1、1 核准日期： 2018 年 3 月 12 日 乌美溴铵 维兰特罗 吸入 粉雾剂说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】 通用名称： 乌美溴铵维兰特罗吸入粉雾剂 商品名称： 欧乐欣 /ANORO 英文名称： Umeclidinium Bromide and Vilanterol Trifenatate Powder for Inhalation 汉语拼音 ： Wumeixiuan Weilanteluo Xirufenwuji 【成份】 本品为复方制剂， 其活性成份为乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗。 活性成份：乌美溴铵 化学名称： 1-2-(苄氧基 )乙基 -4-(羟基二苯甲基 )
2、-1-氮阳离子双环 2.2.2溴辛烷 化学结构式： 分子式： C29H34NO2Br 分子量： 508.5 活性成份：三苯乙酸维兰特罗 化学名称：三苯基乙酸 -4-(1R)-2-(6-2-(2,6-二氯苄基 )氧基 乙氧基 己基 )氨基 -1-羟乙基 -2-(羟甲基 )苯酚 化学结构式： 2 分子式： C24H33Cl2NO5C 20H16O2 分子量： 774.8 辅料：乳糖（ C12H22O11H 2O）、硬脂酸镁。 【性状】 本品为多剂量粉吸入剂，乌美溴铵和三苯乙酸维兰特罗分别以泡囊的形式密封于两条铝箔条内，置药粉吸入器（易纳器 ELLIPTA）中，泡嚢中的内容物为白色粉末。 【适应症】
3、 本品 具有长效支气管扩张作用 ，适用于慢性阻塞性肺病（ COPD）的 长期 维持治疗，一日一次用于缓解 COPD 患者的症状 。 【规格】 乌美溴铵（以 乌美铵 计 ） 62.5g与三苯乙酸维兰特罗（以维兰特罗计） 25 g。 【用法用量】 用法 本品仅用于经口吸入。 用量 成人 推荐剂量是每次吸入本品 62.5g/25g，每日一次 。 本品 应在每天同一时间给药，每日一次，以维持支气管扩张作用。 最大剂量是每次吸入 本品 62.5g/25g，每日 一 次。 特殊群体 儿童 及青少年 本品 不适用于 儿童及 青少年 。 老年患者 年龄超过 65 岁的患者无需调整剂量 （参见【药代动力学】）。
4、 肾功能不全患者 OHNHO HOOClClOHP h 3 C C O 2 H3 肾功能不全患者无需调整剂量 （参见【药代动力学】）。 肝功能不全患者 轻度或中度肝功能不全患者无需调整剂量。尚未在重度肝功能不全患者中对 本品 用药进行研究，应慎用 （参见【药代动力学】） 。 【不良反应】 安全性概要 最常报告的乌美溴铵 /维兰特罗的不良反应是鼻咽炎（ 9%）。 不良反应列表汇总 临床试验 数据 本品的安全性概况是基于 其 临床开发项目 ， 来自包括 6855 名 COPD 患者的乌美溴铵 /维兰特罗和单个活性成分 临床 研究 项目的安全性 数据 。该项目包括在为期 24周或更长时间III 期临
5、床研究中接受每日一次乌美溴铵 /维兰特罗的 2354 名患者，其中 1296 名在为期 24周研究中接受了 治疗 剂量 62.5g/25g， 832 名患者在为期 24 周研究中接受了较高剂量125g/25g， 226 名患者在为期 12 个月研究中接受了 125g/25g治疗 。 下表确认的不良反应频率来自对 5 项 24 周研究和 1 项 12 个月安全性研究进行汇总后观察到的粗发生率。 不良反应频率的定义如下：非常常见（ 1/10）；常见（ 1/100 1/10），不常见（ 1/1000 1/100），罕见（ 1/10000 1/1000）；非常罕见（ 1/10000）以及未知（从已有数
6、据无法评估）。 系统器官分类 不良反应 频率 感染和侵染 尿道感染 鼻窦炎 鼻咽炎 咽炎 上呼吸道感染 常见 常见 常见 常见 常见 免疫 系统疾病 过 敏反应 ， 包括： 皮疹 速发 过敏反应、血管性水肿、荨麻疹 不常见 罕见 神经系统 头痛 震颤 味觉 障碍 常见 不常见 不常见 4 系统器官分类 不良反应 频率 眼部 疾病 视力 模糊 青光眼 眼 内压升高 罕见 罕见 罕见 心 血管系统 心房颤动 室上性心动过速 心室自主节律 心动过速 室上性期外收缩 心悸 不常见 不常见 不常见 不常见 不常见 不常见 呼吸 系统 、胸廓和纵隔 咳嗽 口咽疼痛 矛盾 性支气管痉挛 常见 常见 罕见 胃
