1、南方医科大学肾脏病研究所 南方医院肾内科,CKD患者心血管疾病的防治 进展与问题,侯凡凡,CVD仍然是CKD的主要死亡原因,美国CKD患者CVD的发生率,Sarnak MJ，AJKD 2003；41：S11,中国部分地区CKD患者CVD的患病率,* 1,239例GFR降低的CKD患者 * Sino-MONICA调查,侯凡凡等，中华医学杂志 2005；85：458,CVD仍然是影响透析病人生存率的主要因素,以年龄、性别、种族、冠心病、充血性心衰、其他心血管病、糖尿病、肺病、吸烟、癌症、HIV、感染、胃肠道出血等矫正,GoodRin DA, et al. AJKD 2004; 44: 16,不同地
2、区血透病人的死亡率,死亡危险性,南方医院资料,CVD影响中国CKD患者的预后,CVD死亡率占透析病人总死亡率的44.2（上海地区）51.0（全国） ESRD主要死亡原因：CVD 31%，中风20.3%；感染19.9%；其他28.8%（27个省登记资料）,中国血液净化 2010；9：47,中华肾脏病杂志 2001；17：77,透析病人的心血管疾病谱的变化,以往认为冠状动脉病是CV死亡的主要原因 近期引起重视的两种心脏问题:心脏骤停引起的猝死心肌病（心肌纤维化和微血管病）,Remppis A , et al. Semin Dial 2008; 21: 319,2型糖尿病血透病人CV死亡的原因,Wa
3、nner C , et al. NEJM 2005; 353: 238,非糖尿病血透病人死亡的原因,南方医院资料,透析病人猝死的特点,发生率较一般人群高100倍 通常不伴有临床表现和冠状动脉病（一般人群的猝死60%由于冠心病） 经常发生于夜间或清晨,Herzog CA et al. Kidney Int Suppl 2003; S 197,透析病人心肌病的特点,在肾功能减退早期发生 表现为心室肥厚、明显的间质纤维化、微血管病伴小动脉内壁增厚、毛细血管减少 心肌纤维化（导致心律失常）和舒张功能障碍（心室顺应性降低）是心脏性死亡的主要原因,Gross ML, et al. Semin Dial 2
4、008; 21:308,透析病人CVD干预的新靶点,限盐和拮抗心脏张力激素,摄盐量过多增加高血压的发生率和严重程度 盐通过非血压依赖的机制导致靶器官损伤 高盐摄入导致心脏张力激素哇巴因、海蟾蜍毒素（Na+ K+ ATP酶抑制剂）水平增高，后者是尿毒症心肌病的致病因子,Schoner W, et al. NDT 2008; 23:2723,Fedorova LV, et al. AJPRP 2009; 296:F922,不同国家人群摄盐量有所不同,根据尿钠排泄量统计钠摄入量英国 170mmol/d（约 9.9g NaCl/d）芬兰 男 205mmol/d，女 154mmol/d荷兰 10岁以内儿
5、童 65101mmol/d中国 北方人群：200mmol/d（约 12g NaCl/d）广州：150mmol/d （约 9g NaCl/d）湖南：200mmol/d （约 12g NaCl/d）,限制盐摄入的标准,高血压患者推荐盐摄入量为6g氯化钠/天（约为100mmol钠）2007 ESH/ESC高血压指南2006 AHA：预防和治疗高血压的饮食管理2002 美国高血压教育计划 盐敏感人群(CKD、肥胖、代谢综合征等) 在RASI基础上限钠至5085mmol/d进一步减少蛋白尿30%,盐对ESRD和透析病人的作用,法国de Rein Artificiel in Tassin中心的经验：限盐和
6、长时间透析（24h/w），使高血压发生率减少至2%（未用降压药），20年存活率43%（n=445） 土耳其一家中心用HD+HF（3/周，45h/次）严格控制容量（平均Kt/V 1.3），同时限制盐摄入（70mmol/d）。218例中仅9例需用降压药，死亡率2/1000病人年,Ozkahya M, et al. NDT 2006; 21: 3506,Charra B, et al. Kidney Int 1992; 41: 1286,限盐和充分透析减少高血压，提高生存率,干预内源性强心苷为治疗高血压开辟了新途径,哇巴因类似物rostafuroxin有效降低盐敏感高血压大鼠的血压，在人类高血压的前
