1、解放军药学学报20lO年6月20日第26卷第3期胁，蕊机蹦，阳L 26，D3，胁20。2010乙酰唑胺预防急性高原病的研究进展马慧萍，贾正平摘要 本文综述了目前国内外乙酰唑胺预防急性高原病的作用机理研究现状，指出乙酰唑胺预防高原病的机理是多方面的，很难用一种单一的理论予以解释，并提出高原病及乙酰唑胺预防高原病机理的研究现状对研发高原病防治药物具有苇要的启示意义。【关键词 乙酰唑胺；急性高原病；预防中图分类号 11975+2；R983+1 文献标志码 A 【文章编号 1008J9926(2010)03也62旬3DOI103969jissn1008搠201003026乙酰唑胺(acetaLzola
2、mide，Az)是美国FDA批准的唯一用于预防急性高原反应的药物，国外学者普遍认为它是预防高原病的首选药。我国学者经过在高原现场进行比较研究，确认其疗效与复方红景天相当。乙酰唑胺可明显改善大多数人的气体交换和运动效率，减轻急性高原反应，并可有效治疗高原睡眠障碍，维持较高的血氧饱和度，因此，该药不失为一种急进高原人群预习服高原环境的理想药物。但乙酰唑胺的毒副作用是十分明显的，可引起四肢及面部麻木感、嗜睡、多尿、口渴、耳鸣和胃肠道不适等，甚至可导致肾衰和毒性表皮坏死松解等口3 J。可见，乙酰唑胺的出现并没有彻底解决高原病预防问题，尚需研制副作用小的乙酰唑胺衍生物或从其他途径开展抗高原病新药的研究。
3、乙酰唑胺最初被用作利尿剂和抗胃酸药，20世纪50年代发现其在治疗青光眼和脑积水方面具有良好疗效，肺科医生发现该药还可刺激呼吸、提高肺通气量，故用于治疗慢性阻塞性肺病。1967年l缸nenberg和Cain提出，乙酰唑胺刺激通气的作用对进驻高原的人有帮助，次年Fo州and等人证明该药确实可以减少高原反应，从此开始了其预防高原病的新时代。经典理论认为，乙酰唑胺作为强效碳酸酐酶抑制剂，抑制了碳酸酐酶催化的CO：水合反应，从而减少了肾小管回收的HcO，一，导致血中HCO，：“H：CO，比值下降，引起代谢性酸中毒，升高的H+和cO：可刺激颈动脉体化学感受器或基金项目：国家科技部重大专项资助项目，No20
4、08捌09004-52，No2008ZX拊9014旬lO作者简介：马慧萍，在读博士。研究方向：新药研究。Tel：(093I)899467l；Em鲥：眦huipin铲dyah嗍作者单位：730晒0甘肃兰州，兰州军区兰州总医院药剂科；7l加82陕西西安，第四军医大学药学院通讯作者：贾正平，1eI：(0931)8994652；E-lil：曲l面qqqpubHck肇cn呼吸中枢化学感受器，使呼吸加快加深，通气量增加，吸入的氧气也随之增多M刮。根据这一解释，碳酸酐酶、颈动脉体和呼吸中枢化学感受器，甚至血液酸碱度都可以作为调节的靶位点，用以开展预防高原病药物的筛选研究。然而实际情况是，虽然新的碳酸酐酶抑制
5、剂不断涌现，但尚无一种可替代乙酰唑胺。随着研究的不断深入，越来越多的证据表明，乙酰唑胺预防高原病的机理相当复杂，远未阐明，本文主要介绍以下几方面的情况。1 乙酰唑胺对颈动脉体化学感受器的影响大量实验研究表明，乙酰唑胺不但不能兴奋颈动脉体化学感受器，反而具有抑制作用07J。Teppema等189】比较研究了乙酰唑胺对切除颈动脉体的猫和正常猫的通气反应的影响，发现前者的通气量是后者的两倍。进一步研究发现，乙酰唑胺降低颈动脉体窦神经对CO：的敏感性，并减少颈动脉体I型细胞的多巴胺释放量，即使是小剂量的乙酰唑胺(4mgkg)也有此作用。由于乙酰唑胺破坏外周化学感受器对cO：和缺氧的敏感性，所以它很可能
6、不是通过刺激该感受器来提高肺通气量的。2 乙酰唑胺对呼吸中枢化学感受器的影响乙酰唑胺引起的代谢性酸中毒可以兴奋呼吸中枢以提高通气量。乙酰唑胺抑制肾脏碳酸酐酶活性，使血中HcO，一降低，脑脊液中HcO，一通过血脑屏障向血浆扩散，导致pH值下降。脑脊液pH降低刺激通气反应，pH升高则抑制通气反应01。用另一种碳酸酐酶抑制剂苯唑拉胺(benzol砌ide)可以得到相同结果。Tojim等21报道，由NH。Cl引起的代谢性酸中毒也可以增加通气量，但它与乙酰唑胺的不同之处在于，NH。Cl是刺激外周化学感受器，而后者是刺激中枢化学感受器。万方数据3乙酰唑胺与组织呼吸性酸中毒乙酰唑胺对红细胞和血管内皮细胞中碳
7、酸酐酶活性的抑制几乎可以立即阻断CO：的正常转运与交换，使CO：潴留于组织中，引起组织呼吸性酸中毒。有人认为这是碳酸酐酶抑制剂引起通气量增加的主要原因31。Swenn，HugIes【14 o利用代谢性酸中毒和组织呼吸性酸中毒的时间差研究了两者对于通气的影响。在静脉给予乙酰唑胺1 h后呼吸性酸中毒已发生而代谢性酸中毒尚未发生，此时可测到受试者的通气量已明显增加，说明单纯组织呼吸性酸中毒即可引起通气量的增加。JavaheTi等纠用切除肾脏的狗作实验，发现乙酰唑胺仍可引起实验动物脑脊液CO：分压升高和pH值下降，也说明乙酰唑胺可不依赖代谢性酸中毒而通过呼吸性酸中毒引起通气量增加。4乙酰唑胺对脑血流的
