看, 关于 HCV 的研究可能也将有助于理解 LP 的致病机制。本文将就 HCV 感
4、染/丙型肝炎与 LP 的关系作一综述。1 丙型肝炎病毒 (HCV) 全球有 1.8 亿人有慢性 HCV 感染, 其中东南亚有 5000 多万人受到影响, 2012年我国丙型肝炎的发病率为 13.02/10 万, 男性发病率高于女性, 其中西北地区发病率最高, 可达 26.69/10 万4。HCV 是 RNA 病毒, 基因组由单链正链 RNA (singlestrand RNA, ssRNA) 组成。在 HCV 感染的细胞中, HCV 复制过程中可形成双链 RNA (double-strand RNA, dsRNA) 中间体和单链负链 RNA5。HCV 感染/丙型肝炎的病理表现为肝实质内大量 T
5、 淋巴细胞浸润, 除直接感染肝细胞外, HCV 损伤肝脏的机制很可能与宿主对病毒的免疫反应有关。免疫反应包括固有免疫和适应性免疫, 适应性免疫反应以 CD8T 细胞浸润为主的细胞免疫多见, 体液免疫的一些产物也可在患者外周血中检测到, 如在大多数持续感染HCV 的患者中容易检测到靶向 E2 和 E1 的抗体6。急性和慢性 HCV 感染/丙型肝炎都可能影响肝脏以及各种非肝组织。许多肝外疾病与 HCV 感染/丙型肝炎有关, Laskus7发现 HCV 能在肝外复制。HCV 感染/丙型肝炎的肝外表现主要有混合型冷球蛋白综合征、B 细胞非霍奇金淋巴瘤、2 型糖尿病、自身免疫性甲状腺炎及 LP 等8。2
6、 扁平苔藓 (LP) LP 是一种常见皮肤黏膜慢性炎性疾病, 患病率为 0.14%, 在口腔黏膜病中是仅次于复发性阿弗他溃疡的常见疾病。其病因和发病机制目前尚不明确, 其中 T细胞介导的局部免疫应答反应被认为在 LP 的发生发展中具有重要作用。LP 典型的病理变化是上皮固有层内有大量 T 淋巴细胞呈密集带状浸润。上皮内CD8T 淋巴细胞与退行性角质形成细胞相邻, 在深层固有层中主要观察到 CD4T淋巴细胞。活化的 CD8T 淋巴细胞可能会引发 LP 中的基底角质形成细胞凋亡, 其机制目前主要认为包括: (1) T 淋巴细胞分泌的肿瘤坏死因子- (tumor necrosis factor-,
7、TNF-) 诱导角质形成细胞的凋亡; (2) Fas/Fas L 途径诱导细胞凋亡; (3) 穿孔素和颗粒酶诱导细胞凋亡。3 丙型肝炎病毒与扁平苔藓的关系3.1 HCV 感染/丙型肝炎伴 LP 的流行病学情况与临床表现研究者采用 Meta 分析发现 HCV 和 LP 之间存在关联9, 有报道称与 HCV 感染/丙型肝炎有关的 LP 患者在日本和意大利比率很高。Nagao 等10研究发现, 日本血清 HCV RNA 阳性患者的口腔 LP 发生率为 16.1%, 明显高于无 HCV 患者, 其研究丙型肝炎高发地区 LP 的发生率的结果见表 15,10。不过, 也有学者持不同的意见。不同研究者研究了
8、印度亚种群11、意大利中南部12及中国13的 HCV 感染/丙型肝炎和 LP 的关系, 认为两者没有明确的联系。其原因可能是由于各国的 HCV 感染率的差异、LP 的诊断标准的不同、参与调查的人群的年龄或性别比例的差异以及种族差异等5。表 1 HCV 感染者中口腔 LP 的发生率5 下载原表 伴 HCV 感染/丙型肝炎和无 HCV 感染/丙型肝炎的 LP 患者在临床表现有所不同。Mignogna 等14研究发现伴 HCV 感染和无 HCV 感染的 LP 患者的临床表现均为网状斑块病损与萎缩性糜烂病损共存, 前者网状结构较多, 后者斑块病损较多。Lo Muzio 等15认为 LP、口腔鳞状细胞癌
