1、2018/6/15,免疫耐受Immunological Tolerance,免疫系统区分“自我”与“非我”对自身抗原处于免疫耐受状态如不耐受，则发生自身免疫病,概念：免疫耐受是指抗原进入机体后，诱导机体免疫系统产生的对该种抗原的特异无应答状态。它是免疫应答的一种特殊类型。 具有抗原特异性，不影响整体功能。与正免疫应答相反，但具有重要功能，对自身抗原耐受，避免发生自身免疫病。,非特异性免疫无反应性 是指机体对任何抗原的刺激均不应答。 免疫缺陷：免疫系统缺陷或免疫功能障碍； 免疫抑制：应用免疫抑制剂等措施所造成； 免疫抑制： 辐射 免疫抑制剂 单克隆抗体或多克隆抗体,免疫耐受：对特定抗原的免疫不应
2、答状态， 有抗原特异性；免疫抑制：外因作用下，对抗原的普遍无反 应状态，无抗原特异性；免疫缺陷：免疫功能障碍，对外来抗原低反 应或无反应，无抗原特异性。,免疫耐受性与免疫抑制的区别,第一节 免疫耐受的形成及表现,胚胎期,自身或外来的抗原刺激,不成熟的T、B细胞,形成免疫耐受,出生后,对相同抗原不引起应答,一、胚胎期及新生期接触抗原 所致的免疫耐受,Ray Owen,Owen的观察于1945年首先报道了在胚胎期接触同种异型Ag所致的免疫耐受现象,天然免疫耐受,异卵双生小牛血液中同时存在两种不同血型抗原的红细胞，称为红细胞镶嵌体(chimera)免疫耐受 是胚胎期及新生期接触抗原所致,异卵双生共用
3、胎盘胎牛,Owen(1945)发现的异卵双生胎牛形成的血型嵌合体（chimeras ),Medawar的实验验证,验证Owen的观察，揭示当免疫细胞处于发育阶段，人工可诱导其对非己抗原产生耐受，为获得耐受现象。,Peter Medawar 1915-1987Nobel Prize 1960,人工诱导耐受 1953,诱导免疫耐受的形成,人工诱导免疫耐受,小鼠新生期免疫耐受的诱导,适宜的抗原刺激，可产生特异性免疫应答；不适宜的抗原量、特殊的Ag表位及Ag表位的变异，均会导致免疫耐受。T细胞活化缺乏第二信号；缺乏生长及分化因子，使T细胞克隆不能扩增，可导致免疫耐受,二、后天接触抗原导致的免疫耐受,（
4、一）抗原因素与免疫耐受,抗原剂量过低,低带耐受,抗原剂量过高,诱导Ts细胞活化,抑制免疫应答,高带耐受,1.抗原剂量,不足以激活T及B细胞,（ lowzone ）,（ highzone ）,一般剂量越大诱导的耐受越 持久,体内T及B细胞耐受的特点,B,A,Tolerance in T and B cells,T细胞耐受易于诱导，所需抗原量低，耐受持续时间长（数月数年）；B细胞耐受的诱导，需要较大剂量的抗原，B细胞耐受持续时间短（数周）,T细胞和B细胞耐受性的差异,蛋白单体,不能被APC细胞提呈,T细胞不被活化,B细胞不产生抗体,蛋白聚体，情况正好相反,B细胞产生抗体,2.抗原类型,聚合状态 免
5、疫原单体状态 耐受原,原因：,口服引起局部免疫，但致全身耐受；静脉注射无聚体抗原，可诱导耐受,抗原不同部位的表位，其作用不同，可诱导或抑制免疫应答,特定表位可活化Ts细胞,3.抗原免疫途径,4.抗原表位特点,（二）抗原变异与免疫耐受,Factors affecting tolerancethe role of host,（三）宿主因素与免疫耐受,机体的遗传因素、年龄及免疫状况与耐受建立密切相关。,Host age and antigen dose affect tolerance,newborn,adult,中枢免疫耐受（Central tolerance)：在胚胎期及出生后T、B细胞发育过程
