1、深部真菌感染及治疗药物,临床药学科,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,念珠菌(假丝酵母菌),白色念珠菌 热带念珠菌 近平滑念珠菌 光滑念珠菌 克柔念珠菌 季也蒙念珠菌和葡萄牙念珠菌,念珠菌培养产生酵母样菌落。在37血清中培养23h，可长出芽管，是重要的实验室鉴别特征。念珠菌广泛存在于自然界中，大多无致病性。作为人体的正常菌群，只有在机体
2、防御机制受损时才会引起疾病,口腔白色念珠菌感染,面包酵母,致病性隐球菌,隐球菌属中新生隐球菌是最常见的致病菌 培养产生奶油色酵母样菌落，显微镜下可见到球形或椭圆形酵母细胞，直径25m 隐球菌病好发于艾滋病（AIDS）、糖尿病、晚期肿瘤、系统性红斑狼疮（SLE）、器官移植等患者,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,曲霉菌,Blankopho
3、r,( G. Armstrong, Hope Hospital, Manchester.,( O. Zimmerman and R. Ruchel, Gottingen, Germany),霉菌广泛存在于枯叶、谷物、干草、建筑灰尘等周围环境中多由吸入鼻窦及肺部感染 烟曲霉是曲霉感染最常见的病原体 高死亡率,在免疫功能正常个体，曲霉可成为过敏原或引起肺或鼻窦的局限性感染在免疫功能受损患者，曲霉可在肺部或鼻窦处大量生长，然后播散至身体其它器官,曲霉菌感染,毛霉菌,相对少见 两性霉素B 0.5-1 mg/Kg/d 若累及CNS或鼻窦，可考虑手术干预与单用抗真菌治疗相比，增加手术干预能够降低病死率（1
4、1%比60%）,Reference：中华内科杂志2005年第44卷第7期,卡氏肺孢子菌,分子生物学研究显示卡氏肺孢子菌与真菌有平均60%的相似性, 而与原虫只有20%的相似性 卡氏肺孢子菌引起的肺部感染，称为卡氏肺孢子虫肺炎 主要见于艾滋病和免疫功能受损患者,真 菌 分 类,真菌,霉菌,双相真菌,皮肤癣菌,酵母菌,隐球菌 毛孢子菌 念珠菌 （假丝酵母菌）,组织胞浆菌 马尔尼菲青霉 孢子丝菌 球孢子菌,镰刀菌 结合菌 曲霉,发癣菌 小孢子菌 表皮癣菌,白念珠菌 热带念珠菌 平滑念珠菌 近平滑念珠菌 克柔念珠菌,黄曲霉 烟曲霉 黑曲霉 构槽曲霉 土曲霉,深部真菌病（感染）：真菌侵入内脏、血管、粘膜
5、或表皮角质层以下深部皮肤结构，引起感染，包括单一器官及多器官的系统性感染；目前多统称为侵袭性真菌感染 真菌寄生：患有慢性肺部疾病的免疫功能相对正常者，真菌在呼吸道寄生，如肺空洞内的曲菌球 真菌过敏：真菌作为过敏原引起支气管哮喘发作，如变应性支气管肺曲霉病,定 义,致病性真菌：原发性病原菌，导致免疫功能正常者的原发性外源性感染，组织胞浆菌、球孢子菌、副球孢子菌、孢子丝菌等条件致病性真菌：机会性真菌，病原性弱，多在易感宿主引起侵袭性真菌感染，念珠菌属、曲霉属、隐球菌属、毛霉属、根霉属、镰刀霉属、青霉属、肺孢子菌等,致病性真菌和条件致病性真菌,念珠菌仍是目前临床最常见的致病真菌,2004年6月-20
6、05年3月期间，首都医科大学附属北京朝阳医院对350株深部真菌感染标本分离鉴定结果,8. 粟芳等。中华医院感染学杂志。2006;16(4):445-447。,Pfaller MA, et al. The SENTRY Participant Group. Antimicrob Agents Chemother 2000;44:747-751.,念珠菌感染具有很高的发病率及死亡率,院内血流感染前4位病原体的分布和死亡率,百分比(%),凝固酶阴性 葡萄球菌,金黄色葡萄球菌,肠球菌,念珠菌,2. Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2003;36:1103-