9、和 HCV 感染可能存在一定的关联, 萎缩性或糜烂性 LP 患者, 特别是当损害涉及舌背时, 需注意定期跟踪随访, 以便预防或早期诊断可能的癌变。Zyada 等16认为埃及人群中的 HCV 感染不仅是LP 发展中的病因, 而且也可以作为 LP 恶性转化的直接因素。3.2 丙型肝炎病毒与扁平苔藓相关免疫机制目前认为参与抵抗 HCV 感染/丙型肝炎的 CD8 细胞毒性 T 细胞 (cytotoxic T lymphocyte, CTL) 、CD4 辅助性 T 细胞 1 (helper T cell 1, Th1) 等 T 细胞免疫相关因素、免疫球蛋白等体液免疫相关因素以及抗病毒免疫相关分子如模式识
10、别受体、干扰素- (interferon-, IFN-) , 均可能与 LP 的病理生理机制有关。3.2.1 T 细胞免疫可能共同参与了抗 HCV 和 LP 的免疫应答从细胞免疫的层面来看, 首先可以明确 HCV 能够感染上皮细胞。Nagao 等17用链特异性 RT-PCR 的方法在 LP 和口腔癌患者的损害部位发现了 HCV 的正链和负链 RNA, Arrieta 等18用原位杂交的方法发现 HCV 病毒 RNA 在口腔 LP 的上皮细胞中复制。这一现象提示, LP 患者的上皮细胞中存在 HCV 病毒, 具有诱发局部免疫应答反应的病原学基础。HCV 感染/丙型肝炎和 LP 的细胞免疫以 CD
11、8T 淋巴细胞反应为主要表现。Liaw 等19发现 CD8T 淋巴细胞介导的对肝细胞的毒性作用, 是慢性 HCV 感染者肝脏损伤的一个重要因素。Mega H 等20研究了伴 HCV 感染和无 HCV 感染的 LP 患者的 LP 相关的临床和免疫组织化学特征, 比较 CD4T、CD8T、B 细胞等免疫组织化学表达及研究患者的差异, 结果发现伴 HCV 感染的 LP 患者显示出广泛的病损, 其固有层中发现 CD8T 细胞的比例明显更高, 而患者之间的 CD4T 细胞或 B 细胞数目之间没有显著差异, 因此可推测 CD8T 细胞的不同分布可能与两组患者的不同致病机制有关。Massimo 等21发现,
12、 慢性 HCV 感染伴发的口腔 LP 损害内浸润有 HCV 特异性CD4 和 CD8T 淋巴细胞克隆, 这些细胞克隆在口腔 LP 损害处的频率高于外周血中的频率, 因此可以认为这些细胞被特异性地引入到口腔 LP 损害中。其大多数是 CD69 并产生 IFN-, IFN- 的局部产生可维持角质形成细胞主要组织相容性复合体类分子表达, 可进一步活化 CD4Th1, 从而活化 CD8T 淋巴细胞, 造成角质形成细胞的损伤1。而 HBV 感染患者伴发的 LP 损害中, 没有这种现象。有理由推测, 由于皮肤黏膜上皮细胞的 HCV 病毒复制和表达, 促使了已经存在于外周血中的抗肝细胞 CD8CTL 向上皮
13、局部趋化, 并产生细胞毒性效应。但目前并不能够完全明确, HCV 病毒在皮肤/黏膜上皮细胞中的复制表达, 是 LP 发生的病因还是仅仅是一种加重因素;基于 T 细胞免疫的严格的抗原特异性, 目前也尚无充分的证据证明, 浸润在肝脏的 T 细胞和浸润在皮肤/黏膜固有层的 T 细胞是否具有相同或相似的克隆性。这些问题均有待进一步的论证。3.2.2 体液免疫参与抗丙型肝炎病毒感染和扁平苔藓发生的可能交叉机制自身抗体可能与 HCV 感染/丙型肝炎者的 LP 损害有关。在 HCV 慢性持续存在的情况下, 淋巴增殖性并发症的易感性可能增加, B 淋巴细胞的数量增多, HCV 包膜蛋白 E2 可结合 B 淋巴
14、细胞表达的 CD8122, B 淋巴细胞中 HCV-E2 和 CD81 的相互作用可能扩大 B 细胞受体基因可变区 VDJ 重排频率, 随后在 HCV 感染个体中可检测到 bcl-2 原癌基因的激活, Bcl-2 过表达可以预防凋亡, 从而可能延长 B 淋巴细胞存活寿命。B 细胞的扩增可能导致自身抗体产生23。有报道称, 与正常人相比, 慢性 HCV 患者的循环自身抗体高, 包括抗核抗体和抗平滑肌抗体等。LP 患者的血清中抗核抗体、抗平滑肌抗体等自身抗体明显高于健康人, 有研究发现抗 HCV 抗体阳性是影响 LP 患者抗核抗体阳性的重要危险因素24,25。因此, HCV 感染/丙型肝炎者也许可