6、中，遇自身抗原所形成的耐受。外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫应答。,第二节免疫耐受的机制(Mechanisms of Tolerance),一、中枢耐受,T细胞及B细胞分别在胸腺及骨髓微环境中发育，此间进行阴性选择,减少生后自身免疫病的发生,启动细胞凋亡，致克隆消除,中枢免疫耐受 中枢免疫器官(胸腺和骨髓)内，发育中尚未成熟的T、B淋巴细胞，识别自身抗原的细胞克隆被清除而形成的自身耐受。 A.胸腺内发育中的T细胞 阳性选择和阴性选择 识别自身抗原的未成熟T细胞凋亡。B.骨髓内发育中的B细胞(表达mIgM
7、的未成熟B细胞) 阴性选择 识别自身抗原的未成熟B细胞克隆消除或处于无反应性(anergy)状态。,TCR-CD3：MHC+self peptide高亲合力结合,mIgM-Ig /Ig :self antigen.高亲合力结合,阳性和阴性选择,胸腺微环境,基质细胞缺陷易发生自身免疫性疾病，如重症肌无力。,1.胚胎期体内有许多免疫活性细胞克隆 2.每一细胞克隆都具有其抗原特异性受体3.胚胎期或新生期未成熟T与B细胞接触抗原，TCR/BCR分别与抗原肽：MHC分子呈高亲和力结合时，则引发阴性选择，启动细胞程序性死亡，致克隆缺失。,Bnrnet：克隆选择学说,克隆清除与中枢免疫耐受,红色和蓝色圆点表
8、示能识别自身抗原的未成熟淋巴细胞,二、外周免疫耐受（Peripheral tolerance):是指成熟的功能性T或B细胞，遇内源性或外源性抗原，不产生有效的免疫应答。自身免疫潜能细胞（Potentially Autoreactive Lymhocytes, PAL)： T 、B细胞在中枢免疫器官发育过程中，没有接触自身抗原，表达对自身外周抗原特异性受体的T 、B细胞发育成熟，进入外周后即为PAL。,1.缺乏协同刺激信号，致自身反应性细胞克隆 无能。2.免疫抑制细胞的作用3.免疫隔离部位的抗原 在生理条件下不致免 疫应答4.其它机制（1）激活诱导的细胞凋亡（2）缺乏辅助细胞的辅助,外周耐受,克
9、隆无能及免疫忽视,绝大多数组织特异性抗原浓度太低，不足以活化相应的T及B细胞,如抗原浓度适宜，自身反应性T细胞与组织细胞MHC-I自身Ag复合物接触，产生第一信号，但组织细胞不表达协同刺激分子，无第二信号，导致克隆无能状态（clonal anergy)凋亡克隆消除,有些克隆无能淋巴细胞长期存活IL-2克隆扩增引起自身免疫,体内某些抗原浓度不足以诱导T细胞耐受，但其浓度足以活化效应T细胞，而有致自身免疫病的危险，这种自身抗原与自身反应性T细胞并存状态称免疫忽视（immunological ignorance）,自身抗原浓度适宜时，虽能活化自身反应性B细胞，但Th不活化，不提供细胞因子，B细胞呈无
10、能状态。如旁路Th细胞被活化，则引起自身免疫病,1.克隆无反应性（clonal anergy）导致的耐受 指在某些情况下，T、B细胞虽然仍有与抗原反应的TCR或mIg表达，但对该抗原呈功能上无应答或低应答状态。（1）成熟T细胞 活化信号(两种)之一缺乏 T细胞不活化，处于无反应状态。 A. 自身组织(外周)抗原浓度低 刺激信号弱 T细胞不活化； B. APC表达协同刺激分子(B7、LFA-1及CD40等)异常 提供第二信号不足； C. 活化T细胞(自身反应性)表达CTLA-4 与B7分子结合 抑制性信号 T细胞不活化。,（2）成熟B细胞 缺少刺激信号 处于无反 应状态。 自身反应性T细胞被清除
