1、455 2 0 1 8年5月 第3 8卷 第5期 中国实用内科杂志成人获得性单纯红细胞再生障碍 ( p u r e r e d c e l l a p l a s i a ， P R C A ) 是一种是以正细胞正色素贫血 、 网织红细胞缺乏及骨髓中单纯红系增生低下为主要临床表现的罕见疾病1。 P R C A 的治疗包括免疫抑制治疗， 如 糖 皮 质 激 素 (CS)、 环 磷 酰 胺 (CTX)、 环 孢 素 A(CsA)、 抗 胸 腺 细 胞 免 疫 球 蛋 白 (ATG)、 抗 CD20 单 克隆抗体 ( 利妥昔单抗 ) 及抗 C D 5 2 单克隆抗体阿仑单抗 (Campath-1H)
2、2-8。 Means9根据文献回顾分析，CsA 治 疗 PRCA 疗 效 优 于 CS， 但 日 本 对 PRCA 的 全国性调查发现 C s A 和 C S 治疗原发性 P R C A 临床疗效相似10， 真实世界结果如 何 ？本中心对 2 0 0 9 年以来成人获得性 P R C A 的结果进行系统性分析 ， 报道如下。环孢素A 糖皮质激素治疗成人获得性纯红细胞再生障碍疗效对照研究吴雪梅1，陆星羽1，何 耀1,2，王素丽1，沈文怡1，乔 纯1，吴雨洁1，卢瑞南1，王 帅1，张建富1，洪 鸣1，朱 雨1，李建勇1，何广胜1摘要 ： 目的 评估环孢素 A ( C s A ) 、 糖皮质激素 (
3、 C S ) 治疗成人获得性纯红细胞再生障碍 ( P R C A ) 疗效 。方法 回顾性 分 析 2009 年 10 月 至 2017 年 4 月 南 京 医 科 大 学 第 一 附 属 医 院 收 治 的 42 例 PRCA 接 受 CsA (16 例 )、 CS (13 例 )、CsA 联合 CS (6 例 ) 及其他免疫抑制剂 (4 例 ) 治疗临床资料。结果 接受 CsA、 CS、 CsA 联合 CS 及其他免疫抑制剂初始有效率分别为 75.0%， 46.2%， 66.7%， 75.0%( P =0.456)， 累积有效率分别为 69.6%(16/23)， 50.0%(7/14)，
4、71.4%(5/7)，42.9%(6/14)( P =0.376)， 累积完全缓解 (CR) 率分别为 26.1%(6/23)， 28.6%(4/14)， 57.1%(4/7)， 14.3%(2/14)( P =0.284)。27 例 难 治 复 发 PRCA， 17 例 改 为 CsA 或 CS 方 案 中 11 例 (64.7%) 有 效， 10 例 改 为 其 他 免 疫 抑 制 剂 3 例 有 效 (30%)( P =0.120)。结论 C s A 和 C S 治疗 P R C A 疗效相似 。难治复发 P R C A 患者 ， C s A 和 ( 或 ) C S 无效后尚无满意的治疗
5、方法。关键词 ： 贫血 ； 再生障碍 ； 红细胞 ； 环孢素 A ； 糖皮质激素 ；中图分类号：R551文献标识码：AComparison of cyclosporine A with corticosteroids in the treatment of adult patients with acquired pure red cell aplasia. WU Xue-mei*, LU Xing-yu, HE Yao, WANG Su-li, SHEN Wen-yi, QIAO Chun, WU Yu-jie, LU Rui-nan, WANG Shuai, ZHANG Jian-fu,
6、HONG Ming, ZHU Yu, LI Jian-yong, HE Guang-sheng. *Department of Hematology, Jiangsu Peoples Hospital, the First Affiliated Hospital of Nanjing Medical University, Nanjing 210029, China Corresponding author: HE Guang-sheng, E-mail: Abstract: Objective To assess the effect of cyclosporine A (CsA) and
7、corticosteroids (CS) in the treatment of adult patients with acquired pure red cell aplasia (PRCA). Methods Clinical data of 42 cases receiving cyclosporine A (CsA), and/or corticosteroids (CS), or other immunosuppressive agents were retrospectively analyzed, including CsA (n=16), CS (n=13), CsA in
8、combination with CS (n=6), or other immunosuppressive agents (n=4). Results The initial response rates were similar among these patients (75.0%, 46.2%, 66.7%, 75.0%, P=0.456). The cumulative response rates in patients receiving CsA, CS, CsA in combination with CS, or other immunosuppressive agents w
