1、第八章 单室模型,1、掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、非血管内给药的血（尿）药浓度经时变化的特征、相应的表征公式以及药动学参数的基本概念和求算方法；2、熟悉Wagner-Nelson法求吸收速率常数；3、了解血药浓度与尿药浓度的关系。,本 章 要 求,生物药剂学与药剂学和药动学的关系,药剂学,生物药剂学,吸收分布代谢排泄,统计学处理,评价制剂的质量指导合理制药指导合理用药,提供科学依据,药物动力学,提供产品,药物动力学参数,1.速度常数：药物转运速率的快慢。,转运速率与转运药物量的关系：,dX,dt,=,KXn,dX,dt,：药物转运的速率,X : 药物量,K : 转运速率常数,n: 级数，n
2、=1, K为一级速率常数 n=0, K为零级速率常数,常见的速率常数,Ka:吸收速度常数,K:总消除速度常数,K=Ke+Kb+Kbi+Klu。Ke:肾排泄速度常数，Kb:生物转化速度常数Kbi:胆汁排泄速度常数，Klu：肺消除速度常数,Ku: 尿药排泄速度常数K12: 双室模型中中央室向周边室转运的一级速度常数K21: 双室模型中周边室向中央室转运的一级速度常数K10: 双室模型中中央室消除的一级消除速度常数K0: 零级滴注（输入）速度常数Km: 代谢速度常数Km: 米氏常数,2.生物半衰期：t1/2,生物半衰期：药物在体内的药物量或血药浓度通过各种途径消除一半所需要的时间。,1）代谢快，排泄
3、快的药物生物半衰期短；2）代谢慢，排泄慢的药物生物半衰期长。,3.表观分布容积（V）,表观分布容积是体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数，用“V”表示。X=V/C其值的大小能够反映药物的分布特征。C高，V小。总体液量：36L，细胞内液：25 L，血浆容积3L，细胞间液8L，（104页）问题：当V=8L时，药物分布在哪里？极性如何？,4、清除率,清除率是单位时间从体内消除的含药血浆体积或单位时间从体内消除的药物表观分布容积。清除率具有加和性Cl=Clh+Clr,第八章单室模型,给药前,给药后,单室模型：某些药物进入体内后迅速向全身组织器官分布，并迅速达到分布动态平衡，此时整个机体可视为一个
4、隔室。依此建立的药动学模型称为单室模型。,3.单室模型,药物通过各种途径进入体内后，能迅速向各个组织器官分布，以致药物能很快在血液与各组织脏器之间达到动态平衡的“均一”状态，此时可将整个机体作为单室模型处理。,单室模型并不意味着所有身体各组织在任何时刻的药物浓度都一样，是机体各组织药物水平能随血浆药物浓度的变化平行地发生变化。,单室模型静脉注射药物动力学,一、血药浓度,X0为静脉注射的给药剂量X为t时刻体内药物量药物在体内按照一级速率常数k消除,X0,X,k,静脉注射给药单室模型,第一节 静脉注射,血药浓度与时间的关系()：等式两侧同除以V， 则血药浓度-时间曲线见右图：,X = X0e-kt
5、,C = C0e-kt,拉式变换（404页）,C = C0e-kt,单室模型静脉注射血药浓度对数-时间图,lnC =ln C0 -kt,基本参数的求算半衰期（t1/2）： t1/2表示药物在体内消除一半所需要的时间。 将t=t1/2，C=C0/2代入lgC-t关系式，得：,体内消除部分药物所需半衰期的个数（见表8-1），如消除90%时：,表观分布容积（V）：体内药量与血药浓度间相互关系的一个比例常数。 表观分布容积与药物在体内分布预测：V=血浆容量，说明该药物分布在血浆中；V=体液总量，说明该药物可能在体液分布均匀；V体液总量，说明该药物多被机体的器官、组织所摄取。,血药浓度-时间曲线下面积（