7、肠道 便秘 口干 常见 常见 皮肤和皮下组织 皮疹 不常见 肾和泌尿系统疾病 尿潴留 排尿困难 膀胱 出口梗阻 罕见 罕见 罕见 非 出口国 的 其他国家说明书 中 列出的 临床试验中 其他不良反应 包括 ： 下呼吸道 感染 、颈痛 、 肢体 疼痛 、 背痛、 胸痛、腹泻 、 咳痰、消化不良、腹痛、胃食管反流疾病、呕吐、胸部肌肉骨骼疼痛、胸部不适、乏力、室性期外收缩、心肌梗死、瘙痒和结膜炎 ； 关节痛、恶心、眩晕、胸膜痛、病毒性呼吸道感染、牙痛和糖尿病。 上市后 安全性信息 5 MedDRA 系统器官 分类 不良反应 频率 免疫 系统 疾病 过 敏 反应包括 : 皮疹 速发 过敏反应，血管性水
8、肿，荨麻疹 不常见 罕见 精神 疾病 焦虑 不常见 神经 系 统 疾病 震颤 味觉 障 碍 不常见 不常见 眼部 疾病 视力 模糊 青光眼 眼内压 升高 罕见 罕见 罕见 心脏疾病 心悸 不常见 呼吸、胸廓和纵隔疾病 矛盾性支气管痉挛 发声 困难 罕见 罕见 骨骼肌和 结缔组织 肌肉 痉挛 不常见 肾脏 和泌尿疾病 尿潴留 排尿 困难 罕见 罕见 【禁忌】 对本品中活性成分或任一辅料过敏的患者禁用。 严重乳蛋白过敏的患者 禁用。 【注意事项】 哮喘 尚未在哮喘患者中建立本品的安全性和疗效。本品禁用于治疗哮喘。 疾病恶化和急性发作 在 COPD 急速恶化或 出现可能危及生命的发作期间 不得 启用
9、 本品。尚未在 COPD 急速恶化的 受试者中研究 本品，此类患者 不适于 使用 本品。 本品禁用于缓解急性症状，即作为支气管痉挛急性发作的补救治疗。 本品尚无用于 缓解急性症状 的相关研究 ， 且该情况下不得使用额外的剂量 。 如出现 急性症状 ， 应给予吸入性短效 2-激动剂进行治疗。 6 曾定期（ 如 一日四次）口服或吸入短效 2-激动剂的患者 在 开始接受本品治疗时，应停用这些药物，仅在 需要 缓解急性呼吸道症状时 方可 使用。当开处本品时，医疗保健提供者 应同时向患者 开处一种吸入性短效 2-激动剂并指导 其用药 。 如果患者 使 用 吸入性短效2-激动剂的次数增加 可能意味着 疾病
10、恶化，需及时进行 医药治疗。 COPD 可在 数 小时内 急速恶化， 或 在数日内 甚至更长时间内 缓慢 恶化。如果本品无法继续 控制支气管狭窄症状；患者的吸入性短效 2-激动剂 失效 ；或患者 使用 短效 2-激动剂的次数多于 以往 ， 这均 可能 意味着 疾病恶化。 此时 应立即重新评估患者 并开始 COPD 治疗。此情况下不适宜将本品的日剂量增至推荐剂量以上。 过量使用本品 及 与其它长效 2-激动剂合用 本品的 用药 频率和剂量不得 超过推荐值，本品不得与 其它含 LABA 的药物（可能导致药物过量） 合用 。 曾有关于过度使用 吸入性拟交感神经药物 所致的临床显著的心血管影响和死亡的
11、报告。 使用本品的患者不得出于任何原因合用另一种含 LABA 的药物（如沙 美 特罗、富马酸福莫特罗、酒石酸阿福特罗、茚达特罗）。 与强效细胞色素 P450 3A4 抑制剂的相互作用 本品与长期使用的酮康唑和其它已知的强效细胞色素 P450 3A4（ CYP3A4） 抑制剂（如利托那韦、克拉霉素、考尼伐坦、茚地那韦、伊曲康唑、洛匹那韦、奈法唑酮、奈非那韦、沙奎那韦、泰利霉素、醋竹桃霉素、伏立康唑）合用时需谨慎，因为可能会增加心血管不良反应 （ 参见 【 药物相互作用 】） 。 矛盾性支气管痉挛 与其它吸入 性药物相同 ，本品能够引起矛盾性支气管痉挛 ， 从而危及生命 。如果在吸入本品后出现矛盾
12、性支气管痉挛，应立即使用吸入性短效支气管扩张剂治疗；立即停用本品并 采取其它 疗法。 过敏反应 在吸入本品后可能会发生过敏反应，如速发过敏反应、血管性水肿、皮疹和荨麻疹。如果出现上述症状，应停用本品。重度牛奶蛋白过敏患者在吸入 其它 含乳糖的 粉剂 后 曾 报告了过敏反应；因此，重度牛奶蛋白过敏者禁用 本品 。 心血管影响 与其它 2-激动剂一样，维兰特罗 可引起部分 患者 出现 临床显著的心血管影响， 测量表现为 脉率、舒张压和收缩压 增加，或 症状 加重 。如果出现此类影响， 应 停用本品。此外，曾有关于 -激动剂引起心电图变化 （ 如 T 波扁平、 QTc 间期延长 、 ST 段下移 ）
13、的报告 ，但尚不清楚这些影响的临床意义。 故 心血管疾病 （ 尤其是有 冠状动脉功能 不全、心律失常和高血压 ） 的患者应慎用本品。 7 合并疾病 本品有拟交感胺类药物样作用， 故有 惊厥性疾病、甲状腺功能亢进以及对拟交感胺类药物 反应 敏感 的患者应慎用本品。曾在静脉注射相关 2-肾上腺素受体激动剂沙丁胺醇后报告了既存糖尿病和酮酸中毒加重。 闭角型青光眼恶化 闭角型青光眼患者应慎用本品。 医师 和患者均应警惕急性闭角型青光眼的体征和症状（如眼睛疼痛或不适、视物模糊、与结膜充 血所致红眼病相关的 视物光晕或有色影像、 角膜水肿）。 如果 患者出现上述 任一 体征或症状 ，应 立即咨询医师。 尿