7、1110.,818/2711,311/2711,230/2711,315/2711,185/553,52/245,84/188,61/228,自1995年至2001年由美国49所医院对2340例院内血流感染患者进行的一项大型前瞻性研究，分析研究院内血流感染最常见的致病菌及其药物敏感性。,侵袭性肺真菌感染的流行病学,2005年南京军区总医院30例：曲霉31%，白念24%，光滑念17%，热带念13%，新生隐球菌、克柔念及近平滑念各3% 总之，目前仍以念珠菌感染为主，但发病呈下降趋势，白念减少，克柔念和光滑念增多；曲霉比例逐年增高，可能成为主要病原菌,重症患者IFI的诊断分3个级别：,诊 断,确诊,
8、拟诊,临床诊断,由危险（宿主）因素、临床特征、微生物学检查、组织病理学四部分组成。组织病理学仍是诊断的“金标准”。,宿主因素,临床特征,微生物学检查,组织病 理学,危险( 宿主)因素,无免疫功能抑制的患者 经抗生素治疗 7296 h仍有发热等感染征象，并满足下列条件之一的为高危人群。 患者因素： I 老年(年龄 65岁)、 营养不良、 肝硬化、 胰腺炎、 糖尿病、 慢性阻塞性肺疾病等肺部疾病、 肾功能不全、 严重烧伤/创伤伴皮肤缺损、 肠功能减退或肠麻痹等。 存在念珠菌定植，尤其多部位定植 治疗相关性因素： I 各种侵入性操作： 机械通气 48 h、留置血管内导管、 留置尿管、 气管插管气管切
9、开、 包括腹膜透析在内的血液净化治疗等。 药物治疗： 长时间使用 3种或 3种以上抗菌药物( 尤其是广谱抗生素)、 多成分输血、 全胃肠外营养、任何剂量的糖皮质激素治疗等。 高危腹部外科手术： 消化道穿孔 24 h、 反复穿孔、 存在消化道瘘、 腹壁切口裂开、 有可能导致肠壁完整性发生破坏的手术及急诊再次腹腔手术等。,危险( 宿主) 因素,存在免疫功能抑制的患者( 如血液系统恶性肿瘤、 H I V感染、 骨髓移植 异基因造血干细胞移植、 存在移植物抗宿主病等) ， 当出现体温 3 8或 2周 或静脉化疗 2个疗程) ； 长期应用糖皮质激素( 静脉或口服相当于泼尼松 0.5 mg/k g.d 以
10、上 2周) 。 高危的实体器官移植受者,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),微生物学检查（1）,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依据气管吸引物或合格痰镜检见菌丝，且培养2次同样真菌 BALF镜检见菌丝，培养出同样真菌 BALF或合格痰镜检发现新生隐球菌 血、胸水等无菌体液镜检、细胞学和培养检出真菌,1.一般细菌培养：咽部正常菌群生长 2.真菌培养：培养出白色念珠菌 （附药敏报告） 药物名称 MIC（UG/ML） 敏感度 氟胞嘧啶 8 耐药 咪康唑 8 耐药 酮康唑 8 耐药 制霉菌素 1 耐药 氟康唑 =8 敏感,微生物学检查（2）,符合以下条件之一，可考虑为微生物学诊断依