6、AUC）,AUC =,=,=,体内总清除率（CL或TBCL）：机体在单位时间内能清除掉多少体积的相当于流经血液的药物 。,，即,CL-dX/dt/C,CLKX/C,CLKV,CLX0/AUC,单室模型药动学参数公式,重点掌握,t1/2 0.693/k,VX/C,AUC C0/k=X0/kV,CL kV=X0/AUC,（8-9）,（8-13）,（8-15）,（8-17）,（8-18）,（8-21）,（8-23）,X = X0e-kt,C = C0e-kt,（8-4）,（8-5）,药动学参数的计算：,静脉注射给药后，测定不同时间ti的血药浓度Ci；将血药浓度的对数lgC与时间t作图，如呈线性，即符
7、合单室模型；从直线斜率和截距，求出k和C0；根据X0/C0求得表观分布容积，根据K求得消除半衰期，根据K、V求得药物清除率，根据X0、K、V求得血药浓度时间曲线下面积。,求该药的动力学参数k、t1/2、V值。,例1 某患者静脉注射一单室模型药物，剂量1050mg，测得不同时刻血药浓度数据如下：,打开Excel，输入X和Y的数据，选中数据，点击“插入图表”，点击“散点图”，点击三次“下一步”获得曲线图，点击曲线上的点，右击选中“添加趋势线”，点击“选项”选择“显示公式和显示R平方”确定即可。,例2 某人静脉注射某药300mg后，呈单室模型一级动力学分布，其血药浓度（g/ml）与时间（小时）的关系
8、为C=C0e-0.693t，表观分布容积为6L，试求： （1）该药的生物半衰期； （2）4小时后的血药浓度及血药浓度下降至2g/ml的时间。,二、尿药排泄数据,某些情况下血药浓度的测定比较困难：缺乏高灵敏度、高精密度的药物定量检测方法；某些毒性猛烈的药物用量甚微，或是由于药物体内表观分布容积太大，从而血药浓度过低，难以准确测定；血液中存在干扰血药浓度检测的物质；缺乏严密的医护条件，不便对用药者进行多次采血。 此时，可以考虑采用尿药排泄数据处理的药物动力学方法。,X: 体内药量； ke: 表观一级肾排泄速率常数；knr：表观一级非肾排泄速率常数；Xu：尿中原型药物量； Xnr：通过非肾途径排泄的
9、药物量 消除速率常数k应是ke 与knr之和，k= ke + knr。,单室模型静注给药尿药排泄示意图,（一）尿排泄速度与时间的关系（速度法）静脉注射某一单室模型药物，其原形药物经肾排泄的速度过程，可表示为：将 代入上式，得：,（8-25）,（8-24）,两边取对数，得： 从上式可知，以 作图，可以得到一条直 线 ，且斜率为 。,（8-26）,讨论：通过该直线求出得是总的消除速率常数k，而不是肾排泄速率常数ke。严格讲，理论上的“dXu/dt”应为t时间的瞬时尿药排泄速度，实际工作中是不容易或不可能测出的，而是采用 代替理论上的 ，其中tc为集 尿中点时刻。作图时，实验数据点常会出现较大的散乱
10、波动，说明这种图线对于测定误差很敏感。,（二）尿排泄量与时间关系（亏量法）,拉氏变换,解得：,拉氏,变换表,（8-30）,当t时，最终经肾排泄的原型药物总量为： X与t关系可用右图表示：,尿药累积曲线,1,2,2,1,减,得：,即，,（8-35）,尿药亏量与时间关系图,待排泄药物量，即亏量,（8-36）,（8-37）,小结：亏量法与尿药排泄速度法相比，有如下特点：亏量法作图时对误差因素不敏感，实验数据点比较规则，偏离直线不远，易作图，求得k值较尿排泄速度法准确。 亏量法作图，需要求出总尿药量。为准确估算，收集尿样时间较长，约为药物的7个t1/2，并且整个尿样收集期间不得丢失任何一份尿样数据。,
11、单室模型药物静脉注射动力学参数求算的三种方法 ：,1.血药浓度的对数与时间作图，得到lgC-t图，最小二乘法计算；lgC=-kt/2.303+lgC0.2.尿药排泄速度对数对时间作图，得到lgXu/ttc作图，lgdXu/dt-kt/2.303lgkeX0，斜率也是-k/2.303。3.亏量法。尿药排泄亏量的对数对时间作图，得到lg(xuXu)=-k t /2.303lg xu，(xuXu)称为亏量，该直线的斜率也是-k /2.303，截距为lgkex0/klgxu。误差和速度法相比较较小是该法的优点，但集尿时间比较长。,速率法和亏量法的比较,亏量法实验数据描出的点不像速度法那样散乱，容易作图
