1、第26卷第3期 细胞生物学杂志 V0126，No3 烟碱型乙酰胆碱受体及其亚单位的结构功能 王秋雨车，金莉莉，LI Ziweil (辽宁大学生命科学系，沈阳1 10036；t麦基尔大学生理系) 摘要：烟碱型乙酰胆碱受体是配体门控的离子通道蛋白，每个受体由5个亚单位组成，每 个亚单位具有4个跨膜仪螺旋结构域。通道孔由5个亚单位的M2结构域(仅螺旋)环绕围成，它 们放射状地排列，使通道孔在膜中部逐渐变细。另外15个0c螺旋相互盘绕，构成通道的外环。至 今已确认了17种亚单位，它们由一个共同起源的基因家族编码，在中枢神经系统、周围神经系统 和肌肉组织广泛表达。众多的亚单位，再加上组织表达的特异性导致
2、受体类型的多样性，结果使 该受体具有广泛的生理、药理特性和功能。进年来，基因敲除等现代遗传操作技术提供了在体内 研究各类型受体的有效手段，使人类对该受体及亚单位的结构和功能有了长足的认识。 关键词：烟碱型乙酰胆碱受体；亚单位；结构；功能 中图分类号：Q71，Q42，Q25 文献标识码：A 文章编号：0253-9977(2004)0322106 1 烟碱型乙酰胆碱受体简介 神经肌肉接头处的烟碱型受体物质是第一个被 认识和命名的受体，也是第一个采用电生理手段进 行研究及获得生化性质的受体。烟碱型乙酰胆碱受 体(nicotinic acetylcholine receptors，nAChRs)与毒蕈
3、 碱型(muscarinic)乙酰胆碱受体截然不同，后者属 于G蛋白偶联型的受体家族。nAChRs是配体门控 的离子通道蛋白，它属于一个具有共同起源的基因 超家族中的一员，称为半胱氨酸环受体，主要成员 有5羟色胺受体、Y氨基丁酸A型受体和C型受体、 甘氨酸受体及一些无脊椎动物的谷氨酸和组氨酸受 体21。nAChRs是由5个亚单位以不同的组合形式 构成的5聚体寡蛋白，在肌肉、中枢神经系统和周 围神经系统广泛表达(在非神经组织中也有表达现象 出现)【sl。在哺乳类，nAChRs可分为肌肉和神经两 种类型，肌肉型nAChRs亚单位种类和组合形式比 较固定，位于神经肌肉接头处，介导神经与肌肉间 的递质
4、转换作用；而神经型nAChRs虽然也由类似的 5个亚单位构成，但亚单位类型和组合形式变化极 大，这是神经系统nAChRs功能复杂化的分子基础。 除原始的神经肌肉间和运动自律神经元问的快 速神经递质转换作用之外，nAChRs还与多种中枢 神经系统的功能有关，包括随意运动、记忆及注 意、睡眠及清醒、喜悦及痛苦和忧愁等【引。因此， 尼古丁激动剂可以表现出如此众多的生理药理功 能。最近，已经证明几种人类神经系统疾病是由于 nAChRs基因遗传变异的结果，如先天性肌无力、常 染色体显性夜发癫痫及精神分裂症。帕金森症、早 老年痴呆及图雷特综合症也在某种程度上与nAChRs 有关【s】。然而，从病理学角度讲
5、，人类疾病与 nAChRs的最基本关系依然是尼古丁成瘾问题61。 2 nAChRs结构及其通道开关运作 nAChRs属于半胱氨酸环受体家族。这个家族 的所有成员在细胞膜外的氨基端结构域上，具有一 对相隔13个氨基酸残基的二硫键，它们的氨基酸顺 序和亲水疏水性图(Hydropathy Plot)也都非常相 似【。至今，已确认了17种nAChRs亚单位，5种 在肌肉细胞中表达，12种在神经细胞中表达。 在肌肉细胞，nAChRs的5种亚单位(col、BI、 弘6、)组合形式比较固定，即(a1)，DlY6(发育 阶段)和(仅1)，Dl恽(成年阶段)；但在神经细胞，即可 以由12种亚单位(0c2cOO、