11、据 血清乳胶凝集法隐球菌荚膜多糖抗原阳性 血清1,3-D葡聚糖抗原检测（G试验）阳性 1-3-D-葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的细胞壁中，能特异性激活G因子，从而激活鲎试验，此过程称为G试验。 应用范围：曲霉菌、念珠菌、镰刀霉、毛孢子菌、足分支菌 隐球菌、毛霉菌除外 血清半乳甘露聚糖抗原检测（GM试验）连续2次阳性 半乳甘露聚糖（GM）是曲霉细胞壁上一种抗原 可以从血清、脑脊、胸水、BALF检测到 检测血清中的GM抗原（IA活动时释放入血） I 0.5,GM抗原阳性,临 床 特 征,主要临床特征 肺曲霉病早期X线/CT片胸膜下高密度结节影，晕轮征，1015天后液化坏死，空洞，新月征 肺孢子菌肺炎
12、CT片磨玻璃样肺实质、间质浸润影，伴低氧血症,临 床 特 征,次要临床特征发热96h，抗生素无效 症状：咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，肺部啰音 影像学：除主要临床特征之外的非特异性肺浸润影,确 诊,具有1项危险因素具有临床特征具有组织病理学依据或(1)外正常无菌的封闭体腔器官中发现真菌: 肺组织、胸液、血培养真菌生长 肺组织、胸液、血镜检发现隐球菌 肺组织、BALF或痰检出肺孢子菌包囊、滋养体或囊内小体(2)真菌血症(3)导管相关性真菌血症针对确诊患者，应进行目标治疗,目 标 治 疗,针对的是确诊侵袭性真菌感染的患者。针对真菌种类进行特异性抗真菌治疗。以获得致病菌的药敏结果为依据，采用有针
13、对性的治疗，也可适当根据经验治疗的疗效结合药敏结果来调整给药。药物选择要参考药物抗菌谱、药理学特点、真菌种类、临床病情和患者耐受性等因素后选定。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),临 床 诊 断,十分重要，因确诊难以做到 同时具有1项危险因素 同时具有1项主要临床特征或2项次要临床特征 同时具有1项微生物学依据针对临床诊断患者，应进行抢先治疗,抢 先 治 疗,抢先治疗： 针对的是临床诊断 IFI 的患者。对有高危因素的患者开展连续监测，包括每周2次胸部摄片、CT扫描、真菌培养及真菌抗原检测等。如发现阳性结果，立即开始抗真菌治疗，即抢先治疗。其重要意义在于尽可能降低不恰当的经验性
14、治疗所致的抗真菌药物的不必要使用，降低真菌耐药及医疗花费增加的可能性。现有的关于抢先治疗与经验性治疗比较的研究显示，患者存活率无差异，经验性治疗的花费与应用的抗真菌药物相对更多。 抢先治疗有赖于临床医生的警觉性及实验室诊断技术的进步。新的血清学诊断方法，包括半乳甘露聚糖检测、 B-D-葡聚糖检测以及对于真菌特异DNA的 PCR技术，与临床征象、微生物培养，尤其是 CT扫描一起，为开始抢先治疗、 监测疾病病程、评价治疗反应提供了更多有参考价值的资料。抢先治疗的药物选择应依据检测到的真菌种类而定。治疗应足量、足疗程，以免复发。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南(2007),+,或,拟 诊,具有
15、1项发病危险因素 具备 1 项微生物学检查结果阳性 或者具有可能感染部位的 1 项主要临床特征或 2 项次要临床特征。 治疗属试验性，选强效、广谱、不良反应少的药物，尽快观察疗效，510天评价 对于拟诊患者，应进行经验性治疗,经 验 治 疗,经验性治疗：针对的是拟诊IFI的患者，在未获得病原学结果之前， 可考虑进行经验性治疗。药物的选择应综合考虑可能的感染部位、病原真菌、患者预防用药的种类及药物的广谱、有效、安全性和效价比等因素。关于经验性治疗的研究目前主要集中在持续发热的中性粒细胞减少症患者。对于这类患者应用唑类、棘白菌素类及多烯类药物，临床症状改善明显。,重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指