14、潴留恶化 尿潴留患者应慎用本品。 医师 和患者均应警惕尿潴留的体征和症状（如排尿困难、排尿疼痛），尤其是有前列腺肥大或膀胱颈梗阻的患者。 如果 患者出现上述 任一 体征或症状 ，应 立即咨询医师 。 血钾过少和高血糖症 -肾上腺素能激动剂可能通过细胞内分流引起 部分 患者出现显著的血钾过少，从而产生潜在的不良心血管影响。血清钾离子的减少通常为一过性的，无需给予补充剂。 -激动剂可能会使某些患者出现一过性的高血糖症。 在 4 项 为期 6 个月 的 临床试验中 对本品进行了评估 ，未发现本品对 COPD 受试者 血糖或 血 钾的 治疗 作用 。 对驾驶和机械操作能力的影响 乌美溴铵 /维兰特罗对
15、驾驶或机械操作能力没有影响或 其影响 可以忽略。 【孕妇及哺乳期妇女用药】 孕妇 尚无孕妇使用乌美溴铵 /维兰特罗的 数据 。动物研究表明，给予维兰特罗暴露后的生殖毒性没有临床相关性（参见【药理毒理】）。 妊娠期内不宜使用乌美溴铵 /维兰特罗，除非药物对母亲的预期 获 益超过对胎儿的潜在危险。 哺乳 未知 乌美溴铵或维兰特罗是否在人乳 汁 中分泌。然而，在人乳 汁 中 可以 检测到其他 2肾上腺素受体激动剂 。不能排除 其 对新生儿 /婴儿的风险。决定是否停止哺乳或者停用乌美溴铵 /维兰特罗治疗时，必须考虑哺乳对 婴儿 的 获 益以及治疗对母亲的 获 益。 生育力 8 尚无乌美溴铵 /维兰特罗
16、对人生育力影响的 数据 。动物研究表明，乌美溴铵或维兰特罗对生育力没有影响。 【儿童 用药 】 儿童禁用本品。尚未在儿科患者中建立本品的安全性和疗效。 【老年用药】 参见 【用法用量】 【药物相互作用】 肾上腺素 受体阻滞剂 含有 肾上腺素 受体阻滞剂 的药品可能减弱或拮抗 2 肾上腺素受体激动剂 （如维兰特罗）的作用。应避免同时使用非选择性或选择性 肾上腺素受体阻滞剂 ，除非有强有力的合并用药理由。 基于代谢和转运体的相互作用 维兰特罗是细胞色素 P450 3A4（ CYP3A4）的底物。 合并 使用强效 CYP3A4 抑制剂（如，酮康唑、克拉霉素、伊曲康唑、利托那韦、泰利霉素） 也许 会
17、抑制维兰特罗的代谢并增加其全身暴露 量 。 健康受试者 合用酮康唑（ 400 mg）可使维兰特罗的平均 AUC(0-t)和 Cmax 分别增加 65%和 22%。维兰特罗暴露 量 的增加与 -肾上腺素受体激动剂 相关的对心率、血钾或 QT 间期（用 Fridericia 法校正）的全身作用增加无关。乌美溴铵 /维兰特罗与酮康唑或其他已知的强效 CYP3A4 抑制剂合用时应谨慎， 因为有可能增加维兰特罗的全身暴露 量 ， 使得发生不良反应的可能性增加。维拉帕米（ 一 种中效 CYP3A4 抑制剂）对维兰特罗的药代动力学没有显著影响。 乌美溴铵是细胞色素 P450 2D6（ CYP2D6）的底物。
18、 在缺乏 CYP2D6 的健康受试者 （ 弱代谢者 ）中评估了乌美溴铵的稳态药代动力学。在 4 倍剂量水平，未见 其 对乌美溴铵 AUC或 Cmax 的影响。在 8 倍剂量水平，观察到乌美溴铵 AUC 大约增加 1.3 倍， 对乌美溴铵 Cmax 没有影响。 基于这些数据的变化 程度 ，乌美溴铵 /维兰特罗与 CYP2D6 抑制剂合用或在遗传上缺乏 CYP2D6 活性（弱新陈代谢者）的患者中给予乌美溴铵 /维兰特罗时， 无预期的临床相关的药物相互作用 。 乌美溴铵和维兰特罗均是 P-糖蛋白转运体（ P-gp）的底物。在 健康受试者 中评估了中效 P-gp 抑制剂维拉帕米（ 240 mg，每日一
19、次）对乌美溴铵和维兰特罗的稳态药代动力学的作用。没有观察到维拉帕米对乌美溴铵或维兰特罗 Cmax 的影响。观察到乌美溴铵 AUC 增加大约 1.4 倍，对维兰特罗 AUC 没有影响。 基于这些 数据的变化 程度 ，乌美溴铵 /维兰特罗与 P-gp 抑制剂合用时， 无预期的临床相关的药物相互作用 。 其他抗毒蕈碱或拟交感药 9 尚未研究并且不推荐乌美溴铵 /维兰特罗与其他长效毒蕈碱拮抗剂、长效 2 肾上腺素激动剂 或含有其中一种制剂合用，因为可能增加已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂或 2 肾上腺素受体激动剂 的不良反应（参见【注意事项】和【药物过量】）。 低钾血症 与甲基黄嘌呤衍生物、类固醇或非保钾