9、ere 69.6% (16/23), 50.0% (7/14), 71.4% (5/7), 42.9% (6/14), respectively (P=0.376); the cumulative rates of CR were 26.1% (6/23), 28.6% (4/14), 57.1% (4/7), 14.3% (2/14), respectively (P=0.284). In 27 refractory and relapsed PRCA patients, 11 out of 17 patients (64.7%) achieved remission by CsA and/
10、or CS regimen, while 3 of 10 patients (30.0%) responded to other immunosuppressive agents (P=0.120). Conclusion CsA and/or CS are similarly effective in treating PRCA. For patients with relapse or refractory PRCA, there are no satisfactory treatments if CsA and/or CS fail. Keywords: anemia; aplasia;
11、 red cell; cyclosporine A; corticosteroids论 著DOI：10.19538/j.nk2018050111基金项目：国家科技攻关项目(2014BAI09B12)；卫生部科研基金(201202017)；江苏省医学重点项目(BL2014086)；江苏省普通高校优势学科(JX10231801)作者单位：1. 江苏省人民医院 南京医科大学第一附属医院血液科，江苏 南京 210029；2. 连云港市第二人民医院血液科，江苏连云港222000通信作者：何广胜，电子信箱：456 Chinese Journal of Practical Internal Medicine
12、 May 2018 Vol. 38 No. 51 资料与方法1.1 临 床 资 料 收 集 2009 年 10 月 至 2017 年 4月南京医科大学第一附属医院收治的获得性成人P R C A 共 4 2 例患者的临床特点及治疗结果 ， 中位随访 时 间 是 14.5 个 月 (1278 个 月 )。PRCA 诊 断 按 照文 献 11 PRCA 诊 断 与 治 疗 中 国 专 家 共 识 (2015 年版 ) 标准。1.2 治疗方案 患者均接受初始治疗为 CsA 和 ( 或 )C S 的免疫抑制治疗 ， 有效者维持治疗为诱导治疗起效方案 ， 如疗效较差或者复发患者可交叉至其他治疗组 。其他免
13、疫抑制剂 ， 如他克莫司 、 霉酚酸酯 、C T X 、 甲氨蝶呤 ， 也可用于难治或复发患者 。 C s A 起始剂量为 5 mg/(kg d)， 血药浓度在 150200 ng/mL ；CS 起 始 剂 量 为 0.51.0 mg/(kg d)， 至 少 维 持 治 疗 3个月 。完全缓解 ( C R ) 指血红蛋白恢复至完全正常 ，部分缓解 ( P R ) 指仍有贫血但脱离输血 ， 无效 ( N R )指持续输血依赖。 输血依赖是指血红蛋白 60g/L，或血红蛋白 6 0 g / L 但机体不能耐受贫血 。难治性P R C A 是指 2 个以上方案治疗均无效 ， 复发是指脱离输血后再次需
14、要输血10， 12。 有效率 =(CR 例数 +PR例数 )/ 可评估例数。1.3 统 计 学 分 析 采 用 SPSS20.0 软 件 进 行 统 计 学分析 ， 各组间率的比较采用 F i s h e r 精确概率法 ， 影响因素与疗效间相关关系分析采用 L o g i s t i c 回归 ，P 0.05 为差异有统计学意义。2 结果2.1 PRCA 患 者 临 床 特 点 及 治 疗 42 例 PRCA 患者 特 点 见 表 1。 原 发 性 PRCA20 例 ； 继 发 性 PRCA病因 ： 胸腺瘤相关 5 例 ( 1 1 . 9 % ) ， 大颗粒淋巴细胞白血病 (LGL) 10
15、例 (23.8%) ； 其他原因包括病毒感染 3例 (7.1%)， 自 身 免 疫 性 疾 病 2 例 (4.8%)， ABO 血 型 不相合的异基因造血干细胞移植后和 E P O 抗体介导各 1 例 (2.4%)。2 例失访 ， 1 例因病程太短暂未评估疗效 。余39 例 中 16 例 接 受 CsA 治 疗， 13 例 接 受 CS 治 疗，6 例接受 C s A 联合 C S 治疗 ， 4 例接受其他免疫抑制 剂 治 疗 ( 见 表 2)。CsA 组、 CS 组、 CsA 联 合 CS 组及其他免疫抑制剂组的初始有效率分别为 7 5 . 0 % ，46.2%， 66.7% 及 75.0%
16、 ( P =0.456) ； 初 始 CR 率 分 别为 31.2%， 23.1%， 50.0% 及 0 ( P =0.426)。 含 CsA 组表2 成人获得性单纯红细胞再生障碍患者 39 例诱导治疗疗效 例 (%)完全缓解 部分缓解 未缓解环孢素A(CsA，16例) 5(31.3) 7(43.8) 4(25.0)糖皮质激素(CS，13例) 3(23.1) 3(23.1) 7(53.8)CsA+CS(6例) 3(50.0) 1(16.7) 2(33.3)其他免疫抑制剂治疗(4例) 0 3(75.0) 1(25.0)( 单 CsA 及 CsA 联合 CS 组 ) 有效率优于 CS 组 (72.