16、南(2007),微生物并未导致机体发生感染，但患者具有发生感染的高危因素,预 防 治 疗,预防治疗适应证,各类移植患者 免疫功能严重低下患者 其他具有符合真菌感染高危因素患者,预防性抗真菌治疗限于深部念珠菌感染危险极高的患者,预防性抗真菌药物种类的选择,氟康唑对预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染能起到有益的作用，通常口服氟康唑4OOmgd。有部分研究建议首剂量加倍(800mg) 。伊曲康唑的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白念珠菌。预防治疗通常用伊曲康唑口服液 4OOmgd 或静脉注射液 200mgd。为减少口服液的胃肠不良反应，可在初始几天联合使用伊曲康唑胶囊和口服液，或短期用静脉注射液后改口服
17、制剂。 棘白菌素类，如卡泊芬净与米卡芬净，用于IFI的预防有效而安全，通常卡泊芬净与米卡芬净的剂量为 50mgd 。两性霉素B脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性，一般不用于预防治疗。,药物治疗长期性,抗真菌治疗起效慢、疗程长 对于没有明显转移性并发症的念珠菌血症，推荐疗程为血培养念珠菌阴性且念珠菌血症引起的症状消失后2周（A-III） 推荐进行瓣膜置换，抗真菌治疗应持续至瓣膜置换后至少6周，而发生瓣周脓肿或其他并发症患者应当持续更长时间（B-III） 对于中枢神经系统的念珠菌感染，抗真菌治疗应持续到所有症状体征、CSF异常以及影像学异常消失（B-III）,2009 IDSA念珠菌病指南,Kar
18、tsonis NA. Presented at the 12th European Congress of Clinical Microbiology and Infectious Diseases. April 24-27, 2002. Milan, Italy.,核苷类似物,-(1,3)-D-葡聚糖,麦角甾醇 多烯 三唑类,真菌细胞膜 磷脂双分子层,真菌细胞壁,-(1,6)-葡聚糖,-(1,3)-D-葡聚糖合成酶 葡聚糖合成抑制剂,细胞核,棘白菌素类,抗真菌药的作用机制,深部真菌感染治疗药物分类,1. 多烯类： 两性霉素B、两性霉素B含脂制剂、制霉菌素,2. 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立
19、康唑、泊沙康唑,3. 棘白菌素类： 卡泊芬静、米卡芬净,4. 核苷类似物： 氟胞嘧啶,抗深部真菌药物（1）：多烯类,两性霉素B：多烯类，与胞膜麦角固醇结合，损伤胞膜通透性，可用于曲霉、念珠菌、 隐球菌、 组织胞浆菌等引起的IFI；药代动力学：几乎不被肠道吸收，静脉给药较为理想。血浆结合率高，可通过胎盘屏障、血浆半衰期为24 h, 肾脏清除很慢。用法与用量： 静脉给药，起始 15 mg/d，每日或隔日加5mg，至每天0.5一1.0 mgkg 体重。 注意事项： 1.传统的两性霉素B制剂具有严重的肾毒性， 需对患者进行严密的肾功能及血钾水平监测。2.当肾功能显著下降时应予减量，并应避免与其他肾毒性
20、药物合用。3.不能用氯化钠稀释，因可产生沉淀。4.每次滴注时间需6小时以上。5.为减少输液反应，同时予氢化可的松25-50mg或地塞米松1-2mg。,抗深部真菌药物（1）：多烯类,两性霉素B含脂制剂：因其分布更集中于单核一吞噬细胞系统如肝、脾和肺组织，减少了在肾组织的浓度，故肾毒性较两性霉素B去氧胆酸盐低。由于采用脂质体技术制备，故价格较昂贵。 适应证：可用于曲霉、念珠菌、隐球菌、组织胞浆菌等引起的 IFI；无法耐受传统两性霉素 B制剂的患者；肾功能严重损害，不能使用传统两性霉素B制剂的患者。 药代动力学 ：非线性动力学，易在肝脏及脾脏中浓集，肾脏中则较少蓄积。 两性霉素B含脂制剂目前有3种制