20、利尿剂 合用治疗低钾血症 可 能 增强 2 肾上腺素受体激动剂 的 可能的 低血钾作用，因此应慎用（参见【注意事项】）。 COPD 的其他治疗药物 尽管尚未进行正式的体内药物相互作用研究，但乌美溴铵 /维兰特罗已与其他 COPD 药物（包括短效拟交感支气管扩张剂）和吸入性糖皮质激素合用，没有药物相互作用的临床证据。 【药物过量】 乌美溴铵 /维兰特罗过量可能产生单一 成 分作用引起的 症状 和 体征 ，与已知的吸入性毒蕈碱受体拮抗剂的不良反应（如，口干、视觉调节障碍和心动过速）或者其他 2 肾上腺素 受体 激动剂 过量的不良反应（如，心律不齐、震颤、头痛、心悸、恶心、高血糖和低钾血症）相符。
21、如果发生药物过量，必要时应对患者进行支持性治疗和适当的监护。 【临床试验】 在对患有临床确诊 COPD 的成年患者进行的 8 项 III 期临床研究中，对每天给药一次乌美溴铵 /维兰特罗的安全性和有效性进行了评价；其中包括 5 项 6 个月的有效性研究（ DB2113361、 DB2113373、 DB2113360、 DB2113374 和 ZEP117115）、 2 项 12 周的运动耐受研究（ DB2114417 和 DB2114418）和 1 项 12 个月治疗期间给予乌美溴铵 /维兰特罗的安全性的研究（ DB2113359）。研究评价了经口吸入乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g
22、 和 /或125g /25g，均为一天一次。乌美 溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g 的疗效结果报告如下。 安慰剂对照研究 在一项 6 个月的研究中（ DB2113373），与安慰剂相比，乌美溴铵 /维兰特罗62.5g/25g剂量可以使肺功能得到显著 的 具有统计学意义 改善 （定义为 24 周时 FEV1 谷值较基线的变化差值 ），见表 1。与安慰剂相比，乌美溴铵 /维兰特罗治疗第一天起就表现出明显的支气管扩张作用，并且一直 在 24 周的治疗期 内维持 。 表 1. 治疗 24 周时的主要疗效终点（研究 DB2113373） 10 FEV1谷值 (L) 基线 （ SD） 较 基线的变化（
23、 SE） 与安慰剂的差异 治疗差异 （ 95% CI） p-值 研究 DB2113373 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g /25g OD (N= 413) 1.28 (0.56) 0.17 (0.01) 0.17 (0.13,0.21) 0.001 安慰剂 (n=280) 1.20 (0.47) 0.00 (0.02) - 缩写词： CI=置信区间； FEV1=1 秒内用力呼气量； L=升； g =微克； n =接受治疗的患者数；OD =每天一次； SD=标准偏差； SE=标准误差。 乌美溴铵 /维兰特罗 与安慰剂相比， 治疗 24 周时给药后 0-6 小时加权平均 FEV1比基线值改善，具
24、有统计学意义（ 0.24 L； p 0.001）。 与安慰剂相比， 乌美溴铵 /维兰特罗 在 治疗 24 周时的过渡性呼吸困难指数（ TDI）得分均出现改善，具有统计学意义（ 1.2 个单位； p 0.001)。有关 24 周时的 1 个单位 TDI得分的最小临床重要差异（ MCID）应答率，接受 乌美溴铵 /维兰特罗 治疗的患者为 58%（ 226/389），安慰剂组为 41%（ 106/260）。 研究还表明：与安慰剂相比，乌美溴铵 /维兰特罗 治疗 24 周时的圣 .乔治呼吸问卷（ SGRQ）总得分比基线值具有统计学显著意义的改善（ -5.51 单位， p0.001）， SGRQ 是一种
25、疾病特异性的健康状态评估工具。关于在 SGRQ 总得分中降低 4 个单位（ MCID）应答率，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗的患者为 49%（ 188/381），安慰剂组为 34%（ 86/254）。 另外，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗的患者所需的沙丁胺醇急救治疗次数少于用安慰剂治疗的患者（平均显著的统计学意义的减少量为 0.8 喷 /天； p=0.001）。在 24 周的研究过程中，对于无需急救药物治疗，接受乌美溴铵 /维兰特罗 治疗的患者百分数（平均值36.1%）高于安慰剂（平均值分别为 21.7%；对此终点未进行正式统计分析）。 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g 治疗可以使出现 C