7、期研究中获得同样效果 海蟾蜍毒素拮抗剂resibufagenin证实能有效降低实验动物的高血压,Vu H, et al. Exp Biol Med 2006; 231:215,醛固酮拮抗剂的作用,高盐摄入增加醛固酮升高血压的作用，在盐正平衡状态下，醛固酮增加心肌纤维化 醛固酮增加人内皮细胞的僵硬度 安体舒通有效降低无尿透析病人的血压而不明显增加高钾血症,Gross E, et al. AJKD 2005; 46: 94,Saudan P, et al. NDT 2003; 18: 2359,Hussain S, et al. NDT 2003; 18: 2364,CKD 交感活性过度增加,CK
8、D自主神经过度活化，儿茶酚胺生成增加 肾脏生成的一种肾酶（renalase）调节循环儿茶酚胺水平，缺乏时儿茶酚胺半衰期延长 吞噬细胞产生儿茶酚胺，后者放大炎症反应 CKD时交感活化和肾脏儿茶酚胺增加可能参与微炎症反应,Flierl MA, et al. Nature 2007; 449:721,Himmelfarb J, et al. KI 2002; 62: 1524,Li G, et al. Circulation 2008; 117:1277,-阻滞剂拮剔交感过度活化,动物实验显示-阻滞剂减轻肾衰大鼠心肌毛细血管丢失 新一代-阻滞剂（卡维地洛、nevibolol）改善心功能，且对代谢的不
9、良作用较少,Amann K, et al. Virchows Arch 2006; 449:2071,Bakris GL, et al. KI 2006; 70: 1905,CKD时的钙磷代谢紊乱,肾功能减退,血磷,阴离子与钙形成复合物,低钙血症,1,25（OH）2D3 ,PTH ,甲状旁腺增生,钙不能沉积于骨骼 （低转换骨病）,高磷血症,高钙血症,含钙磷结合剂 活性维生素D,CaP,CaSR,心血管钙化,CKD 磷和维生素D代谢紊乱,血清磷水平预示CKD和非CKD 心脏病患者的CV死亡风险 磷影响CVD的机制尚未阐明，可能涉及磷对活性维生素D、细胞钙调控、FGF23和Klotho 的相互作用
10、,Tonelli M, et al. Circulation 2009; 120: 1784,Gutierrez OM, et al. NEJM 2008; 359: 584,高磷血症的处理：限制磷的摄入,K/DOQI建议 CKD 5期伴高磷血症者每日磷摄入量为8001000mg 蛋白质摄入量严格控制在1.2g/Kg/d（含磷10001400mg，40病人磷摄入量1000mg/d） 减少含磷高的食物摄入，磷/蛋白质比值应为1216mg磷/g蛋白质,磷结合剂含钙磷结合剂,限制饮食仍不能控制血磷水平时应用磷结合剂 含钙磷结合剂（碳酸钙、醋酸钙、枸橼酸钙）结合磷需要pH5.0 醋酸钙是目前常用的含钙
11、磷结合剂，其溶解度比碳酸钙大1000倍，与磷的结合力强（醋酸钙每吸收1mEq钙结合6.8mg磷，碳酸钙结合2.5mg磷）,磷结合剂含钙磷结合剂,服用含钙磷结合剂时每日元素钙摄入不应1500mg（醋酸钙含元素钙25，碳酸钙含40） iPTH150pg/ml时停用（防止发生无动力骨病）；血管钙化者禁用 血磷过高者不宜使用（防止CaP过高）,不含钙的磷结合剂,碳酸镧降低血磷，但高钙血症的发生率明显低于碳酸钙 盐酸多聚丙稀酰胺Renagel (Sevelamer)不含钙、铝，CARE研究提示， renagel控制血磷和CaP不及醋酸钙，但高钙血症发生率低于醋酸钙。 Renagel增加净酸负荷,NDT，
