1、化学制药工艺学四川大学化工学院 制药与生物工程系黄文才E-mail：课程的研究对象和范围化学制药工艺学 是研究 药物合成路线 工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门学科。与以下课程的联系！？药物化学药物与精细有机品合成有机化学本门课程是相关基础课程的延续和应用，是面向现代制药工业的重要应用型学科。制药工程专业的专业基础课。教材教材：赵临襄主编，化学制药工艺学，中国医药科技出版社，2003年1月第一版参考教材：计志忠主编，化学制药工艺学，中国医药科技出版社，2003年第一版第一章 绪论第一节 世界制药业的发展现状第二节 我国制药业的现状和发展前景第三节 化学制药工艺学及其研究
2、内容制药工业的门类及比例1. 中药和天然药物1. 中药和天然药物2. 化学合成药品2. 化学合成药品3. 生物制品3. 生物制品约占 60化学制药在制药工业中占有重要的地位。世界制药业的发展现状制药工业：高增长、高利润的 朝阳产业医药产品市场的增长速度一般都高于综合的经济增长速度。药品 ：人类用来预防、治疗、诊断疾病，或为了调节人体功能、提高生活质量、保持身体健康的 特殊化学品据国际货币组织（IMS）公布的统计数字，2009年全球医药市场总销售额为8150亿美元其中生物工程药品和生化药品 的销售额合计为1300亿美元，通用名药的销售额为900亿美元。按销售额计算，排名前3位的大类药物为：中枢神
3、经系统用药（CNS）为1250亿美元；心血管病药物为1100亿美元；抗肿瘤药物为750亿美元。制药工业的发展动向为什么制药工业能长盛不衰地蓬勃发展？以 新药研究与开发为基础，产品更新非常快高技术高要求高速度高集中新药研究与开发新药研究与开发的内容的内容1）原创性原创性新药研究开发，创制新颖的化学结构的新新药研究开发，创制新颖的化学结构的新化学实体（化学实体（NCEs）。）。2）模仿性模仿性（me-too或或me-better）新药创制，即）新药创制，即在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、在不侵犯别人知识产权的情况下，对新出现的、很成功的突破性新药进行比较大的化学结构改很成功的突破性新药进
4、行比较大的化学结构改造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点造，寻求作用机理相同或相似，并具有某些优点的新化合物。的新化合物。如止吐药如止吐药昂丹司琼昂丹司琼（葛兰素，（葛兰素，1990）格拉司格拉司琼、托烷司琼、帕洛络司琼琼、托烷司琼、帕洛络司琼西地那非伐地那非西地那非伐地那非奥美拉唑兰索拉唑奥美拉唑兰索拉唑新药研究与开发新药研究与开发的内容的内容3）已知药物的化学结构修饰以及）已知药物的化学结构修饰以及单一对映体单一对映体或异构体或异构体的研究和开发（延伸性研究开的研究和开发（延伸性研究开发）。发）。奥美拉唑艾索拉唑奥美拉唑艾索拉唑4）应用）应用生物技术生物技术开发新的生化药物。开发新的
5、生化药物。5）现有药物的 药剂学研究开发。6)新技术路线和新工艺的研究开发。我国化学药品申报的分类标准原创性新药研究开发原创性新药研究开发2-3 年年3-4 年年随机筛选10, 000 20, 000 化合物随机筛选随机筛选10, 000 20, 000 化合物化合物药物候选物药物候选物药物候选物 临床前研究临床前研究临床前研究临床研究(phase I, II, III)临床研究临床研究(phase I, II, III)上市上市上市2-3 年年2-3 年年周期长周期长 : 10-12 年年耗资大耗资大 : 8-10 亿美元亿美元风险高风险高 : 7个上市新药仅个上市新药仅 1个盈利个盈利先导