6、82134)中的0c7、0c8、 0c9及ocl0构成均质的5聚体受体，也可由各种0c2 6、824组合成非均质的5聚体受体【7s】。 每个亚单位的氨基端有一个大的细胞外亲水结构 域，接着是4个跨膜结构域(M1至M4)，在M3和 M4之间有一个大的细胞膜内环状结构域，紧接着 M4结构域的是较短的延伸至胞外的羧基端(图la)。 21氨基端结构域：配体结合区域 收稿日期：20030826；修回日期：200312-31 +通讯作者，E-mail：wqyl961yahoocorncn 万方数据 222 细胞生物学杂志 第26卷 nAChRs亚单位的胞外氨基端结构域以D片层为 主，是与配体和激动剂的结合
7、区域【，1(图1b，图2)。 采用光亲和标记技术及定点突变技术，许多文献报 道了激动剂的结合点位于伐亚单位和相邻亚单位的 结合面上【10】。在肌肉细胞，nAChRs的激动剂结合 域由0c1亚单位上3个不连续的环和Y或6贬单位上 的至少4个环所决定。0c1上的3个环由色氨酸、酪 氨酸、半胱氨酸残基构成，这些环在神经型的伐亚 单位上同样保守存在。另外所有仅亚单位的Y190和 C192193保持不变，这对激动剂的结合至关重要。 同样，肌肉型的Y或6亚单位上的4个环在神经型 的D亚单位上(包括能形成均质受体的亚单位)也非常 保守【7】。不同亚单位组合形成受体的结合厩对激动 剂和拮抗剂具有不同的亲和力，
8、相比之下，由 tx7、仅8、cx9形成的均质受体则应具有5个相同的 配体结合位点。肌肉型和含有0c7或0c8的nAChRs 对0c环蛇毒素(0cbungarotoxin，仅一Bgt)敏感，而非均 质型的神经型nAChRs则对此毒素不敏感【lo】。由于 不同毒素与受体亚单位结合具有专一性，所以一系 列毒素已被用来研究nAChRs的亚单位组合形式。 22跨膜结构域：离子通道的形成和控制 nAChRs的5个亚单位共20个0c螺旋形成了受 体的跨膜结构域，5个M2跨膜结构域在内侧放射样 环状排列，围成离子通过的孔道，孔道由外向内逐 渐变细，至膜中部最小。另15个仅螺旋在外侧环 绕排列，形成受体的外环，
9、将受体与膜脂分离，保 护内环【91(图lb，c)。 受体在膜中间部分具有独特性质：首先，5个 M2螺旋在此处具有最小的间隔，同时此处有大量 的疏水氨基酸侧链存在，这使受体在此部分最大限 图1 nAChRs结构唧 、a：受体亚单位在细胞膜上的线性分布；b：肌细胞受体结构正面观，示跨膜a螺旋围成的通道结构。+为亚单位间的空隙；c：从突触 间隙方向所示的肌细胞受体通道孔的立体结构及各个跨膜结构域的排列；d：M2螺旋面向通道孔的氨基酸残基：e：受体通道控制 处氨基酸侧链的对称排列(中间球为纳离子)。 万方数据 第3期 王秋雨等：烟碱型乙酰胆碱受体及其亚单位的结构功能 223 度地收缩；其次，受体在此区
10、域对称排列，这是 由于不同亚单位相同氨基残基对应面间的相同的疏 水力作用的结果(图le)。在这里5个亚单位的25l 位的亮氨酸、248及252位的丝氨酸、256位的苯丙 氨酸和255位的颉氨酸起重要作用(图ld)。对称的 链与链间的相互作用把临近的0c螺旋侧链紧密结合 在一起，围绕离子通道孔形成一个紧密的疏水带【9I。 在Leu251和Val255处，从孔道中央轴到最近的泛 德华分子表面距离接近3Atll!，这是通道孔最窄之 处。钾及钠离子是无法通过此孔道的，它们的直径 (附带一层水壳)超过8A，而在此疏水环境下，水 壳是无法脱离掉的。这个疏水带构成了钾、钠离子 通过受体的能障，这也是离子通过
11、此受体的唯一障 碍【1 21。 当受体暴露乙酰胆碱5毫秒之后，a亚单位的 胞外p片层结构转变为另一种排列，通道打开。在 此过程中，需要通过二硫键桥使位于内部的D片层 环绕通道轴旋转15度，并带动M2螺旋的转动【13】， 由此打破疏水带侧链间相互作用力的稳定性，构象 改变，使通道变为离子可通过状态。内部的M2螺 旋之所以能够容易转动，是因为它与通道的外环结 构域呈基本分离状态，内外环之间则是通过流动性 较大的甘氨酸残基(图渤连接起来【引。 23细胞膜内的环状结构域 M3与M4之间的细胞膜内的环状结构域无论在 氨基酸顺序还是长度上，都是所有nAChRs亚单位 中变异最大的部分(图1a)。此结构域影