21、剂：两性霉素B脂质复合体(ABLC) 5mg/kg两性霉素B胶质分散体(ABCD) 34 mg/kg两性霉素B脂质体(LAmB) 35mg/kg起始剂量为每天 l mgkg体重， 经验治疗的推荐剂量为每天 3 mgkg 体重， 确诊治疗为 每天 3mgkg 体重或 5mg kg 体重，静脉输注时间不应少于 l h 。 注意事项： 肾毒性显著降低， 输液反应亦大大减少，但仍需监测肾功能。,器官功能障碍时两性霉素B的使用,延长两性霉素B的输注时间可减少其肾毒性与相关的寒战、高热等毒性反应。研究证实，24h持续静脉注射或延长两性霉素B脱氧胆酸盐的输注时间，可增加患者对其耐受性，减少低钾、低镁血症的发
22、生，并降低肾毒性。 应用两性霉素B时，应尽量避免合并应用有肝肾毒性的药物。 在使用两性霉素 B脱氧胆酸盐的过程中，如出现肾脏基础疾病恶化或血肌酐进行性升高、使用糖皮质激素及抗组胺等药物仍出现难以耐受的注射相关副作用、使用药物总量 500mg仍无效时，应考虑换药。 使用两性霉素B出现的肾功能损害，在停药后数日至数月后可逐渐恢复，永久性的肾衰竭少见。两性霉素 B的肾毒性与药量呈正相关。肾功能损害大多发生于使用大剂量两性霉素 B后( 总剂量 4g) 。,抗深部真菌药物（1）：多烯类,制霉菌素：多烯类，作用机制同两性霉素B，广谱，对念珠菌、新型隐球菌、曲霉、毛霉、小孢子菌、小孢子菌、荚膜组织胞浆菌、皮
23、炎芽生菌、皮肤癣菌；药代动力学：口服胃肠不吸收，几乎全部药量自粪便排出，局部外用不被皮肤和粘膜吸收，注射剂毒性大，故不作注射用；剂量及用法：消化道念珠菌病：口服 50万100万单位，每日3次 口腔念珠菌病：混悬液每次40万60万单位含于口中，充分接触病创面，然后吞服，每日4次制霉菌素400万单位（50万单位8片）+生理盐水250ml 每日含漱数次,深部真菌感染治疗药物分类,1. 多烯类： 两性霉素B、两性霉素B含脂制剂、制霉菌素,2. 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑,3. 棘白菌素类： 卡泊芬静、米卡芬净,4. 核苷类似物： 氟胞嘧啶,抗深部真菌药物（2）：三唑类,氟康唑：三唑类
24、，抑制胞膜麦角固醇的合成，损伤胞膜并改变其通透性；对白念、热念、近平滑念、新生隐球菌效好，对光滑念、克柔念及酵母菌以外真菌无活性；药代动力学： 口服吸收完全，生物利用度90%以上，进食对药物吸收无影响，蛋白结合率低，肾脏清除，血浆半衰期为2O30h，血中药物可经透析清除。用法与用量： 侵袭性念珠菌病：4OO800 mgd ；念珠菌病的预防：5O一200mgd，疗程不宜超过23周。注意事项： 长期治疗者注意肝功能。,抗深部真菌药物（2）：三唑类,伊曲康唑：谱较广，对念珠菌属、曲霉、隐球菌和组织胞浆菌有活性，对镰刀霉、毛霉无效；药代动力学：高度脂溶性，胶囊口服吸收利用度差，应与食物同服，口服液生物
25、吸收利度55%，单次给药消除半衰期2O30h，多次给药消除半衰期3O40h，蛋白结合率高，主要在肝脏代谢；用法与用量：第l2天200mg，静脉注射，每天2次；第3l4天200mg，静脉注射，每天1次；输注时间不得少于lh；之后序贯使用口服液，200mg每天2次。注意事项：长期治疗时应注意监测肝功能，不得与其他肝毒性药物合用，静脉给药不得与其他药物采用同一通路。,抗深部真菌药物（2）：三唑类,伏立康唑：新三唑类，谱广，念珠菌属（含光滑念及克柔念）、隐球菌、曲霉属、镰刀霉属及组织胞浆菌等，对接合菌纲无活性；对曲霉优于两性毒素B，对念珠菌疗效相当，不良反应显著低于后者，短暂视觉障碍；药代动力学：药代