12、，测定的参数比较精确。但它要求得到总尿药量，实验时间长（集尿期达7个半衰期时就可收集超99，此时剩余在体内的药物少于1。一般说来，集尿期至少在45个半衰期以上 ）速率法的优点在于集尿时间短，同时若丢失一两份尿样也无影响，缺点是对误差因素比较敏感，实验数据波动大，有时难以估算参数。,例3 某单室模型药物100mg给患者静注后，定时收集尿液，测得尿排泄数据如下：,试求出k、t1/2及ke值。,（三）肾清除率（Clr）Clr的定义：单位时间内从肾中萃取或排泄掉的所有药物相当于占据血液的体积数。,dXu/dt = Clr .C,(8-41),4.某药0至0.5h内尿中排泄量为37.5mg ，在0.5h
13、血浆中药物浓度测定为10g/ml，求CLr,5、氨苄西林的半衰期为1.2h，给药后有50%的剂量以原形从尿中排泄，如病人的肾功能降低一半，则氨苄西林的半衰期是多少？,Ke(患者) =50%ke=50%50%kK (患者) =ke (患者) +Knr=50%k+25%kT1/2=0.693/k (患者),第八章 单室模型,回 顾：,掌握：单室模型静脉注射药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算参数的方法，包括：k，V，t1/2，AUC；熟悉：静脉注射给药后，利用尿药数据速度法和亏量法计算药物动力学参数的方法；熟悉：尿药法计算药动学数据的问题，速度法与亏量法的相互比较；了解体内总清除率（CL）和
14、肾清除率（CLr）的计算。,1.掌握静脉注射血药法相关计算：,t1/2 0.693/k,VX/C,AUC C0/k=X0/kV,2.掌握静脉滴注血药法相关计算：,在滴注时间T之内，体内药物量的变化为,用血药浓度表示：,稳态血药浓度：,达坪分数fss（达稳态所需要的时间）,一、填空题1药物在体内转运时，在体内瞬间达到分布平衡，且消除过程呈线性消除，则该药属_模型药物。 2对于单室模型药物，若想采用残数法求吸收速率常数，药物的吸收必符合 _动力学过程，否则，则应该用_求算吸收速率常数。 3静脉滴注稳态血药浓度Css。主要由_决定，因为一般药物的_和_ 等参数基本上是恒定的。 4单室模型血管外给药血
15、药浓度与时间的关系式为_。,5达峰时间是指_； AUC是指_； 滞后时间是指_。,6.达到稳态血药浓度时，体内药物的消除速度等于_。 7.静脉滴注给药时，血药浓度达到稳态血药浓度的95%需要_个t1/2。 8与尿药排泄速率法相比，亏量法的主要特点有：_。 _。,1、掌握单室模型静脉注射、静脉滴注、非血管内给药的血（尿）药浓度经时变化的特征、相应的表征公式以及药动学参数的基本概念和求算方法；2、熟悉Wagner-Nelson法求吸收速率常数；3、了解血药浓度与尿药浓度的关系。,本 章 要 求,第二节 静脉滴注,一、血药浓度 因此，这种模型包括两个方面：一是药物以恒定速度k0进入体内，二是体内药物
16、以一级速率常数k从体内消除。,X,k0,k,单室模型静脉滴注给药模型,在0tT（滴注时间）内，体内药物量X一方面以k0恒速增加，一方面从体内消除，用微分方程表示为： 上式经拉氏变换，得：整理后，得：,拉氏,变换表,（8-45）,故稳态血药浓度（Css）当t时，e-kt0，（1-e-kt）1，则式中的血药浓度C用Css来表示：,（8-46）,（8-47）,4.达稳态所需时间,任何时间的C值可用Css的某一分数来表示，称之为达坪分数，以fss表示：,达稳态的99，需要几个t1/2 ?n =-3.323lg(1-fss) (8-53),例6：某患者体重50kg，因治疗需要静脉滴注利多卡因（t1/2=