8、影响有研究者报道乙酰唑胺可提高脑血流量，并由此减少高原反应6|。但这种作用的持续时间较短，且需大剂量给药方可实现。使脑血流量增加30需增加乙酰唑胺用量至1000 mgkg，持续时间只有35 h，而按临床剂量(250 mgkg)给药则不能导致脑血流的增加1 7|。因此，乙酰唑胺是否以此途径减少高原反应尚存在疑问引。5乙酰唑胺抑制睡眠周期性呼吸周期性呼吸是一种异常呼吸类型，表现为呼吸加强加快与减慢减弱的交替出现。进入高原的入在睡觉时发生周期性呼噘是非常普遍的现象，也是睡眠质量不高的主要原因(频繁惊醒、入眠时间短、清晨醒来后头痛等)9。大量研究表明，周期性呼吸与颈动脉体对缺氧或高、低碳酸血症过于敏感
9、有关，颈动脉体频繁地过度发射信号或发射信号不足，导致呼吸频率和潮气量频繁改变，2。乙酰唑胺由于对颈动脉体具有抑制作用，所以可明显减少周期性呼吸，提高睡眠质量，减少高原反应旧J。6乙酰唑胺的利尿作用人们早就发现上高原的人有多尿和钠尿排泄现象(Diuresis锄d船triuresis)，其机理至今不明，与高原病的关系也不十分清楚】。kppky等1认为多尿具有保护意义，高原病患者体内水钠潴留，而已习服高原的人则存在多尿和钠尿排泄。与此相一致的是，高原肺水肿和脑水肿多与抗利尿现象(锄tidiuresis)有关。安体舒通(spironolactone)是一种醛固酮的竞争性抑制剂，据报道，它也可以减少高原
10、反应。由此有人推测，乙酰唑胺预防高原病的作用也许与其利尿作用有关。为此人们研究了其他许多利尿剂对高原病的影响，结果发现，大多数利尿剂都导致代谢性碱中毒，而不像乙酰唑胺和安体舒通那样引起代谢性酸中毒，因而不大可能产生预防高原病的效果旧1。7乙酰唑胺抑制肺血管收缩乙酰唑胺可以通过抑制肺血管收缩而减少高原肺水肿的发生率。这一现象最早由Emery等用离体肺证实。Deem等进一步用灌注离体兔肺的方法证明，乙酰唑胺的抑制效率可以达到50以上。Hi；hne等玩勰1则用未麻醉的小猎兔犬做实验，发现乙酰唑胺可以彻底抑制肺血管收缩，而另外两种碳酸酐酶抑制剂依索唑胺(ethox20l锄ide)和苯唑拉胺则无此作用，
11、说明乙酰唑胺抑制缺氧性肺血管收缩并不是通过抑制碳酸酐酶来实现的，很可能还有其他作用途径。综上所述，乙酰唑胺预防高原病的机理是多方面的，涉及对外周化学感受器和呼吸中枢的影响、对代谢性酸中毒、代谢性碱中毒和呼吸性酸中毒等的调节、对脑血流以及肺血管收缩的影响等，这些作用有些是通过碳酸酐酶抑制剂途径实现的，有些则可能是通过其他未知途径获得的，目前很难用一种单一的理论予以解释。究其原因。与目前高原病的发病机理仍不清晰有关。高原病是主要由高原缺氧引起的一种复杂病变，涉及呼吸系统、循环系统和血液系统等，与肺、心和大脑均有关系，有人提出高原病可归因于大脑，所有高原病的早期改变都与大脑水肿和颅内压增高有关旧J，
12、但MRI研究显示大脑形态的改变与高原反应之间并无一致性啪J。也有人提出“血管源性水肿”假说，认为血脑屏障受到破坏是高原病的始作俑者i3川，但由自由基介导的血脑屏障破坏实验并未得到值得肯定的病理生理依据32l。高原病及乙酰唑胺预防高原病机理的研究现状对研发高原病防治药物具有极其重要的启示意义，它提示目前高原病的发病机理尚不明确，因而也就没有明确的新药研究作用靶点。目前尚不可能单纯以某一系统、某一组织、某一种细胞、甚至是某种基因或蛋白为靶点来研制或筛选防治高原病的药物，模拟高原环境或现场动物实验仍是主要手段。当然万方数据264。 苎苎墨苎堂堂叁垫!Q垒墨垫!苎堑查整!塑墅堂丝：堕堑!塑：!丝垫!丝
13、!Q这并不排斥应用先进的细胞生物学和分子生物学手 16段来初步筛选候选药物，然后再用体内实验来加以验证的实验方法。【参考文献1234567】891011121314张西洲我国高原病防治研究现状J人民军医，2008，5l(8)：499-500C王ad(e CAcu抛啪untain sickfle蛔：medjcal pmble脚幽ci删WitlIute 8nd叭bacute麟pogIHto哆pobaric hypoxiaJPostgmd胁d_，2006，82(9r73)：748-753Chw T。Bm帅V，Heg山erHL，eI以Gink90 bilob710032,陕西西安,第四军医大学药学院)
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