26、动力学呈非线性，AUC增加比例远大于剂量增加比例，口服吸收迅速完全，口服生物利用度96%，主要在肝脏代谢，消除半衰期69h，赋形剂二丁醚硫-环糊精在轻度至重度肾功能减退者科发生积蓄，应选择口服给药，轻中度肝功能减退负荷剂量不变，维持剂量减半，血液透析可清除；剂量及用法：首日负荷量 6mg/kg q12h，维持量 念珠菌感染 3mg/kg q12h 曲霉菌4mg/kg q12h，不能耐受者3mg/kg q12h，静滴; 病情稳定后口服，200mg q12h；,抗深部真菌药物（2）：三唑类,泊沙康唑：新三唑类，伊曲康唑衍生，对念珠菌、隐球菌、曲霉、毛孢子菌、镰刀霉，接合菌纲及组织胞浆菌活性强，对光
27、滑念及克柔念疗效较差；能透血脑屏障，口服剂型；用于曲霉、镰刀霉及接合菌引起的耐药真菌感染；我国尚未上市,抗深部真菌药物（3）：棘白菌素类,卡泊芬静：棘白菌素类，真菌胞壁成份多聚糖及(1,3)D葡聚糖合成酶抑制剂，致细胞溶解；抗菌谱含念珠菌属和曲霉，对肺孢子菌有效，对隐球、镰刀霉、毛霉无活性，不良反应少；药代动力学：血药浓度与剂量呈等比例增长，蛋白结合率96，清除半衰期为4050h，主要在肝脏代谢，中度肝功能不全应适当减量，肾功能不全不需调整剂量，血透不能清除。用法与用量：首日负荷剂量70mgd，随后维持剂量50mgd，静注，输注时间不得少于lh，疗程依患者病情而定。注意事项：对肝功能受损的患者
28、慎重用药。,抗深部真菌药物（3）：棘白菌素类,米卡芬净：棘白菌素类，抑制胞壁合成；白念（包括耐氟康唑者）及多数念珠菌及曲霉敏感，对隐球菌、毛孢子菌、镰刀属或结合菌无活性；药代动力学：本品体内分布广泛，血浆与组织浓度较高，肺浓度高，很少进脑脊液，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。用法与用量：对念珠菌病50mg/d，对曲霉50150mg/d，静滴，对重症难治性可用300mg/d；治疗食管念珠菌病的推荐剂量150mgd，预防造血干细胞移植患者念珠菌感染的推荐剂量为50mgd。不良反应：肝功能异常，但发生率并不高。,深部真菌感染治疗药物分类,1. 多烯类： 两性霉素B、两性霉素B含脂制
29、剂、制霉菌素,2. 三唑类：氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、泊沙康唑,3. 棘白菌素类： 卡泊芬静、米卡芬净,4. 核苷类似物： 氟胞嘧啶,抗深部真菌药物（4）：核苷类似物,氟胞嘧啶：抑菌剂，高浓度时具有杀菌作用，对新生隐球菌、白色念和非白色念有良好抗菌，但对非白色念敏感性不及白色念，对曲霉菌中高度敏感，其他真菌多呈耐药，通常与两性霉素B联用；药代动力学：口服吸收完全，生物利用度7890%，蛋白结合率低，消除半衰期2.44.8h，90%药量以原形经肾脏排泄；用法与用量：每日100150mg/kg，口服分4次给药，静滴分24次给药；,常用抗真菌药的抗菌活性,有活性，三线用药； 可能有活性； 无活性；