12、响受体的动 力学特点和亚细胞水平分布【14】。尽管各亚单位在整 体上存在着很大的同源性，但由于在此环内存在着 潜在磷酸化位点和氨基酸顺序的较大变异，导致不 同亚单位构成的受体在功能上出现差异I引。例如， 图2受体通道控制机制模型f9】 用仪3细胞质环取代0c7相应部分，将足以引导嵌合 的伐7亚单位参入其它类型的nAChRs(正常情况下， 它只在鸡睫状神经节突触周围表达)，相比之下， 0c5、或B4的细胞质环则无此功能】。 许多文献报道了肌肉的M3与M4间细胞质环氨 基酸的磷酸化(被激酶A、激酶C或酪氨酸激酶催化) 可以改变受体的性质、表达、组装和寿命【埔】。尼 古丁与神经型nAChRs结合。导
13、致荫细胞质环被激酶 A磷酸化，从而实现尼古丁诱导的受体失活过程。 激酶A和激酶C催化的受体亚单位磷酸化对于尼古 丁慢性刺激导致的上游调节作用也可能是至关重要 的，因为在激酶A缺失的PCI2细胞系中，看不到 尼古丁结合后的上游调节作用。通过激酶C的激 活，在爪蟾卵母细胞上可以模仿得到受体暴露尼古 丁后的钙离子内流降低现象，如t：t4亚单位激酶C催 化位点(S336)突变，导致受体失活【17】。另外，受 体在暴露尼古丁时，抑制磷酸酶活性，能加速受体 从脱敏状态下的恢复，说明细胞质环具有调节脱敏 动力学作用。 3 nAChRs亚单位多样性的起源和演化 根据基因结构和DNA序列的相似性，脊椎动 物nA
14、ChRs的17种亚单位可分为4个亚家族(图3)， 此结果与生化、生理及药理实验结果完全吻合【5】。 亚家族I和II(or9、otl0和ix7、伐8)的4个亚单位 性质相似，既能单独组成均质5聚体受体，也能与 其它亚单位组合形成异质5聚体受体。亚家族III由 0c2a6和D2p4构成，它们是一系列复杂异质5聚 体受体的组成成分，主要分布在各种神经元上。 亚家族的成员(仅l、Bl、Y、6、)在肌肉细胞 上表达，构成肌肉的nAChRs。亚家族内亚单位间 的树状图与其在受体内参与受体和激动剂的结合位 点吻合，如or2、tx4及a3、ot6在神经细胞nAChRs 内为激动剂提供结合位点， B2、B4有与
15、之配合功 能，它们相互形成亚分支，D1和D3与结合位点无 关，所以独立分支(图3)。 在5亿多年以前脊椎动物进化的早期阶段，动 物基因组发生了几次完整的倍增活动Bs，也正是在 此阶段，nAChRs亚单位开始了多样化变异。一些 实验结果可以证明脊椎动物问的遥远亲缘关系(如某 些鱼的神经细胞含有ocl亚单位)。当四足动物出现 时，目前的基因组被稳定下来，之后很少有基因倍 增事件发生，少数例外发生在特定物种之内(仅1在 Lissamphibians，D3在硬骨鱼)。与此类似，在以后 的四足动物进化中也很少有基因丢失现象，只是在 鸟类中似乎不存在亚单位，在哺乳类中仅8消失 万方数据 224 细胞生物学
16、杂志 第26卷 图3烟碱型乙酰胆碱受体亚单位的系统树及受体特点【41 “Bgt：ct环蛇毒素；pCaNa：受体对钙离子和钠离子的通透性之比。 l 了。因此，nAChRs亚单位的多样性在进化过程中 是保守的，每个亚单位在动物个体中的存在是正向 选择的【副。此状态与嗅觉受体基因家族进化情况相 反，嗅觉受体基因产生和失活的速率较快1191。 在神经系统，通过转录水平上的调节，使 nAChRs亚单位产生分布上的多样性，亚单位的不 同组合形式又产生的受体寡聚体结构上的多样性。 结果使nAChRs在电生理特性(如通透性、离子选 择性、整流性)、药理特点(与激动剂的亲合性等) 和激活及脱敏曲线等方面出现极大
