1、维生素 C 在人体的生物化学活性王云生摘要:VC 又名抗坏血酸，是人体血浆中最有效的水溶性抗氧化剂，参与体内各种物质代谢并且是各种酶的催化剂；VC 能有效清除氧自由基，阻断自由基引发的氧化反应，保证生物膜免受氧化损伤和过氧化的损伤；还可提高超氧化物歧化酶(SOD)等抗氧化酶的活性。随着现代科学技术的进步，人们对维生素 C 又有了更多的了解。维生素 C 在抗氧化、促进胶原蛋白合成、胆固醇代谢、参与机体的解毒、预防多种疾病、抗肿瘤等方面占有重要的地位。关键字：维生素 C；抗氧化；自由基Vitamin C in thebiological activity of human bodyAbstract
2、: VC, also known as ascorbic acid, is the most effective water soluble antioxidants in human plasma, participate in various metabolism in vivo and is the catalyst of various enzymes; VC can effectively clear oxygen free radical, oxidation blocking free radical initiated, ensure the membrane from oxi
3、dative damage and oxidative damage; can also improve the superoxide superoxide dismutase (SOD) and the activity of antioxidant enzymes. With the progress of modern science and technology, people on the vitamin C and have more understanding. Vitamin C plays an important role in the antioxidant, promo
4、te the synthesis of collagen, cholesterol metabolism, detoxification, involved in the prevention of various diseases, tumor.Keyword:vitamin C;antioxidant;free radicalVC 作为一种最简单的维生素，它本身是一个含有 6 个碳原子的酸性化合物，具有烯醇式结构，共有 4 种异构体，其中 L抗坏血酸的生物活性最高，即常说的抗坏血酸。在VC 的各种报道中，我们常见到对其生物功能的概括性的描述，却未见具体的生理机能和生物化学活性的相关总结。本
5、文即通过对 VC 的化学性质的探讨，用举例的方法细致描述了维生素 C 的常见生理功能。图 1 L-( + ) -维生素 C 及其异构体结构1、VC 的抗自由基和抗氧化作用抗自由基和抗氧化本质上就是抗氧化应激。氧化应激是指机体在遭受各种有害刺激时，体内高活性分子如活性氧自由基(reactive oxygen species,ROS）和活性氮自由基（reactive nitrogen species,RNS）产生过多，氧化程度超出氧化物的清除，氧化系统和抗氧化系统失衡，从而导致组织损伤 1。氧化应激是由自由基在体内产生的一种负面作用，并被认为是导致衰老和疾病的一个重要因素。 ROS 包括超氧阴离子