26、OPD 急性加重 的风险低于安慰剂（出现首次 急性加重 时间的分析；风险比（ HR）为 0.5， 95% CI=0.3 至 0.8，风险降低了50%， p=0.004）。 噻托溴铵对照药研究 在研究 ZEP117115 和 DB2113360 中，患者接受 62.5g/25g 的乌美溴铵 /维兰特罗治疗，在 24 周时，与噻托溴铵相比， FEV1 谷值与基线比出现统计学显著及临床意义的改善（见表 2）。在研究 DB2113374 中，乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g 治疗，在 24 周时，与噻托溴铵相比， FEV1 谷值与基线比值出现临床意义的改善（见表 2）。 11 表 2. 24
27、周时的主要疗效终点（研究 ZEP117115， DB2113360 和 DB2113374） FEV1谷值 (L) 基线 （ SD） 与基线相比的差异（ SE） 与噻托溴铵相比的差异 治疗差异 （ 95% CI） p-值 研究 ZEP117115 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g /25g OD (n=454) 1.25 (0.49) 0.21 (0.01) 0.11 (0.08,0.14) 0.001 噻托溴铵 18g OD (n=451) 1.25 (0.49) 0.09 (0.01) - 研究 DB2113360 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g /25g OD (n=207) 1.32
28、 (0.53) 0.21 (0.02) 0.09 (0.04,0.14) 0.001 噻托溴铵 18g OD (n=203) 1.29 (0.53) 0.12 (0.02) - 研究 DB2113374 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g /25g OD (n=217) 1.16 (0.48) 0.21 (0.02) 0.06 (0.01, 0.11) 0.018* 噻托溴铵 18g OD (n=215) 1.16 (0.45) 0.15 (0.02) - 缩写词： CI=置信区间； FEV1=1 秒内用力呼气量； L=升； g =微克； n =接受治疗的患者数； OD =每天一次； SD=标准
29、偏差； SE=标准误差。 * 由于在已规定分层检验中的预检验结果未达到统计学显著差异，所以本对比分析不能得出统计学显著差异的结论。 在研究 ZEP117115 和 DB2113360 中， 乌美溴铵 /维兰特罗 表明：与噻托溴铵相比， 24周时给药后 0-6 小时加权平均 FEV1比基线值出现统计学显著意义的改善，分别为 0.11L 和0.07 L（ p0.005）。在研究 DB2113374 中， 乌美溴铵 /维兰特罗 表明：与噻托溴铵相比，24 周时给药后 0-6 小时加权平均 FEV1 比基线值出现统计学显著意义的改善（为 0.10 L）。 在研究 DB2113360 和 DB21133
30、74 中，乌美溴铵 /维兰特罗和噻托溴铵均可使呼吸困难（ TDI 时点得分）和健康相关生活质量（ SGRQ）较基线改善。在第 3 项阳性对照 研究（ ZEP117115）中，乌美溴铵 /维兰特罗治疗组第 24 周的 SGRQ 总分较基线的改善与噻托溴铵相比更加明显，有统计学差异（ 2.10 单位； p=0.006）。在该研究中，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗后 SGRQ 总分较基线降低 4 单位（ MCID）的有效患者比例为 53%（ 237/445），而噻托溴铵治疗组的有效患者比例为 46%（ 196/430）。 12 在研究 ZEP117115 和研究 DB2113360 中，乌美溴铵 /维
31、兰特罗治疗期间 1-24 周所需急救药物沙丁胺醇的用量较噻托溴铵减少，具有统计学意义 分别减少 0.5 喷 /天（ p0.001）和 0.7 喷 /天（ p=0.022） 。 在 ZEP117115、 DB2113360 和 DB2113374 的研究期间，接受噻托溴铵治疗的患者无需使用急救药物的天数的平均比例较基线分别下降 13.3%、 11.7%和 13.4%；与之相比，接受乌美溴铵 /维兰特罗治疗的患者无需急救药物的天数的平均比例较基线下降更为明显（在上述三个研究中分别为 21.5%、 18.6%和 17.6%）。但是对于该终点没有进行正式的统计学分析。 在研究 ZEP117115 中，