17、的变化。 4 nAChRs亚单位的组合形式及生理、药 理功能 根据对尼古丁或0cBgt的亲合力，脑组织中的 nAChRs可分为两大类。一类为含有仅4和p2的 nAChRs(命名为tx4132nAChRs)，对尼古丁有强的 亲合力；另一类含有0c7的nAChRs(命名为tx7*一 nAChRs)，对0【Bgt有强的亲合力【201。Albuquerque 等报道，Oc7水一nAChRs对乙酰胆碱和尼古丁亲合力 低，脱敏迅速，参与有关相位功能的突触反应；而 0c4132一nAChRs恰恰相反，对乙酰胆碱和尼古丁亲合 力高，脱敏缓慢，参与旁分泌式的神经传递2ll。使 用野生型或仪7、0c4、B2基因剔
18、除小鼠得到的亲合 力和电生理实验结果可以进一步把上述受体类型继 续分类。仪7基因剔除小鼠体内所有受体均对0cBgt 无强亲合力现象，说明0c7是这类受体的必要组 分，因此组受体应为tz7*一nAChRs；对尼古丁的 强亲合现象在Oc7基因剔除小鼠仍然存在，但在D2 基因剔除小鼠全部消失，在54基因剔除小鼠的少 数核团仍存在，因此大脑的主要区域分布着一组对 尼古丁具有强亲合力的ct4p2nAChRs，另一组的 岱2牝nAChR S在大脑中也有分布；对于B2木 nAChRs，尼古丁亲合力强于野青碱(cytisine)，但 在0c4和D2均被剔除的小鼠，在p4高表达组织内I， 还存在着两种对EPib
19、atidine具有强亲合力的 nAChRs，尼古丁和野青碱与它们的亲合力相同， 这两种受体可以通过脱敏动力学曲线被区分：较慢 衰退者被认为是tx3p4*一nAChRs的标志，较快者可 能由0c2伐484木nAChRs或0c3 0c5D4木AchRs组成【22】。 O3基因剔除小鼠为人们提供了nAChRs在周围 神经系统的一些信息23】。使用培养的野生型颈上神 经节细胞，通过单通道电导记录，显示此细胞 nAChRs具有5个分离的电导状态，动力学特点各不 相同。在基因剔除小鼠的对应细胞，所有野生型记 录到的电流全部消失，说明0c3亚单位是此神经节 细胞所有nAChRs的必要成分。0c3亚单位是自主
20、神 经系统内实施递质快速传导作用的nAChRs的基本组 分，因此0c3基因剔除小鼠在出生后的一周之内死 亡。另外，该小鼠的表型还被提议作为人类膀胱扩 张、小结肠及肠蠕动迟缓综合症的动物模型。 因为D3亚单位不含有与激动剂结合的必须序 列，一直被认为是nAChRs的结构性亚单位。Booker 及其同事报道133nAChRs有助于尼古丁引起的大脑 脚间核乙酰胆碱的释放和纹状体多巴胺的释放【z】， 在p3基因剔除小鼠的这些区域，0c锥型蜗牛毒素 和epibatidine与受体的结合现象消失，暗示p3至少 是与这类配体结合的nAChRs的必须组分。根据B3 基因剔除实验结果，加上以前的解剖学和神经化学
21、 方面的数据，可知伐6283木nAChRs是含有多巴胺 的横纹肌神经末梢表达的受体之一。 由含有乙酰胆碱神经元构成的中枢神经系统的 核团(如pedunculopontine核、内侧基底核和内侧中 隔核)发出许多突起到达大脑的主要部分。另外， 乙酰胆碱神经递质传递系统的障碍常导致认知能力 的丧失。这一切均支持乙酰胆碱受体参与学习和记 忆过程【25】。此外，在自主神经节，存在乙酰胆碱 介导的突触传递作用，表明nAChRs对平滑肌、心 肌和外分泌腺的间接且重要的调节作用1231。 通过基因剔除小鼠，人们获得了在体内研究乙 酰胆碱受体亚单位功能的最佳手段。被动躲避实验 是测试动物在遭到惩罚后，从事高度