11、或无功能 无第 二信号刺激B细胞 B细胞的活化抑制。,免疫抑制细胞的作用,免疫耐受小鼠,淋巴细胞,正常小鼠,另一小鼠,取皮肤移植,存活,如耐受血液中除去淋巴细胞，则没有免疫耐受发生,2.活化诱导的细胞死亡（activation induced cell death, AICD）导致的耐受 FasL(自身反应性T细胞) + Fas(自身反应性B细胞) 启动AICD 针对自身抗原的细胞消除。 动物实验证明：如果Fas基因和FasL基因发生突变, 引起自身免疫病。 3.克隆忽视（clonal ignorance）导致的耐受 “隐蔽抗原”（如甲状腺球蛋白、髓磷脂碱性蛋白、晶体、精子等） 不与免疫细胞接
12、触 逃避免疫系统作用。,4.免疫调节细胞所致的耐受 调节性T细胞 分泌TGF-、IL-10、IL-4等抑制性细胞因子 抑制Th和CTL、B淋巴细胞的免疫应答。 淋巴细胞（CD25CD4T细胞，免疫耐受小鼠） 转输给正常小鼠 引起对相同抗原（同耐受小鼠）的耐受。5.独特型网络的致耐受作用可能机制为： 独特型抗原决定簇(B细胞)+抗独特型抗体 B细胞膜被破坏或抗体产生受抑制； 独特型抗原决定簇(T细胞)+抗独特型抗体 T细胞活化受抑制。,外周免疫耐受的机制,PAL耐受免疫隔离,1.PAL的耐受机制,1.活性封闭(anergy)：T细胞缺乏第二活化信号；,2018/6/15,APC,Th细胞 活性封
13、闭,IL-2R,APC,Th,信号1,信号2,化学趋化因子,补体,TNF-a，IL-1，IL-6,IL-2,Th,信号1,第二信号,CD28,CD28,B7,第一信号,Th 细胞 活化、增殖,T 细 胞 外 周 免 疫 耐 受,2.Th细胞控制的耐受（tolerance controlled by Th cells):,3.活化范围的限制（homing restriction):活化细胞表达LFA-1和VLA-4，能穿过血管壁进入外周组织；未活化细胞表达L-选择素和CD45RA，只能在淋巴和血液系统内循环；4.膜型抑制性分子的表达：如CTLA-4，与CD28竞争结合B7;5.Tr(regula
14、tory T cell)：如Tr细胞分泌TGF-,IL-10，抑制Th及CTL 功能,Antiidiotype antibody in tolerance,6.抗独特型抗体的作用,2.免疫隔离部位（immunologically privileged sites）抗原的免疫耐受,脑、眼的前房、睾丸等。1）生理屏障，组织细胞和免疫细胞彼此不能侵袭；2）抑制性cytokines，TGF-, IL-4, IL-10；抑制Th1类细胞功能,三、自身免疫耐受的不完全性,天然自身抗体（natural autoantibodies):血清中对多种自身抗原有一定亲和力的抗体。特点：.IgM；.交叉反应性广泛；
15、.亲和力低；.识别对象主要包括DNA、核蛋白、胞膜等。,天然免疫耐受（natural tolerance)： 与生俱有； 自身免疫耐受。获得性免疫耐受(acquired tolerance)： 出生后接触； 抗原诱导获得。,免疫耐受与医学,建立免疫耐受打破免疫耐受,建立免疫耐受,口服免疫原，建立全身耐受静脉注射抗原，建立全身耐受性移植骨髓及胸腺，建立或恢复免疫耐受脱敏治疗，防止IgE抗体产生防止感染诱导产生特异拮抗性免疫细胞，抑制效应免疫细胞对靶细胞的攻击自身抗原肽拮抗剂的使用,免疫原及免疫应答分子用于肿瘤患者的治疗细胞因子及其抗体的合理使用多重抗感染措施，防止病原体产生抗原拮抗分子,打破免疫耐受,