17、1.9h,V=2L/kg），若要使稳态血药浓度达到3ug/ml，应以多大的速率进行滴注？ css=k0/kv,二、药动学参数计算,当静脉滴注达到稳态水平时停止滴注，血药浓度的变化速度可由微分方程表示为：,利用拉氏变换解得：1.稳态后停滴,取对数，得：,t为滴注结束后的时间,稳态前停滴,滴注时间,得：,取对数得：,单室模型达稳态及达稳态前停止静脉滴注的血浓-时间半对数图,见例7,三、负荷剂量,采用静脉滴注时，一开始给的较大剂量，我们称之为负荷剂量，又称为首剂量。,练习,1、某患者体重50kg，因治疗需要静脉滴注利多卡因（t1/2=1.9h,V=2L/kg)，所需治疗浓度为3ug/ml，若要使药物
18、快速达到此浓度并维持6h，请问该如何设计给药方案？ =k0=,2、 给某患者静脉注射某药20mg，同时以20mg/h速度静脉滴注给药，问经过4h后体内血药浓度是多少？（已知：V=60L，t1/2=50h）,3、某药生物半衰期为3.0h，表观分布容积为10L，今以每小时30mg速度给某患者静脉滴注4h ，间隔8h后，又滴注4h，问再过2h后体内药物浓度是多少？,第三节 口服给药,一、血药浓度1模型的建立 血管外给药途径包括口服、肌肉注射或皮下注射，透皮给药，粘膜给药等。与上述血管内给药相比，有如下特点：给药后，药物在体内存在一个吸收过程；药物逐渐进入血液循环，而静脉给药时药物直接进入血液循环。,
19、血管外给药时，药物以一级速度过程吸收进入体内，然后以一级速度过程从体内消除。 X0是给药剂量；F为吸收率；Xa为吸收部位的药量；ka为一级吸收速率常数；X为体内药量；k为一级消除速率常数。,单室模型血管外给药示意图,2血药浓度与时间的关系,拉氏,变换,解得：,根据拉氏变换表，得：,由于血管外给药，吸收不一定很充分，所以习惯上在给药剂量X0项前加上“吸收系数F”（0F1），表示吸收占剂量的分数值，即吸收率，或称其为“生物利用度”。则上式变成： 两端除以药物的表观分布容积V，得：,3达峰时，峰浓度与曲线下面积由于血药浓度在tmax时达到最大血药浓度（Cmax），dC/dt=0，所以：,简化得：,单
20、室模型血管外给药血浓-时间曲线图,将tmax代替t，可以得最大血药浓度Cmax：将 代入上式，得：,抛物线法求tmax、Cmax,例 某药口服后测得一系列血药浓度值，其中最大值及前后各一个次大值如下，求tmax解联立方程组，得A1=92，A2=-40,血药浓度-时间曲线下面积（AUC）AUC也可由实验数据用梯形法求得：,简化得：,例11 已知大鼠口服藁苯酯的ka=1.905h-1，k，V，F，X0，求tmax，Cmax及AUC,4残数法求k和ka 残数法是药物动力学中把一条曲线分段分解成若干指数函数的一种常用方法。 假设kak，若t充分大时， 首先趋于零，上式简化为：,两端取对数，得：以血药浓
21、度对时间作图得二项指数曲线，其尾端为一条直线，直线的斜率为（- k/2.303）。因此，从直线的斜率可求出消除速率常数k值。,单室模型血管外给药后的血浓、残数浓度曲线图,取对数，得：,设,则，,式中，Cr为残数浓度，以lgCrt作图，得到第二条直线，称为“残数线”，该直线的斜率为（- ka/2.303）。分析一下Cr值可以看出， 为t时间后段直线 相（即外推线）上的数值； C为t时间实测的血药浓度 值，它们的差值为残数值。 残数法的名称由此而来。,单室模型血管外给药后的血药浓度、残数浓度曲线图,将血药浓度半对数曲线尾端的直线部分，外推至与纵轴相交；用外推线上血药浓度值减去吸收相中同一时间上的实
22、测浓度，得到一系列残数浓度值，即Cr值；然后同一半对数座标中， 以lgCr-t作图，得到另一 条直线，即残数线，从该 直线的斜率即可求出ka值。,单室模型血管外给药后的血药浓度、残数浓度曲线图,例13 口服某药100mg的溶液剂后，测出各时间的血药浓度数据如下：假定该药在体内的表观分布容积为30L，试求该药的k,ka,t1/2,t1/2(a)及F值,当我们取前面吸收相的三个时间点时，得到的曲线方程为：logCr=-1.4998t+0.6092，R20.9999，当我们取前面四个点进行回归时，得到的曲线方程为logCr=-1.4431t+0.5903，R20.9989，当取前面五个点进行回归时，