22、可能行为(躲 进暗室)潜力变化的一种实验，Picciotto等使用此手 段测试了D2基因剔除小鼠的学习和记忆能力，结果 显示，该小鼠躲避潜力比对照组小鼠增强(即获得 较多的针对惩罚的记忆)，这暗示D2木一nAChRs对小 鼠的被动躲避反应行使着直接或间接的负向调节作 用。令人吃惊的是，在小鼠服用低计量尼古丁24 小时后，躲避反应的持续时间增加，而在B2基因 剔除小鼠则无此现象，说明132一nAChRs还有对尼 万方数据 第3期 王秋雨等：烟碱型乙酰胆碱受体及其亚单位的结构功能 225 古丁此项功能的正向影响作用， 有待进一步研究解释【：们。 这种双向作用机制 5结束语 虽然B2或D4基因剔除小
23、鼠可存活且发育正 常，但两个基因同时敲除后，发育明显迟缓，并 在3周内死亡，主要原因是自主神经系统功能障 碍。这表明62*和64*nAChRs的协同作用对小鼠 的生存是必需的271。基因剔除小鼠还证明p2和D4 亚单位在抵御伤害过程中起作用。吗啡的止痛作用 是显著的，但副作用问题(呼吸抑制及成瘾)影响其 成为首选的抵御伤害药物。尼古丁及其他nAChRs 激动剂(如Epibatidine和ABT594)展示出了良好的抵 御伤害作用，有的甚至高出吗啡100倍【5】。在p2或 B4基因敲除小鼠，该作用被减弱【：。在尼古丁抵 御伤害通路中，丘脑、raphemagnus和脊髓背角深 层神经元起着重要作用
24、。亲合标记实验表明，在D2 或p4基因敲除小鼠，尼吉丁和epibatidine与这些部 位的高度亲合现象消失。此外，膜片钳记录的尼古 丁引发的电流也消失。但在基因剔除动物脊髓背角 神经的浅层神经元(13层)，尼古丁引发的、剂量 依赖性的突触后电流仍然存在，说明其它类型受体 亚单位同样参与介导尼古丁的生理反应【28】。以上实 验结果说明，62*和B4水nAChRs是尼古丁等抵御伤 害过程中的重要神经通路成员，是止痛药物作用的 候选目标之一。可卡因、乙醇、苯丙胺和尼古丁 等成瘾药物与多巴胺介导的中部端脑系统相互作用， 获得成瘾特性。系统服用尼古丁将引起大脑背部、 尤其是腹部纹状体细胞内多巴胺水平的
25、升高291。有 关的nAChRs理应分布在含有多巴胺的大脑腹部区域 (VTA)、黑质(SN)以及纹状体等处的神经元。微量 透析实验显示，野生型小鼠出现的尼古丁引发的剂 量依赖性的纹状体多巴胺释放现象在基因剔除小鼠 不存在，说明62*nAChRs与此作用有关。在体 外，低浓度尼古丁(与吸烟者动脉血中浓度相似)可 以引发野生型小鼠VTA和SN的多巴胺神经元释放 多巴胺频率增加，在基因剔除小鼠也不存在130。 低浓度的尼古丁还能调控海马神经元丫氨基丁 酸的释放【，-】，而海马正是大脑中参与介导成瘾和毒 瘾复发的区域【32】。所以，尼古丁成瘾原理是其作用 于突触前膜的nAChRs，受体活化后，对海马神
26、经 网络功能进行调控，改变CREB(cAMP反应元素结 合蛋白)依赖性的基因表达，导致神经元发生长时 程可塑性变化。在发育阶段，CREB依赖性的基因 表达活动对各种活动依赖性的突触连接精化过程起 重要作用33】，尼古丁通过影响CREB依赖性的基因 表达而影响发育。因此已有人提出把尼古丁列为致 畸剂之一【34】。 近年来，以基因剔除小鼠为实验对象，已显 著的增加了人类对体nAChRs单位组成和生理特 性的认识。nAChRs现在已经被视为变构蛋白的一 种模型：即配体与受体蛋白的结合效应，能导致分 子的其它结构域变构【32】。目前，定点的、可诱导 的和可逆的遗传修饰手段已用于nAChRs研究，例 如
27、，本文作者正在利用a3基因剔除小鼠研究电活 动对神经细胞生长和发育的影响，这将进一步细化 人类对该受体的理解，并揭示它在中枢神经系统的 详细功能。 参考文献 11 KARL玳K，AKBAS H M，甜a1Toward a structural basis for the function ofnicotinic acetylcholine receptors and their cousinsfJlNeuron，1995，15：12311244 【2】 HOGG R C，RAGGENBASS M，BERTRAND DNico tinic acetylcholine receptors：from