30、,热病2008-抗微生物治疗指南-38版, 有活性，二线用药；, 疗效好，一线用药；,肝功能不全时药物的选择与剂量调整,肝功能不全患者应用唑类药物应密切监测肝功能。转氨酶轻度升高但无明显肝功能不全的临床表现时，可在密切监测肝功能的基础上继续用药；转氨酶升高达正常 5倍以上并出现肝功能不全的临床表现时，应考虑停药， 并密切监测肝功能。 伊曲康唑：用于肝硬化患者时，其清除半衰期会延长，应考虑调整剂量。对转氨酶明显升高、有活动性肝病或出现过药物性肝损伤的患者应慎用伊曲康唑。 伏立康唑：在轻度或中度肝功能不全患者中，可在密切监测肝功能 的情况下使用伏立康唑， 第一天负荷量不变，之后维持剂量减半。目前尚
31、无伏立康唑应用于严 重肝功能障碍患者的研究。 卡泊芬净：在轻度肝功能障碍时，不需减量，中度肝功能障碍时需减量 至35mgd ，目前尚无重度肝功能障碍患者的研究，若重度肝功能障碍应考虑进一步减量或停药。,肾功能障碍或衰竭时药物的选择与剂量调整,氟康唑： 80 原型经肾脏排出， 肌酐清除率 50mlmin，无需调整剂量，50mlmin时剂量减半。伊曲康唑：其赋形剂从肾脏代谢，肌酐清除率 30mlmin时，不推荐静脉给药。口服液的生物利用度较胶囊有所提高，达 5 3 以上， 患者肠道吸收功能尚可时考虑改为口服用药，空腹服用可提高生物利用度。 伏立康唑：其赋形剂磺丁-环糊精钠从肾脏代谢，故肌酐清除率
32、50mlmin时，不推荐静脉给药；口服制剂生物利用度达95以上，患者肠道吸收功能尚可，考虑改为口服用药。 卡泊芬净：主要在肝脏代谢，肾功能障碍患者无需调整药量。,血液透析和血液滤过时抗真菌药物剂量的调整,表1 CVVH、CVVHD及CVVHDF时抗真菌药物剂量调整,2009年美国感染病学会念珠菌病治疗指南要点,念珠菌血症治疗方案 1. 非中性粒细胞减少者,对于多数成人患者的初始治疗，推荐氟康唑负荷量800 mg(12 mgkg)；然后400 mg(6 mgkg)，每天1次或棘白茵素类(卡泊芬净：负荷量70 mg，然后50 mgd；米卡芬净：100 mgd；阿尼芬净：负荷量200 mg，然后10
33、0 mgd)(A-I)。对于中重度感染或近期有唑类药物暴露史的患者，推荐棘白菌素类；对于病情不重且近期无唑类药物暴露史的患者，推荐氟康唑(A-)。儿童方案与成人相同(需调整剂量)。如果培养结果为对唑类敏感的念珠菌(如白念珠茵)，且患者病情稳定，可以从棘白菌素转换为氟康唑治疗(A-)。对光滑念珠菌感染，推荐使用棘白菌素类作为初始治疗(B-)。若无明确的药敏试验，不推荐用氟康唑或伏立康唑(B-)。对初始治疗采用氟康唑或伏立康唑的患者，若临床症状改善，复查血培养阴性，可以继续使用唑类药物至治疗结束(B-)。对近平滑念珠菌感染，推荐使用氟康唑作为初始治疗(B-)。,已经使用棘白菌素类的患者，若临床症状
34、改善，复查血培养阴性，可继续使用棘白菌素(B-)。若缺乏上述药物或患者不能耐受时，可用两性霉素B(0510 mg(kgd)或其脂质体35 mg(kgd)(A-I)。若患者的病情稳定且培养的菌株对氟康唑敏感(如白念珠茵)，可以从两性霉素B转换到氟康唑治疗(A-I)。伏立康唑首日400 mg(6 mgkg)，每天2次；然后200 mg(3 mgkg)，每天2次，对念珠茵血症有效(A-I)，但不优于氟康唑，口服伏立康唑仅限于克柔念珠菌或伏立康唑敏感的光滑念珠茵感染时的降阶梯治疗(B-)。对无明显转移性并发症的念珠茵血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状缓解后继续治疗2周(A-)。强烈推荐拔除中心静脉导