32、乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g治疗可使 COPD 急性加重风险较噻托溴铵降低（至首次急性加重时间的分析： 风险 比（ HR） 0.5， 95% CI 0.3 1.0，风险降低 50%， p=0.044）。 支持性的 3 个月运动耐受性研究 在两项 相同 的 12 周临床研究中，对患有 COPD 伴有肺过度充气（功能残气量 FRC120%预计值 ）的成年患者进行耐力往返步行试验（ ESWT），评价其运动耐受性。 在研究 DB2114418 中，患者接受本品 62.5g/25g治疗 12 周，在第 12 周的给药后 3小时，运动耐受时间（ EET）与安慰剂相比，出现具有统计学显著意义的改
33、善，分别为69.4 秒（ p=0.003）。给药后的第二天， EET 出现改善（与安慰剂相比），并在第 6 周和12 周保持此状态。在第二个研究（ DB2114417）中，在用 本品 62.5g/25g治疗后， EET未出现统计学显著意义的改善（ 21.9 秒； p 0.05）。 在研究 DB2114418 中， 结果 显示，第 12 周时 FEV1谷值相对基线的变化值本品比安慰剂具有统计学显著意义的改善（变化值为 0.24 L； p 0.001）；第 12 周时，给药前和给药后 3 小时的肺容量相对基线的变化值比安慰剂具有统计学显著意义的改善（深吸气量：分别是 0.24 L 和 0.32 L
34、，残气量分别是 -0.47L 和 -0.64 L，功能残气量：分别是 -0.35 L 和 -0.52 L；所有指标 p 0.001）。在研究 DB2114417 中， 结果 显示，第 12 周时 FEV1谷值相对基线的变化值比安慰剂出现具有临床意义的改善（变化值为 0.21 L）；第 12 周时，给药后和给药后 3 小 时的肺容量相对基线的变化值比安慰剂得到了改善（深吸气量：分别是0.20L 和 0.24L，残气量：分别是 -0.29 L 和 -0.35L，功能残气量：分别是 -0.24L 和 -0.30L）。 安全性 心脏电生理 在三项临床研究中， 53 名患者接受乌美溴铵 /维兰特罗 62
35、.5g/25g治疗， 281 名患者接受乌美溴铵 /维兰特罗 125g /25g治疗， 24 小时 Holter 监测未见对心律有 明显 临床 意义的影响。这三项临床研究包括 ： 一项为期 6 个月的临床研究中的 53 名 COPD 患者 接受每日 一 次乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g治疗 ； 另一项为期 6 个月临床研究中 的 55 名患者 接13 受每日 一 次乌美溴铵 /维兰特罗 125g /25g治疗 ； 以及一项 12 个月临床研究中 的 226 名患者 接受每日一次乌美溴铵 /维兰特罗 125g /25g治疗 。 在一项 与 安慰剂和阳性 对照 （莫西沙星）的 QT 研究
36、中，评估了乌美溴铵 /维兰特罗125g /25g对 QT 间期的作用， 未见可能与 QT 间期延长有关的临床相关的致心律失常反应。 还观察到心率呈剂量依赖性增加。给予乌美溴铵 /维兰特罗 125g/25g和 500g/100g后 10 分钟，可见基线校正后心率较安慰剂的最大平均差异分别为 8.4 次 /分钟（ 90% CI=7.0 9.8）和 20.3 次 /分钟（ 90% CI=18.9 21.7）。 中国的临床试验数据 DB2114634 是一项 国际 多中心、随机双盲、安慰剂对照的平行分组研究，共纳入 580例临床确诊的 COPD 成年患者，包括 385 例中国 COPD 患者。该研究对
37、 本品（ 乌美溴铵 /维兰特罗 ） 62.5g/25g和 125g/25g每日一次 治疗 COPD 治疗 24 周的 有效性和安全性进行了评价。 本品 62.5g/25g的疗效结果如下。 与安慰剂相比， 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g可以显著改善肺功能（定义为治疗 24周时 FEV1谷值较基线的变化 ）， 其 改善值 具有统计学意义，见表 3。与安慰剂相比，接受本品治疗的患者肺功能改善出现较早（治疗第 2 天）且持续存在于整个治疗期。 表 3. 24 周时的主要疗效终点（研究 DB2114634，中国 ITT 人群） FEV1谷值 (L) 基线 （ SD） 较基线的变化（ SE） 与