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46、re is shaped by an inner ring of 5 0chelices of M2，which curve radially to create a tapering path in the middle of membraneand an outer ring of 15 0chelices which coil around each other and shield the inner ring from也e lipidSo f缸17 subunits of the receptors have been determined，which belong to a big
47、 gene family with a same origin and ale expressed in the central nervous system，peripheral nervous system and muscle tissueThere are so many subunits and specific expression in different tissues，which result in their many physiological and pharmacological features and functionsRecently genetically m
48、anipulated mice，such as gene knockout micehave greatly increased our understanding of the sub unit composition and physiological properties of the receptors in vivoIn this article，we review the related researching progress Key words：nicotinic acetlcholine receptors(nAChRs)；subunits；structure；functio
49、n +Corresponding author，E-mail：wqyl961yahoocornell 万方数据 烟碱型乙酰胆碱受体及其亚单位的结构功能 作者： 王秋雨， 金莉莉， Li Ziwei 作者单位： 王秋雨,金莉莉(辽宁大学生命科学系,沈阳 110036)， Li Ziwei(麦基尔大学生理系) 刊名： 细胞生物学杂志 英文刊名： CHINESE JOURNAL OF CELL BIOLOGY 年，卷(期)： 2004,26(3) 被引用次数： 6次 参考文献(34条) 1.Maggi L;SHER E;BARKER P A Regulation of GABA release by nicotinic acetylcholine receptors in the neonatal rat hippocampus 2001 2.LEIN E S;SHATZ C J Rapid regulation of brain-derived neurotrophic factor mRNA within eye-specific circuits during ocular dominance column formation外文期刊 2000(4) 3.VOREL S R;LIU X;HAYES R J;SPECTOR J A Relapse to cocaine-