17、7%对 4 6 . 2 % ) ， 但差异无统计学意义 ( P =0.157) ； CR 率36.4% 对 23.1%( P =0.478)。4 例初始 CsA 治疗无效患者， 1 例改为 CS 有效；接受其他免疫抑制剂 2 例 ， 1 例获 C R ； 1 例仍接受CsA 治疗无效。 7 例 CS 治疗无效， 3 例对 CsA 有效 (1例 CR， 2 例 PR)， 2 例 接 受 CsA 联 合 CS 及 霉 酚 酸 酯治疗后获 CR。2 例 CsA 联合 CS 治疗无效者改为其他免疫抑制剂仍无效 。 1 例初始用其他免疫抑制剂治疗的患者改为 CsA 仍无效， 目前仍输血依赖。2 . 2
18、复发 P R C A 患者的再诱导治疗 2 5 例初始治疗有效的患者中 ， 复发 1 3 例 ( 5 2 % ) ， 中位复发时间为 1 6 个月 ( 从治疗起始时至复发时 ) ， 1 0 例为减量复发， 3 例为停药复发。1 3 例复发患者中 ， 2 例 C s A 组患者 、 1 例 C S 组患者 、 2 例 C s A 联合 C S 组患者加量或者再次接受表1 成人获得性单纯红细胞再生障碍 (PRCA)42 例患者临床特点分组年龄(岁)男/女(例)血红蛋白(g/L)中性粒细胞绝对值 (109/L)淋巴细胞百分比 (%)病程(月)随访病程(月)完全缓解(例)部分缓解(例)未缓解(例)原发
19、性 PRCA(20 例 ) 61(2876) 9/11 55.5 3.2 25.7 16(286) 13(278) 7 7 5胸腺瘤相关 PRCA(5 例 ) 57(5483) 5/0 67 5.8 15.5 60(3679) 50(964) 3 0 2LGL 相关 PRCA(10 例 ) 57(3375) 4/6 58 1.3 51.1 19(736) 18(734) 3 2 4其他原因 (7 例 ) 49(2684) 2/5 61 3.7 28.9 10.5(228) 10.5(228) 1 3 2注：LGL 为大颗粒淋巴细胞白血病；原发性 PRCA、 LGL 相关 PRCA 和其他原因组
20、各有 1 例失访457 2 0 1 8年5月 第3 8卷 第5期 中国实用内科杂志初始治疗后获得再次缓解 。初始 C S 组中的 2 例复发疗患者 ， 分别改为 C s A 和其他免疫抑制剂后再次缓解 ， 其余复发患者再次诱导治疗均无效 。再诱导有 效 率 及 CR 率 分 别 为 53.8% 和 38.5%。 包 含 患 者更换治疗至其他治疗组 ， C s A 、 C S 、 C s A 联合 C S 及其他免疫抑制剂组累积有效率分别为 6 9 . 6 % ( 1 6 / 2 3 ) ，50.0% (7/14)， 71.4% (5/7)， 42.9% (6/14) ( P =0.376)，
21、累积 CR 率 分 别 为 26.1% (6/23)， 28.6% (4/14)， 57.1%(4/7)， 14.3%(2/14) ( P =0.284)。 含 CsA 组 与 CS 组 间累积有效率及 C R 率差异无统计学意义 ( 有效率 ：70.0% 对 50.0%， P =0.313 ； CR 率 ： 33.3% 对 28.6%，P = 1 . 0 0 0 ) 。挽救治疗及再诱导治疗有效率无统计学意 义 (64.7% 对 30.0%， P =0.120)。 初 始 诱 导 治 疗、挽救治疗以及再诱导治疗的有效率分别为 6 4 . 1 % (25/39)， 50.0%(7/14)， 53