35、管(A-)。,念珠菌血症治疗方案 2.中性粒细胞减少者,对多数患者推荐使用棘白菌素类(卡泊芬净：负荷量70 mg，然后50 mgd；米卡芬净：100 mgd)(A-)；阿尼芬净：负荷量200 mg，然后100 mgd(A-)或两性霉素B脂质复合体35 mg(kg-d)(A-)。对病情不重且近期无唑类药物暴露史的患者，可选用氟康唑负荷量800 mg(12 mgkg)；然后400 mg(6 mgkg)，每天1次(B-)。若怀疑合并霉菌感染，可选用伏立康唑首日400 mg(6 mgkg)，每天2次；然后200 mg(3 mgkg)，每天2次(B-)。对光滑念珠茵感染，推荐使用棘白菌素类(B-)，两性
36、霉素B脂质复合体同样有效，但价格较高并有潜在毒性(B-)。对已经采用伏立康唑或氟康唑治疗并取得 临床改善的患者，复查血培养阴性，可继续使用唑类药物至治疗结束(B-)。对近平滑念珠茵感染，推荐使用氟康唑或两性霉素B脂质复合体作为初始治疗(B-)。已经采用棘白菌素类治疗并且临床状况稳定，复查血培养阴性，可继续使用该类药物至治疗结束。对克柔念珠茵感染，可选用棘白菌素类、两性霉素B脂质复合体或伏立康唑(B-)。没有持续性真菌血症或转移性并发症的念殊菌血症患者，疗程为血培养阴性且临床症状改善、粒细胞减少缓解后继续治疗2周(A-)。推荐将中心静脉导管拔除(B-)。,疑似侵袭性念珠茵病的经验性治疗方案 1.
37、非中性粒细胞减少者,经验性治疗与确诊治疗相同，初始治疗推荐氟康唑或棘白菌素类，药物、剂量均同前(B-)。对近期有唑类药物暴露史或中重度感染或光滑念珠菌、克柔念珠茵感染风险高的患者，推荐使用棘白菌素类药物(B-)。若患者不耐受或缺乏上述药物，可用两性霉素B0510 mg(kgd)或其脂质体35 mg(kgd)作为备选治疗(B-)。经验性治疗应该针对存在侵袭性念珠茵病危险因素伴不明原因发热的重症患者，并且应该依据危险因素的临床评估、侵袭性念珠菌病血清学的标志物和(或)非无菌部位的培养结果来判断(B-)。,疑似侵袭性念珠茵病的经验性治疗方案 2.中性粒细胞减少者,推荐两性霉素B脂质复合体(35mg(
38、kgd)、卡泊芬净(负荷量70 mg，然后50 mgd)(A-I)或伏立康唑(首日6mgkg，每天2次；然后3 mgkg，每天2次)(B-I)。氟康唑负荷量800 mg(12 mgkg)；然后400mg(6 mgkg)，每天1次和伊曲康唑200 mg(3 mgkg)，每天2次可作为备选治疗(B-I)，还可选用两性霉素B，但毒性较大(A-I)。若唑类药物曾被用于预防性治疗，则不宜用于经验性治疗(B-)。,念珠菌病的预防性用药,对实体器官移植的患者，侵袭性念珠茵病好发于肝、胰腺和小肠移植，以肝移植患者的风险最高。尽管缺乏随机研究的数据，专家委员会认为对小肠移植患者也应行预防性治疗，而对其他器官移植
39、，例如肾移植，则不需进行预防性治疗。推荐在肝(AI)、胰腺(B)和小肠移植(B)术后预防性选用氟康唑200400mg(36 mgkg)，每天1次或脂质体两性霉素B12 mg(kgd)，至少治疗714 d。 对ICU患者预防性用药可显著降低ICU患者侵袭性念珠茵病的发生率，但在提高患者生存率方面并未显示出优势，推荐预防性应用氟康唑400 mg(6 mgkg)，每天1次(B-I)。 对化疗导致粒细胞减少的患者，在化疗后粒细胞减少期间推荐预防性使用氟康唑400 mg(6 mgkg)，每天1次(AI)、泊沙康唑(200 mg，每天3次)(A-I)或卡泊芬净(50 mgd)(B-)。口服伊曲康唑(200mgd)也可作替代(A-I)，但患者耐受性较差。 对接受干细胞移植的患者，在粒细胞减少期间推荐预防性使用氟康唑400 mg(6 mgkg)，每天1次、泊沙康唑(200mg，每天3次)或米卡芬净(50 mgd)(A-I)。,谢谢！,