15、通过自身抗体的产生来影响 LP 的发生发展。B 细胞/浆细胞介导的体液免疫反应在控制和清除 HCV 感染中的作用尚未完全了解。靶向 HCV 非结构蛋白的抗体可用于诊断, 并且可能有助于调理、清除感染细胞的碎片和炎症, 但是这种抗体是否能够识别病毒粒子或完整的感染细胞, 其机制尚不清楚。在大多数 HCV 持续感染的患者中容易检测到靶向 HCV 包膜蛋白 E2 的抗体。抗体可能有广泛交叉反应, 通过靶向高度保守的表位, 广泛交叉反应的抗体反应可能限制病毒逃逸, 充分降低病毒载量, 持续感染个体的大多数血清抗体活性均位于 Ig G 部分, 而临床上也确实能够发现 LP 患者的外周血Ig G 蛋白含量
16、升高的倾向, 但具体的机制仍不明确。HCV 感染/丙型肝炎和 LP 也可能是通过免疫交叉反应联系起来。Lucchese26假设 LP 的自身免疫发病机制可能处于动态变化, 为此, 使用七肽作为扫描探针, 发现 4 种七肽 (SSSSSSS, QEQLEKA, LLLLLLA 和 MLSGNAG) 可能将 HCV 等病毒的蛋白质参与到在细胞中起关键作用的蛋白质-细胞粘附过程中, 并和中间纤维相互作用。其中七肽 LLLLLLA 是 HCV 常见的, 并且也存在于寻常型天疱疮桥粒芯蛋白 3 自身抗原中, 且糜烂型 LP 患者血清中桥粒芯蛋白 1 和桥粒芯蛋白 3 的循环自身抗体浓度显著升高。这 4
17、种七肽是经验证的表位序列的一部分, 因此它其可能引起免疫交叉反应性攻击, 从而使得 HCV 感染/丙型肝炎者易患 LP。3.2.3 PRRs 可能是产生交叉免疫应答的固有免疫分子基础对病毒的固有免疫应答依赖于多种类型的模式识别受体或分子, 包括 Toll 样受体 (Toll-like receptors, TLRs) 、视黄酸诱导基因 (retinoic acid inducible gene, RIG) 样受体等27。模式识别受体识别与之相应的病原相关分子模式, 以活化其下游的信号转导通路, 产生相应的免疫应答效应。研究者发现口腔 LP 的上皮细胞中 TLR9 表达增加28, LP 患者在
18、TLR7 和 TLR9 激动剂的刺激下会产生应答, 表现在 IFN- 的增加29。这些模式识别受体与 HCV 感染的关系非常密切。TLR3、TLR7 和 TLR9 在宿主防治 HCV 感染和 HCV 肝脏疾病中起着关键作用, TLR3、TLR7 和 TLR9 位于细胞内区室并识别病毒核苷酸22;这些模式识别受体与核苷酸结合后, 可诱导 I 型 IFN、促炎症因子等细胞因子产生, 并进而诱导适应性免疫的建立27。基于 HCV 可在上皮细胞中表达复制这一前提, 可以推测, 识别病毒/核酸类分子的模式识别受体可能影响与 HCV 相关的 LP 损害, 是产生交叉免疫应答的分子基础。3.2.4 IFN-
19、 影响 HCV 感染/丙型肝炎患者的 LP 损害转归IFN 在抗 HCV 反应中起重要作用。IFN 可分为 3 种类型, IFN- 属于 I 型 IFN, 是抗病毒免疫应答的主要细胞因子之一30。IFN- 来源于上游相关受体的活化, 与 HCV 相关的主要受体包括 TLR3、TLR7、RIG-I 等。HCV 感染后, TLR3 通过识别 HCV 的双链 RNA 复制中间体建立抗病毒状态。TLR3 在内体室内结合双链RNA 后, 通过衔接子 TRIF 蛋白激活 IFN 转录6。TLR7 主要表达在浆细胞样树突状细胞中, 可以识别病毒的单链正链 RNA, 这些细胞可通过病毒侵入细胞内或通过吞噬作用
20、感染病毒, 活化的浆细胞样树突状细胞启动信号级联, 导致型 IFN 的快速产生, 其水平高于任何其他血细胞类型产生的水平的 1001000 倍30。RIG-可识别 HCV RNA, 通过一系列级联反应, 激活下游 IRF3 和 NF-B通路, 产生型 IFN6。IFN 通过诱导具有抗病毒作用的多种效应蛋白介导其抗病毒作用, 如蛋白激酶、2, 5寡聚腺苷酸合成酶、腺苷脱氨酶和蛋白GTPase MX, IFN- 还可以间接地通过上调主要组织相容性复合体类和类分子, 促进 CTL 对 HCV 感染细胞的清除31。Wenzel 等32发现, IFN- 参与LP 损害;相关的浆细胞样树突状细胞也被发现在