6、（.O 2-)、羟自由基（.OH）和过氧化氢（H 2O2）等；RNS 包括一氧化氮（.NO） 、二氧化氮（.NO 2)和过氧化亚硝酸盐（.ONOO-）等。而 VC 可以为其还原直接提供所需 H+，实现抗氧化和抗自由基作用。另外，机体存在两类抗氧化系统，一类是酶抗氧化系统，包括超氧化物歧化酶(SOD） 、过氧化氢酶（CAT） 、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px）等；另一类是非酶抗氧化系统，包括维生素 C、 维生素 E、谷胱甘肽、褪黑素等。抗自由基作用可举例说明如下：当 DPPH 溶液中加入抗氧化剂时，由于其自由基清除作用使 DPPH 紫色消退导致吸收光谱强度随加入的抗氧化剂的量的增加而减小，通过
7、加入抗氧化剂前后吸光度的线性变化计算自由基清除率 2。通常抗坏血酸等具有递电子和递质子能力的抗氧化剂对 DPPH 自由基的清除作用是通过抗氧化剂把电子和质子传递给 DPPH 自由基，从而生成稳定的分子态的DPPH2 的结果。图 2 抗坏血酸清除 DPPH 自由基的作用机理与此同时，酶是生化反应的催化剂，有些酶需要有自由的巯基（-SH）才能保持活性。VC 能够使双硫键（-S-S）还原为-SH，从而提高相关酶的活性，发挥抗氧化的作用。对于抗应激作用，VC 在两类抗氧化系统中都具有明显作用。2、抗衰老、抗坏血病作用（增强胶原蛋白和弹性蛋白的活力）2.1 VC与胶原蛋白的合成维生素C与胶原蛋白合成关系
8、密切。维生素C缺乏时，由于胶原蛋白合成障碍，从而导致创口、溃疡不易愈合，骨胳、牙齿等易于折断、脱落；毛细血管脆性增加，而引起皮肤、粘膜、肌肉出血等坏血病症状。胶原蛋白的合成可分为细胞内的前胶原合成和细胞外的胶原纤维形成两个阶段（图3）。前胶原合成阶段，首先是在成纤维细胞的粗面内质网上，通过相应的mRNA作为模板，合成比原胶原中-肽链长30-40%的前-肽链，即在-肽链的氨基端及羧基端还存在着附加肽段。羧基端附加肽段含有阗胱氨酸残基，有利于前-肽链之间形成二硫键而加强联接，最终产生三段螺旋的前胶原。 前胶原蛋白在成纤维细胞内质网上合成后，可经高尔基复合体从细胞中分泌出来，即进入细胞外的胶原纤维形
9、成阶段。在此阶段中，细胞外液中存在的内切酶，能使成纤维细胞分泌出来的前胶原水解，去除氨基及羧基端附加的肽段，生成原胶原。原胶原在细胞外液中能自行聚合成胶原微纤维，但不够稳定，韧性也较差。但细胞外液中存在的赖氨酰氧化酶（泛称单胺氨化酶，MAO）能催化原胶原分子伸展部分的赖氨酰或羟赖氨酰残基，使其-氨基脱氨为醛基。此种醛基可与分子内另一条-肽链的类似醛基自动进行醛醇缩合，使两条肽链之间形成共价交联而趋于稳定；此种醛基也可与另一分子原胶原中的赖氨酰-氨基或邻近的组氨酸残基作用，进行醛胺缩合，这样就使原胶原分子间形成稳定的共价交联，使胶原微纤维韧性加强，能耐受更大的张力。图 3 胶原生物合成示意图C
10、葡萄糖残基 Gal 半乳糖残基维生素 C 在胶原蛋白合成过程中的作用，主要是在前胶原蛋白合成阶段的前 -肽链形成过程中，部分羟脯氨酸及羟赖氨酸需经内质网中脯氨酰羟化酶（proline hydroxylase）及赖氨酰羟化酶（lysine hydroxylase）催化，形成羟脯酰胺及羟赖酰胺残基。(图 4)图 4 维生素 C 在胶原蛋白合成过程中的作用此羟化过程需要氧、铁及维生素C。维生素C有激活此类酶的作用，因此，维生素C缺乏将使胶原蛋白合成发生障碍，导致结缔组织形成不良，血管脆性增加乃至出血，即出现坏血病的一系列症状和体征。此外，由于VC可以增强胶原蛋白和弹性蛋白的活力，胶原蛋白又可以增强皮