38、安慰剂的差异 治疗差异（ 95% CI） P 值 乌美溴铵 /维兰特罗 62.5g/25g OD (n= 128) 0.99 (0.38) 0.20 (0.02) 0.17 (0.12,0.22) 0.001 安慰剂 (n=129) 0.98 (0.32) 0.03 (0.02) 缩写词： CI=置信区间； FEV1=1 秒钟用力呼气量； L=升； g =微克； n =接受治疗的患者数； OD =每天一次； SD=标准偏差； SE=标准误差。 对第 24 周 时的 TDI 评分（次要终点）进行分析，与安慰剂相比，本品 62.5g/25g观察到了具有统计学意义的改善（ 1.1 个单位）。在评估
39、TDI的所有访视（第 4、 12 和 24周 ），与安慰剂相比， TDI评分的改善达到或超过了 1 个单位的 MCID。对 TDI 评分有效者比例的分析显示，改善 1个单位的受试者比例在本品治疗组高于安慰剂组。 对第 1 天 0-6 小时加权平均 FEV1（次要 终点 ）的分析证实，本品 62.5g/25g与安慰剂相比较获得了有统计学意义的改善。 14 另外，急救药物沙丁胺醇使用的减少 也 为患者获益提供了证据。在 1 到 24 周期间，本品 62.5g/25g与安慰剂相比，使急救药物的使用降低 0.8 揿 /天，未使用急救药物天数百分比也有增加。 与安慰剂相比较 ， 本品 治疗也显示了 在健
40、康相关生活质量方面存在有利的影响。第4、 12 和 24 周 时， 本品 治疗在 SGRQ 总分上与基线相比较存在有临床意义的降低 （ 即 4个单位 ） 【药理毒理】 药理作用 本品为乌美溴铵与维兰特罗组成的复方制剂。乌美溴铵是长效毒蕈碱受体拮抗剂，主要通过竞争性抑制乙酰胆碱与呼吸道平滑肌上 M3 型毒蕈碱受体的结合而发挥支气管扩张作用。 维兰特罗是选择性长效 2 肾上腺素受体激动剂，对细胞内腺苷酸环化酶有活化作用，该酶可催化 ATP 转化为环状 -3 ,5 -磷酸腺苷（ cAMP）从而升高 cAMP 水平，松弛支气管平滑肌并抑制细胞（尤其是肥大细胞）释放速发型超敏反应介质。 毒理研究 乌美溴
41、铵 遗传毒性： Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体内大鼠 微核试验结果均为阴性。 生殖毒性：试验剂量下未发现乌美溴铵对大鼠生育力的不良影响。大鼠皮下注射给予乌美溴铵 180 g/kg/天（大鼠体内暴露量约为临床推荐剂量 62.5 g 下人体暴露量的 80倍）可引起母体体重增加、摄食量降低以及胎仔断奶前体重轻微下降，未发现给药相关的围产期毒性。乌美溴铵可能泌入大鼠乳汁，是否泌入人乳汁不明。 致癌性： 2 年致癌性试验中，大鼠、小鼠分别吸入给予乌美溴铵 137 和 295/200 g/kg/天（雄性 /雌性）（暴露量约为成人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍和 25/20倍），未见与治疗
42、相关的肿瘤发生率增加。 维兰特罗 遗传毒性： Ames 试验、体外叙利亚仓鼠胚胎细胞转化试验、程序外 DNA 合成试验、体内大鼠骨髓微核试验结果均为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果不明确。 生殖毒性：雄性和雌性大鼠吸入给予维兰特罗，最高剂量为 31500 和 37100 g/kg/天（按成年人体表面积计算约为临床推荐剂量的 12000 和 14500 倍），未 发现对生育力的显著影响。兔吸入给予维兰特罗（给药剂量下暴露量约为人临床暴露量的 6 倍）可引起与其它 2 受体激动剂相似的胚胎 -胎仔毒性反应，如腭裂、眼睑裂、胸骨融合和四肢弯曲 /旋15 转障碍。母兔吸入或皮下注射给予维兰特罗，剂量分别为
43、 5740 或 300 g/kg/天（暴露量约为临床推荐吸入剂量下人体暴露量的 450 倍）可引起胚胎脊椎椎体和掌骨骨化不全。兔皮下注射给予维兰特罗（暴露量约为临床剂量 22 g 下人体暴露量的 36 倍）未观察到给药相关异常反应。未观察到维兰特罗对大鼠的胚胎 -胎仔生殖毒性。大鼠经口给予维兰特罗10000 g/kg/天（按体表面积计算约为人临床最大推荐剂量的 3900 倍）未观察到对围产期和仔鼠出生后发育的显著影响。维兰特罗是否泌入人乳汁尚不明确，但人乳汁中曾检测到其他 2 受体激动剂。 致癌性：小鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入 给予 维兰特罗 29500 g/kg/天（暴露量为人临床最大