21、口腔 LP 损害中数量和比例均有增加33。长期以来, 慢性丙型肝炎治疗标准是服用聚乙二醇化 IFN- 与利巴韦林。研究者发现在用 IFN- 治疗慢性丙型肝炎、淋巴细胞增殖性疾病和黑素瘤过程中, 部分患者会出现口腔、外阴和皮肤 LP 症状或使原有症状加重, 停药后 LP 症状改善, 这表明 IFN- 可能诱导敏感人群的 LP 损害34。机制可能是 IFN- 通过干扰细胞因子级联而诱导 LP 损伤。Jadali 等35认为 IFN- 促进 Th 细胞的积累, 使其分化为 Th1 亚型, 且 IFN- 激活人类 T 细胞中的多种 STAT 蛋白并上调增殖相关的 IL-2 R 等基因的表达, 从而使
22、IL-2 R 诱导的人类 T 细胞增殖, 并且阻止了 T 细胞的自然破坏, 导致 LP 症状加重。在过去 6 年中 HCV 治疗迅速发生变化;特别针对 HCV 生命周期中的各个步骤的直接抗病毒药物的发展彻底改变了 HCV 感染者的治疗选择36。因此有学者提出采用无 IFN- 的直接抗病毒药物治疗伴有 LP 的丙型肝炎患者。Garcovich 等37报道当 HCV 感染有肝外表现时, 用直接抗病毒治疗方案有可能观察到更有效和快速的抗病毒反应, 且有助于同时缓解 (而非加重) LP 的临床症状。3.2.5 其他因素研究者还发现一些其他因素来影响 HCV 相关的 LP 的发病。Carrozzo 等3
23、8发现 HCV 感染比无 HCV 感染的 LP 患者更多地具有抗人白细胞抗原类等位基因HLA-DR6, 因此研究者推测 HCV 相关的 LP 似乎是与人白细胞抗原类等位基因HLA-DR6 特别相关的独特子集, 这可能可以部分解释 HCV 和 LP 之间关联的特殊地理异质性。HCV 和 LP 也可能是通过 CXCL10 联系起来。Ferri 等39的初步数据表明甲状腺细胞和胰腺 细胞的 HCV 感染可能上调 CXCL10 基因的表达和分泌, 募集可分泌 IFN- 和 TNF- 的 Th1 细胞, 诱导感染细胞分泌 CXCL10, 从而诱发免疫级联反应, 引起甲状腺疾病和糖尿病。CXCL10 是一
24、种趋化因子, 受体是 CXCR3, 可参与免疫刺激, 抗血管生成, 提高 Th1 细胞活性27。因此 Ferri 等39推测上述致病机制也许与其他的一些自身免疫疾病也有关系。Iijima 等40用免疫组织化学分析发现 LP 粘膜下层浸润性 CD4T 淋巴细胞和 CD8T 淋巴细胞主要表达 CCR5 和 CXCR3, 特别是 CD8T 淋巴细胞, 损伤的角质形成细胞过表达CXCL10。因此可以推测, HCV 病毒也许可通过上调 CXCL10 的表达来损伤角质形成细胞, 从而表现出 LP 症状。4 总结HCV 与 LP 之间可能存在一定的关联, 免疫机制在 HCV 感染/丙型肝炎和 LP 的发生发
25、展中均起重要作用。HCV 感染/丙型肝炎和 LP 可能也主要是通过免疫因素联系起来, 包括 T 细胞免疫相关因素、体液免疫相关因素以及抗病毒免疫相关分子如模式识别受体、IFN- 等, 抗病毒/核酸免疫应答机制可能是联系两者的共同病理生理学基础, 但是其具体机制还尚不清楚, 仍需进一步的研究来阐述两者之间的关系。参考文献1Lodi G, Scully C, Carrozzo M, et al.Current controversies in oral lichen planus:report of an international consensus meeting.Part 1.Viral i
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