11、肤的支撑力，防治毛细血管表浅，从而防止红血丝在面部现象。即起到抗血管曲张的作用。同时，皮肤细胞的外膜对紫外线的防护作用巨大，食用富含维生素C的食物有利于VC摄入，可防晒。基于这些原因，许多养颜抗衰老的化品也添加了维生素C。2.2 抗坏血酸（对坏血病的治疗作用）由（1）的讨论可见，坏血病主要是由于食物中缺乏维生素 C 所致。因此维生素 C 具有抗坏血病的作用，且它属于已糖醛酸，故又称抗坏血酸（ascordic acid）。它的 C2，3 位上两个烯醇式羟基，性质非常活泼，极易氧化生成单脱氢抗坏血酸（monodehydroascordic acid）、脱氢抗坏血酸（dehydroascordic
12、acid）。后者又可被谷胱甘肽、半胱氨酸以及其它含硫氢基化合物还原，生成抗坏血酸（图 5）。这种可逆的氧化还原反应也是维生素 C 具有多种生理功能的基础。图 5 抗坏血酸的氧化还原反应3、一定条件下作为亲氧化剂与一般认识不同的是，在一定的条件下 VC 会表现出亲氧化剂的特性。例如红细胞巴比妥酸反应产物(TBARS)的测定结果表明：抗坏血酸显著增强氯高铁血红素所诱导的溶血 3。氯高铁血红素本身并不影响红细胞 TBARS 和高铁血红蛋白的水平,但是,氯高铁血红素和抗坏血酸一起诱导红细胞 TBARS 和高铁血红蛋白含量的增加;过氧化氢酶显著地抑制抗坏血酸增强氯高铁血红素诱导红细胞的溶血、TBARS
13、和高铁血红蛋白的生成;氢氧自由基淬灭剂显著地抑制抗坏血酸增强氯高铁血红素诱导红细胞溶血。越来越多的研究表明：抗坏血酸增加氯高铁血红素诱导的红细胞氧化压力与 H2O2有关 4;氢氧自由基可能是抗坏血酸增强氯高铁血红素诱导红细胞溶血的原因;抗坏血酸在氯高铁血红素存在时,可以作为一个亲氧化剂而非一个抗氧化剂。这表明维生素 C 在人体内生理活性不是简单的一一对应关系，而是多种条件互相影响，实现各种复杂机能。4、维生素 E 和维生素 C 协同作用维生素 E(-生育酚)和维生素 C 能与有机自由基很快起反应,普遍认为,这些化合物的抗氧化性能是和它的部分生物活性有关。组织内的维生素 C 水平常比维生素 E
14、高得多,例如肝脏内两者的含量大约分别为2mM 及0.02mM。但维生素E 比维生素 C 具有更大的亲脂性,而且是生物膜内一种较强的抗氧化物。特别是对脂质的过氧化作用方面;它能透入到膜的精确部位,这应该是它能对抗各种高反应性能的自由基的一个重要特点。在创伤感染后，机体的抗氧化维生素缺乏并伴随抗氧化能力下降，脂质过氧化损伤加重。此时往往会给伤者补充 VC 和 Ve。它们的区别在于，维生素 C是一种水溶性的抗氧化剂, 游离于细胞质中, 可清除自由基, 或者参与到其他代谢途径的反应; 维生素 E 是一种脂溶性的抗氧化剂, 具有极性的头部和非极性的尾部,通过非极性尾部嵌合在生物膜上, 在维持生物膜的完整
15、性方面起到重要作用。二者在细胞中的合成途径与合成部位不同, 但其代谢过程却有着紧密的联系。维生素 C 通过细胞内谷胱甘肽循环参与维生素 E 的代谢调控, 对维生素 E 还原性的维持起到重要作用 5。（Tappel 认为,这两种维生素有协同作用,维生素 E 作为一个初级抗氧化物起作用,并产生维生素 E 自由基,然后同维生素 C 反应,重新生成维生素 6。即常常所说的在肌体内 VC 可使氧化型 VE 还原成还原型 VE ，恢复 VE 的抗氧化作用。对人的研究发现,VC 和 VE 合用能提高其血浆谷胱甘肽过氧化物酶的活性 ,降低血浆胆固醇和三酰甘油的含量(Hamilton et al., 2000)