12、2004（S1）：S19,AJKD 2008; 51: 952,Renagel对血透患者CVD的作用,随机对照研究：129例新开始血透的患者，随机分为renagel和含钙磷结合剂治疗组。结果：基线已有冠状动脉钙化者钙化指数都进行性升高，但renagel组升高更快 DCOR研究：2100例血透患者，比较renagel和含钙磷结合剂对预后的影响，观察3年。结果：两组总死亡率无显著差异，65岁以上亚组用renagel治疗者死亡率降低9，住院率降低3,Kidney Int 2005; 68: 1815,Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1: 704,透析时间是磷清除的主要因素,法
13、国Tassin中心报告，血透56h/次，3次/周，高磷血症为18，78h/次，3次/周，高磷血症为10 每日透析3h亦可提高磷清除，甚至可停用磷结合剂 每日夜间透析（8h）磷清除是常规血透的2倍,ADVANCE研究 钙模拟剂对冠状动脉钙化的作用,伴有继发性甲旁亢的血透病人，iPTH300pg/ml，Ca8.4mg/dl，CAC积分30 随机分成两组：标准治疗组（n=165，灵活剂量的活性维生素D治疗）；西那卡塞+标准治疗（n=165） 观察1年 主要终点：冠状动脉钙化变化的百分比,ADVANCE研究 西那卡塞对各项主要参数的影响,ADVANCE研究 -CAC积分（以基线磷水平进行纠正）,ADV
14、ANCE研究 治疗差异的中位数,Favors Cinacalcet Group,Favors Control Group,Agatston Score,Volume Score,Mitral Valve,Aortic Valve,Thoracic Valve,Total Coronary Artery,Stratum-adjusted Median Treatment Difference 95% CI （% Calcification Change）,ADVANCE研究：结论,第一个评价西那卡塞对血管钙化进展作用的RCT研究 西那卡塞治疗有明显的减少血管钙化进展的趋势，尽管主要终点未达到统计
15、学显著差异 两组的不良反应相仿 结果提示包括西那卡塞在内的治疗方案有利于减少心血管钙化的进展,针对维生素D的干预,是否使25羟-维生素D水平恢复正常能改善CV预后？ 给予活性维生素D或维生素D类似物能否改善CV预后？,被忽视的CV危险因素,睡眠呼吸障碍,透析病人睡眠呼吸障碍的发生率（2030%）明显高于一般人群（12%） 睡眠呼吸障碍与增高的死亡率相关，透析病人夜间PO2降低是死亡的预示指标 干预睡眠呼吸障碍改善生存率 每日夜间透析明显减少睡眠呼吸障碍,Pressman MR, et al. KI 1993;43:1134,Zoccali C, et al. JASN 2002;13:729,
16、Bradley TD, et al. Lancet 2009;373:82,Hanly PJ, et al. NEJM 2001;344:102,抑 郁,透析病人20%30%存在抑郁，死亡率随抑郁存在的时间延长而增加 无肾脏病的CVD患者抑郁患病率相仿，是死亡的独立危险因素 抑郁发生可能与微炎症、胰岛素抵抗、自主神经功能失衡、肾上腺皮质功能亢进有关,Lopes AA, et al. KI 2002;62:199,Glassman AH, et al. AmJ Psychiatry 1998;155:4,Everson-Rose SA, et al. Diabetes Care 2004;27:2856,今后需要研究的领域,深入认识心脏发育和功能的调控 影响心脏张力激素水平的因素 氧化应激和促氧化应激介质 交感过度活化的机制,CKD时CVD发病机制的研究：热点问题,今后需要研究的领域,阻滞剂对CKD患者CV死亡率的影响 透析人群降压的靶目标值和CV死亡率的关系,进一步开展干预性研究：热点问题,为什么要闯进银行？,因为那里有钱!,为什么关心我的心脏 ?,因为关系你的钱和最大利益!,谢 谢!,