22、.8%(7/13)( P =0.617)。2 . 5 疗效影响因素分析 利用精确概率法进行统计分析 ， 总体疗效与年龄 、 病因 ( 原发与继发 ) 、 网织红细胞计数 、 绝对中性粒细胞计数无关 ( 详见表 3 ) ，但女性疗效要优于男性 ( P =0.041)。Logistic 回 归 单因素分析中 ， 初始诱导缓解疗效与年龄 、 性别 、 病因无关 ， 但初始治疗可影响疗效 ( P =0.040)， 但 多 因 素分析 ， 初始治疗不影响疗效 ( P =0.125)， 且 CS 与 CsA疗效相似。2 . 6 结局及不良反应 主要不良反应为感染(17/39， 43.6%)， 肝 功 能
23、损 伤 (12/39， 30.8%)， 肾 功 能损 伤 (5/39， 12.8%)。 肺 部 感 染 最 常 见， 发 生 率 为35.9%。5 例 死 亡， 其 中 原 发 性 PRCA 2 例 为 转 化 急性髓系白血病和骨髓增生异常综合征死亡 ； 1 例胸腺瘤相关的 P R C A 患者死于心力衰竭 ， 其他 2 例原发性 PRCA 死因未知。3 讨论Means9对 4 个系列报道应用免疫抑制治疗P R C A 的分析发现 ， C S 、 细胞毒性药物 、 C s A 的疗效分别为 39.0%， 41.0%， 77.0%。但是日本的一项全国调 查 中， CsA 有 效 率 为 74%
24、(23/31)， 而 CS 的 有 效 率为 60.0%(12/20)10， 提 示 CsA 与 CS 治 疗 PRCA 疗效相近。本研究发现 ， 虽然 C s A 疗效及 C R 率均高于C S ， 但差异无统计学意义 ， 与日本大型调查结果一致10。亚洲国家与西方国家的疗效差异可能与病因分布、 继发病因构成、 种族、 地域有关13-14， 例如获得性再生障碍性贫血在东亚的发病率要高出欧洲及北美 23 倍15。C S 组或 C s A 组的疗效要高于其他免疫抑制剂治 疗 组 (63.8% 对 42.9%， P =0.218)， 其 他 免 疫 抑 制 剂治疗的患者多为经过多次前期治疗且疗效不
25、佳 ， 这也可能是导致该方案疗效较差的原因。本中心 P R C A 复发的主要原因为减药 ， 与既往报道相似 ， 维持治疗是预防复发的关键 。 F u j i s h i m a等16报道称 P R C A 复发患者对免疫抑制治疗疗效差于未治疗者 ， 但我们发现初始治疗 、 挽救治疗 、 复发患者疗效相近。表3 成人获得性单纯红细胞再生障碍患者疗效影响因素 例 (%)影响因素 有效 无效 P 值年龄(岁) 0.497 60 10(58.5) 7(41.2)60 16(72.7) 6(27.3)性别 0.041男 10(50.0) 10(50.0)女 16(84.2) 3(15.8)网织红细胞计
26、数 0.448 0.25 11(73.3) 4(26.7)0.25 7(58.3) 5(41.7)淋巴细胞绝对值(109/L) 1.000 1.0 10(83.3) 2(16.7)1.0 8(88.9) 1(11.1)病因 0.591原发性 14(73.7) 5(26.3)胸腺瘤相关 3(60.0) 2(40.0)大颗粒淋巴细胞白血病L相关 5(55.6) 4(44.4)原发性或继发性 0.501原发性 14(73.7) 5(26.3)继发性 12(60.0) 8(40.0)累积疗效 0.218环孢素A(CsA)或糖皮质激素(CS) 28(63.6) 16(36.4)其他免疫抑制剂 6(42.