16、。但 Cadenas et al. (1997)的工作表明, VC 和 VE 联用,对豚鼠肝脏 DNA 的氧化损伤没有影响。这些研究表明，VC 和 VE 在有机体中的协同作用具有多面性。维生素 C 与维生素 E 两者合用可使其抗癌作用增加 7。联合应用维生素 E和维生素 C 可有效治疗非酒精性脂肪变性肝炎（NASH）患者 8。5、抗肿瘤和增强免疫功能(以 VC 在肿瘤细胞代谢与凋亡中的作用说明)5.1 在肿瘤细胞氧化代谢调控中的作用在癌组织细胞中，自身分泌的“恶性肿瘤生长因子”对肿瘤细胞增殖具有直接的促进作用。某些水解酶、透明质酸酶等可影响癌细胞增长。癌组织中这些蛋白酶活性增高，可能与暂时解除
17、了癌细胞“接触抑制”有关。在恶变的组织细胞中环磷酸鸟苷（cGMP）活性水平显著增高，该酶具有促进肿瘤细胞增长的作用；而环磷酸腺苷（cAMP）则可抑制肿瘤细胞的增长。在缺乏细胞增长“接触抑制”条件下，癌细胞中的cAMP明显降低，尽管cAMP和cGMP都是多肽类激素的第二信使，但它们的生物学效应却相反，cGMP在体外可以促进细胞分裂，抑制细胞分化，cAMP则抑制细胞分裂，促进细胞分化 9。VC在体内通过促进肾上腺素合成途径，激活细胞膜上的腺苷酸环化酶，加速cAMP合成；通过抑制磷酸二酯酶活性，降低cAMP分解，提高癌细胞内cAMP的含量过程，抑制肿瘤细胞增殖和分裂，促进肿瘤细胞向正常细胞分化。Me
18、non等10 发现VC在体内是通过调节氨元素的代谢途径，抑制细胞内胸腺嘧啶核苷的合成，抑制肿瘤细胞生长或降低肿瘤细胞增殖活力。VC能抑制肿瘤细胞间水解酶、透明质酸酶的活化和释放，增加肿瘤细胞间的粘着性和细胞间交联信息的相互感应作用，以及肿瘤细胞增长的密度依赖性，从而限制肿瘤细胞增殖、游走、浸润和转移。VC在体内参与胶原蛋白及细胞间质的合成，促进组织胺类血管活性物质的分解。降低血管的通透性，减少血浆蛋白和营养物质的渗出，影响肿瘤组织和肿瘤细胞的营养供应，达到抑制肿瘤细胞增殖、浸润和转移的作用。5.2 诱导肿瘤细胞凋亡VC可抑制蛋白激酶C与前列腺素E 1刺激腺嘌呤环化酶活性，p53增强 ； C=m
19、yc基因表达。抑制肿瘤细胞内DNA复合物合成，干扰肿瘤细胞代谢周期，使细胞代谢停止在S/G 2期。诱导肿瘤细胞的分化，限制肿瘤细胞的生长、促进肿瘤细胞凋亡。有研究表明当VC的终浓度达到400ug/ml时，其抗肿瘤的细胞毒作用和诱导肿瘤细胞凋亡作用明显提高，并随剂量的提高而增强 11 。但是，大剂量VC诱导肿瘤细胞分化、限制肿瘤细胞生长和促进肿瘤细胞凋亡的作用机制，还有待于更深入的研究。5.3 恶性肿瘤防治VC可以阻止亚硝胺在体内合成；促进其分解，从而降低体内亚硝胺含量，抑制或消除亚硝胺致癌作用。当VC浓度增加到10 3g/L时，可促进体内核酸酶水解，使具有致癌活性病毒失去致病能力。大剂量VC既
20、抑制病毒的乙肝病毒致癌作用；又可以抑制人肝癌细胞内芳香胺乙酰转化酶、Km、Vmax酶的活性。抑制肝癌细胞增殖 12-13 。6、维生素C对糖尿病的治疗作用动物实验和临床研究证明VC可通过中和超氧阴离子，预防氧自由基的产生及防止脂质过氧化作用，保护NO免遭超氧阴离子和其他氧自由基的灭活而改善糖尿病人的血管内皮功能。盛小刚等报道 14，VC可减少丙二醛的形成。并增加NO、SOD的水平，以抑制内膜增生，改善内皮功能。彭章平等 15认为VC 可与葡萄糖竞争性结合蛋白，从而减少蛋白糖基化水平。维生素缺乏与糖尿病的关系已引起了医学界广泛关注。对糖尿病患者与正常人的血液对照分析表明，前者血液中VC水平明显低