44、推荐吸入剂量下暴露量的 7800 倍）可引起卵巢间质管状腺瘤发生率增加，吸入给予 615 g/kg/天剂量下（暴露量为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 210 倍）未见致癌性。大鼠 2 年致癌性试验中，雌性吸入给予维兰特罗，剂量大于等于 84.4 g/kg/天（暴露量大于等于人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 20 倍）时可引起卵巢系膜平滑肌瘤显著增加，并可缩短垂体肿瘤潜伏期。吸入剂量为 10.5 g/kg/天（暴露量约为人临床最大推荐吸入剂量下暴露量的 1 倍）时未见致癌性。维兰特罗对啮齿类动物的致癌性与以前对其他肾上腺素能受体激动剂药物报道相似。 复方研究 与单独给药相比，乌美溴铵和维兰特罗
45、联合吸入给药的单药全身暴露量 (AUC 和Cmax)相似或较低。未观察到复方中单药对其他成分暴露量的增加效应。 乌美溴铵和维兰特罗联合给药毒性试验包括：大鼠和犬 4 周、犬 13 周重复吸入给药毒性以及静脉给药心血管毒性试验。与单药相比，大鼠和犬 4 周毒性试验未发现新的毒性，大鼠上呼吸道观察到中度刺激加重效应。 13 周联合给药对犬心血管的作用与维兰特罗单药相似，为 2-受体激动剂药理作用相关的反射性心动过速和外周血管扩张。镜下可观察到犬喉粘膜混合性炎性细胞浸润，推测与给药局部刺激性有关。以上重复给药毒性试验中，与单药相比，联合给药未观察到全身暴露量的升高。 【药代动力学】 当通过吸入途径联
46、合使用 乌美溴铵和维兰特罗时，各组分的药代动力学与各活性物质单独给药时观察到的药代动力学相似。因此， 可 单独考虑各组分的药动力学 。 吸收 乌美溴铵 健康受试者 吸入乌美溴铵后， 5 15 分钟时 达到 Cmax。吸入的乌美溴铵的绝对生物利用度平均为剂量的 13%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入乌美溴铵后， 7 10 天内达到稳态，蓄积 1.5 1.8 倍。 维兰特罗 16 健康受试者 吸入给予维兰特罗后， 5 15分钟时出现 Cmax。吸入的维兰特罗的绝对生物利用度为 27%，经口腔吸收的可忽略不计。多次吸入维兰特罗后， 6 天内达到稳态，蓄积最高为 2.4 倍。 分布 乌美溴铵 健康受
47、试者 静脉给药后，平均分布容积为 86升。 体外 人血浆蛋白结合率平均为 89%。 维兰特罗 健康受试者 静脉给药后，稳态时的平均分布容积为 165 升。 体外 人血浆蛋白结合率平均为 94%。 生物转化 乌美溴铵 体外研究表明， 乌美溴铵主要通过细胞色素 P450 2D6（ CYP2D6）代谢并且是 P-糖蛋白（ P-gp）转运体的底物。乌美溴铵的主要代谢途径是氧化（羟基化、 O-脱烷基），然后结合（葡萄苷酸化等），产生一系列药理学活性降低或尚未确定药理学活性的代谢产物。代谢产物的全身暴露量低。 维兰特罗 体外研究表明， 维兰特罗主要通过细胞色素 P450 3A4（ CYP3A4）代谢并且是
48、 P-gp 转运体的底物。维兰特罗的主要代谢途径是 O-脱烷基 产生 一系列 1 和 2 肾上腺素受体激动剂 活性明显降低的代谢产物。在一项放射标记的人体研究中，经口给予维兰特罗后的血浆代谢特征符合高首过效应。代谢产物的全身暴露量低。 消除 乌美溴铵 静脉给药后的血浆清除率为 151 升 /小时。静脉给药后，所给放射标记剂量的大约 58%（或者回收的放射活性的 73%）在给药后 192 小时通过粪便排泄。给药后 168 小时，尿液中的排泄量占所给放射标记剂量的 22%（所回收放射活性的 27%）。静脉给药后，药物相关物质通过粪便排泄，表明乌美溴铵可以分泌至胆汁中。健康男性志愿者经口给药后，直至
49、给药后 168 小时总放射活性主要通过粪便排泄（所给放射标记剂量的 92%或者所回收放射活性的 99%）。不足 1%的经口所给剂量（回收放射活性的 1%）通过尿液排泄，表明经口给药后的吸收可忽略。健康受试者吸入给药 10天后，乌美溴铵的血浆消除半衰期平均为19 小时，稳态时 3% 4%的原型物在尿液中排泄。 维兰特罗 静脉给药后，维兰特罗的血浆清除率为 108 升 /小时。经口给予放射标记的维兰特罗后，质量平衡显示 70%的放射标记在尿液中， 30%在粪便中。维兰特罗的消除主要是通过代谢17 作用，然后代谢产物通过尿液和粪便排泄。吸入给药 10天后，维兰特罗的血浆消除半衰期平均为 11 小时。 在特殊的 健康受试者 或患者中的特征 老年人 群体药代动力学分析表明， 65 岁及以上 COPD 患者与小于 65 岁 的 COPD 患者的乌美溴铵和维兰特罗的药代动