27、9) 8(57.1)初始诱导治疗 0.478含CsA组 8(36.4) 14(63.6)单CS组 3(23.1) 10(76.9)累积疗效 0.184CsA+CS 4(57.1) 3(42.9)单CS或单CsA 10(27.0) 27(73.0)458 Chinese Journal of Practical Internal Medicine May 2018 Vol. 38 No. 5由于 P R C A 为罕见病 ， 尚无研究报道疗效相关因素分析。本中心 PRCA 女性患者接受免疫抑制治疗后初始诱导缓解率高于男性患者 ， 但 L o g i s t i c 回归分析中， 初始疗效与年龄、
28、 性别、 病因均无关， 与初始治疗方案有关 ( P =0.04)， 提 示 含 CsA 治 疗 的 方 案优于单用 C S ， 但多因素分析并未发现初始疗效与初始治疗方案有关。综 上 所 述， CsA 和 ( 或 ) CS 在 治 疗 PRCA 上 疗效相似， 故继续增加病例数、 长期随访将有助于进一步探索影响疗效的可能因素。参考文献1 Dessypris EN, Lipton JM. Red cell aplasiaM/Wintrobes Clinical Hematology. 11th edGreer JP, Forester J, Lukens JN, RogersGM, et al.
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34、J. Haematologica, 2007, 92: 1021-1028.11 中华医学会血液学分会红细胞疾病 ( 贫血 ) 学组 . 获得性纯红细胞再生障碍诊断与治疗中国专家共识 (2015 年版 ) J.中华血液学杂志 , 2015, 36(5): 363-366.12 Hirokawa M, SawadaK, FujishimaN, et al. Long-term response and outcome following immunosuppressive therapy in thymoma-associated pure red cell aplasia: a nationw
35、ide cohort study in Japan by the PRCA collaborative study group J. Haematologica, 2008, 93: 27-33.13 何广胜 , 周玲 , 吴德沛 , 等 . CD4+调节性 T 细胞在再生障碍性贫血免疫发病中的作用 J. 中国实用内科杂志 , 2007, 27(S1): 36-37.14 何广胜 . 二代测序时代看再生障碍性贫血的克隆性造血 J.中国实用内科杂志 , 2016, 36(5): 350-351.15 Montane E, Ibanez L, Vidal X, et al. Epidemiolog
36、y of aplastic anemia: a prospective multicenter study J. Haematologica, 2008, 93: 518-523.16 Fujishima N, Sawada K, Hirokawa M et al. Long-term responses and outcomes following immunosuppressive therapy in large granular lymphocyte leukemia-associated pure red cell aplasia: a Nationwide Cohort Study
37、 in Japan for the PRCA Collaborative Study GroupJ.Haematologica, 2008, 93: 1555-1559. 2017-11-03收稿2018-02-22修回本文编辑：张建军简讯中国消化医师年会即将召开近年来，对消化疾病的研究和治疗手段快速发展，各种新技术、新方法、新产品不断涌现。为进一步促进我国消化疾病防治技术的发展，由中国医师协会、中国医师协会消化医师分会主办，湖北省医师协会消化医师分会、武汉大学人民医院承办的中国消化医师年会将在2018年7月20日至22日在湖北省武汉市举办。本次年会主旨发展和提高中国消化医师的技能、维护中国消
38、化医师的合法权益、推广学术交流、普及行为规范。本次会议将邀请国内外知名学者就消化领域最新进展做专题报告及现场演示，会议着力面向基层医师传播基础规范化的操作技术，继续保持最新消化相关指南发布、病例讨论、图像视频展示、学术交流活动。也希望借助此次机会向众多专业参会人员展示治疗领域的技术新高度，为临床手术开展提供有效助力，并为广大临床医师提供一个继续教育、探讨本学科发展方向，了解本学科新技术新进展的综合性平台，诚挚邀请您前来参会。论文要求突出科学性、先进性、实用性，对专业实践和行业管理具有一定的指导意义。论文明确，资料可靠， 必要时应作统计学处理。来稿必须是未在国内外刊物上公开发表的文章，无一稿两投，无署名争议等。本次投稿采用网络投稿方式，登陆大会官方网站 http:/www.cagh2018.org，点击“征文投稿一键投稿”按钮，按系统提示进行网上论文投稿，恕不接收电子邮件和邮寄投稿。联系人：李俊垒，邮箱：lijunleimedmeeting.org，手机号：13311091225