21、于后者。糖尿病患者肌体处于氧化应激状态，对抗氧化维生素的需要量也相应增加；同时饮食中过分限制脂质导致脂溶性维生素缺乏，高血糖造成的溶质性利尿，使水溶性维生素过多排泄。补充维生素可能是一个有用而又价廉的附加治疗 16。7、抗过敏7.1 分解组织胺（1H-咪唑-4- 乙胺等） ，使血管收缩，渗透性降低。组织胺属于一种化学讯息，亦是觉醒的次皮质神经传导系统（aminergic neurotransmitter）产生的一种神经递质，参与中枢与周边的多重生理功能。在中枢神经系统，组织胺是由特定的神经所合成，例如位在下丘脑后部的结节乳头体核，神经细胞多向延伸至大脑其他区域与脊椎，因此暗示组织胺可能参与睡眠
22、，荷尔蒙的分泌，体温调节，食欲与记忆形成等功能。在周边部分，组织胺主要储存在于肥大细胞、嗜碱粒细胞和肠嗜铬细胞，可引起痒、打喷嚏、流鼻水等现象，此外组织胺结合到血管平滑肌上的接受器(H1R)导致血管扩张因而产生局部水肿，组织胺会使肺的气管平滑肌收缩引起呼吸道狭窄进而呼吸困难，肠道平滑肌收缩降低血压以及增加心跳等多项生理反应。多巴胺(Dopamine，DA)的化学名称为 3, 4-二羟基-苯乙胺，是一种广泛存在于脊椎和非脊椎动物中的重要神经递质。DA 在电极表面的反应式为：可以用于测定这种胺。OHOH NH2 OO NH2+He抗坏血酸(Ascorbic acid，AA)、多巴胺常共存于大脑和体
23、液中，AA 的浓度一般从10 -710 -3mol/L不等且易被氧化失去两个氢原子而转变成脱氢抗坏血酸，而DA 的浓度为10 -810 -6mol/L，AA 的浓度远高于DA 的浓度 17。AA 在人体内可以有类似的电离，从最简单的酸碱平衡、供吸电子角度调节分解人体内胺类物质的含量。当组织胺含量下降，血管扩张程度减小，渗透性降低。基于此，VC可用于消炎，抗过敏。8、促进肝细胞再生，肝糖原的合成，增强肝的解毒功能VC 对肝脏的作用主要表现在它可以和肝脏中代谢产生的自由基、氧化物反应，其本质多为 VC 的抗氧化性的表现。当然，它也可以通过与 VE 的共同作用，抑制肝脏中的脂质过氧化。由于 VC 是
24、水溶性的，所以不会造成类似 VE 的脂质堆积危险加重脂肪肝的发生 18。我们知道，线粒体呼吸链是产生 O-2自由基的主要生理来源 ,由于线粒体含有活跃的超氧化物歧化酶(SOD),O -2自由基在线粒体 SOD 作用下变成 H2O2.然而,在铁离子作用下,H 2O2产生毒性很强的 O-2自由基而导致线粒体结构和功能损伤 19。可见，VC 在肝脏的这一代谢中，不仅可以从 O-2自由基的抑制保护肝脏，还能还原铁离子，减少 H2O2产生毒性 O-2自由基的产生。在肝脏的乙醇代谢中，乙醇摄入会造成微粒体氧自由基的生成增加,这些自由基可由 NADPH-细胞色素 P-450还原酶和产生 O-2自由基的黄酶生
25、成。O -2自由基通过铁离子催化的 Haber_Weiss 反应生成 OH 自由基。而乙醇的这一毒理作用会被 VC 及其它还原性物质淡化。维生素 C 治疗病毒性肝炎已有多年,对肝细胞的保护作用已肯定 20。9、小结通过以上几个方面的探讨，我们看到了维生素 C 的化学活性对其生物化学功能的各种影响与作用。我们认识到，这种简单的维生素在人体内的各种功能，不是单一的特性所决定的。它和各种酶、其它维生素的复杂关系决定了 VC 的多种生理功能。目前，这些作用机制还未完全弄清楚，但基于它的一些特殊功能，在药物学、生物学等方面应该会有更进一步的发展。参考文献1 汤钊猷主编,现代肿瘤学第三版，上海：上海医科大
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