6、结构及优化先导结构及优化先导结构及优化原创性新药研究开发原创性新药研究开发随机筛选10, 000 20, 000 化合物随机筛选随机筛选10, 000 20, 000 化合物化合物新药研究与开发的特点1.新药层出不穷，品种更新迅速群集现象 ： 喹诺酮类抗菌药 第一代：萘啶酸、噁喹酸、吡咯酸；第二代：氟甲喹、吡哌酸；第三代：环丙沙星、氧氟沙星；第四代：左氟沙星、加替沙星、吉米沙星等。羟甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶抑制剂（降血脂） ：美伐他汀（1976）、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、西立伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀等。另外 ，药物研究的目标也在从传统的“救死扶伤”向提高生活质量转变新
7、药研究与开发的特点2.新药创制 要求高 难度大 风险大 回报丰厚要求高药政部门（SFDA）对药品疗效和安全性的要求越来越高GMP 药品生产质量管理规范GLP 药品非临床研究质量管理规范GCP 药品临床试验管理规范GSP 药品经营质量管理规范2007年，上海华联制药厂因生产数批次劣药甲氨蝶呤及阿糖胞苷，导致全国上百位白血病患者下肢伤残，事后已被依法吊销生产药品的资格，即该厂所持有的药品生产许可证。甲氨蝶呤主要用于急性白血病、绒毛膜癌、骨肉瘤等肿瘤治疗，是医院内较为常用的化疗药物。白血病的临床治疗中，几乎每个病人都会注射甲氨蝶呤在 鞘内注射用甲氨蝶呤和阿糖胞苷生产过程中，现场操作人员将硫酸长春新碱
8、尾液，混于注射用甲氨蝶呤及盐酸阿糖胞苷等批号的药品中，导致了多个批次的药品被污染混入长春新碱的甲氨蝶呤和阿糖胞苷注射剂，在注入患者体内后，对身体的中枢神经系统造成了严重损害，导致绝大多数使用问题药品的患者，下肢疼痛、麻木、继而萎缩，无法直立和正常行走“几种药品挤在一条生产线上生产”，而按规定把各种管道的残渣清理干净后才能上另一种药。甲氨蝶呤(5mg)才6.02元/盒，其他药厂不愿意生产，华联被国家指令生产。“国企会发生这样的事，那是企业亏损太严重了。250cc的点滴水的利润还卖不过一瓶矿泉水。”2008年10月5日，云南省红河州6名患者使用了标示为黑龙江省完达山制药厂生产的两批刺五加注射液后出
9、现严重的不良反应，其中有 3例死亡；10月7日，卫生部和国家食品药品监督管理局联合发出通知，要求暂停销售和使用黑龙江省完达山制药厂生产的所有刺五加注射剂。2008年10月19日，卫生部紧急通报陕西省延安市志丹县医院因使用山西太行药业股份有限公司生产的 茵栀黄注射液（批号为071001）后，有4名新生儿发生不良反应，其中 1名新生儿死亡 。卫生部要求各地立即停止该批号茵栀黄注射液的临床使用。这两次事件的发生仅仅相隔半个月。投资冲动却掩盖不住中药注射剂本身存在的问题，如药材质量不稳定、化学成分复杂、制备工艺落后、质量标准欠缺、使用过程不规范以及缺乏上市后再评价机制等。难度大高风险默沙东（Merck
10、 Sharp&Dohme)开发的非甾体抗炎药罗非考昔(商品名：万络） 治疗骨关节炎疗效确切，1999年上市以来销售业绩良好，但由于严重的心血管副作用而被迫主动于2004年9月退市，公司损失惨重。由 拜尔公司开发的西立伐他汀，上市仅8个月，销售额就达到7亿美元，世界范围内约有600万人使用过该产品，有40例病人死亡与其严重的肌损伤不良反应有关，因此拜尔公司于2001年8月不得不在全球范围内停止销售西立伐他丁的所有制剂。高回报辉瑞（pfizer）1997年开发上市的降血脂药阿托伐他汀，从2003年起每年全球销售额都超过了100亿美圆，利润惊人。当前，制药巨头对“重磅炸弹”药品的依赖非常严重。据估计，过去十年来全球十大制药公司80%的业绩增长来自于“重磅炸弹”药品。2009年全球药品销售额排行前三位：1. 辉瑞的立普妥年销售额120亿美元2. 施贵宝/赛诺菲的波立维年销售额86亿美元3. Advair（氟替卡松十沙美特罗）给GSK带来了76亿美元的年销售额，是全球排名第三的“重磅炸弹”药物2011年，全球三大“重磅炸弹”药物已失去专利保护