23、得到的曲线方程为logCr=-1.4442t+0.5908，R20.9995。好像也是第一条直线线性系数较好。,我们取最后面四个时间点，取对数后与时间t做图，得到直线logc=-0.2008t + 0.6064，R2 = 0.9986，如果对后面三个时间点进行取对数作图，得到的直线方程是：logc=-0.2039t + 0.6196，R2= 0.9973，好像还是第一条直线线性系数较好，其斜率为-0.2，k=0.46，,残数法的基本步骤,取消除相最后几个血药浓度，求出对数以lgC对t作图，求出直线方程和消除速率常数k将前面几点的时间代入直线方程，求得各时间点的外推浓度将外推浓度实测浓度求得残数
24、浓度Cr以lgCr对t作图，从残数线的斜率求得ka,Wagner-Nelson法求ka,适用于单室模型药物，但与吸收模型无关,若消除符合一级速度过程,以lgC对t作图得曲线，从后半段直线的斜率求k作C-t图，用梯形法求用 乘k求出按梯形法或以下计算,5.应用方程,求出吸收分数,6.以,对t作图，从直线斜率求得ka,Wagner-Nelson法求ka的操作步骤：,6.滞后时间,指给药开始至血液中开始出现药物的那段时间，常用t0或Tlag表示求法：图解法、参数求算法和抛物线法,二、尿药排泄数据,（一）速度法,当t时，,0，则上式简化为：,两边取对数，得：,与静脉注射尿药排泄数据处理一样，以 代替
25、， 以tC代替t，即以 从直线的 斜率可以求出k值。,log,tC代替,-t作图，,尿药数据计算药动参数图,（二）亏量法上式即为血管外途径给药，尿中原形药物量Xu与时间t的函数关系式。当t时，e-kt0， e-kat 0，则得到最终能从尿中排泄的原形药物总量：,拉氏,变换,解得：,将 代入公式，得：上式为尚待排泄的原形药量即亏量与时间t的函数关系式。以 作图，将得到一条二项指数型曲线。,一般情况下，kak，当t充分大时， 0，则公式可简化成： 取对数，得：以 对t作图，从直线的斜率即可求出k值。如要继续求出ka，可在半对数图中利用残数法求出残数线的斜率，即ka值。,（三）Wagner-Nels
26、on法,根据CLr有：,见 例15,三、血药浓度与尿药浓度的相互关系,1.消除速度常数k的求算2.肾清除率的求算3.血药浓度与尿药浓度的相关式,练 习,1. 普鲁卡因胺（t1/2=3.5h,V=2L/kg)治疗所需血药浓度为48ug/ml，一位体重为50kg的病人，先以每分钟20mg速度滴注，请问何时达到最低有效治疗浓度？滴注多久后达到最大治疗浓度？欲维持此浓度，应再以怎样的速度滴注？,2 某一受试者口服500mg某药后，测得各时间的血药浓度数据如下，假定F=0.8,V=125 L,求k,ka,t1/2,Cm,tm,AUC。,习题,4下图为某药物口服单剂量给药的血药浓度-时间曲线和体内药量-时
27、间曲线，当参数发生变化时，曲线会如何变化1.F减小 4 CL减少，k也减少2Ka增加 5 某一因素引起了V增加，k减少3 某一因素引起了CL增加，k也增加,本章小结：,1、掌握单室模型静脉注射、静脉滴注药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算参数的方法。2、熟悉血管外给药药物动力学参数的含义及利用血药浓度数据计算参数的方法。3、熟悉利用尿药数据计算药物动力学参数的方法。4、了解血药浓度与尿药浓度的相互关系。,1.掌握静脉注射血药法相关计算：,t1/2 0.693/k,VX/C,AUC C0/k=X0/kV,2.掌握静脉滴注血药法相关计算：,在滴注时间T之内，体内药物量的变化为,用血药浓度表示：,稳态血药浓度：,达坪分数fss（达稳态所需要的时间）,3.熟悉血管外给药血药法相关计算,熟悉抛物线法计算熟悉残数法求k和ka了解尿药排泄数据计算了解W-N法求算参数了解血药法与尿药法的相互关系,The end,
