1、 行业指导原则 以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 指 导原则 草案 本 指导原则 仅供征求意见 关于本草案的建议和意见请在 联邦公报 刊登关于指导原则草案有效性的 通知后90天内提交。 以电子形式提交至下述网站http:/www.regulations.gov，以书 面形式提交至下述地址：DivisionofDocketsManagement（HFA-305）， FoodandDrugAdministration，5630FishersLane ，rm.1061 ，Rockville ，MD20852. 所有建议均应标明联邦公报刊登的有效性通知中列出的文件编号
2、。 有关于本文草案的问题，请联系DianaSolana ，联系电话：240-402-3908 。 美国卫生和 公众服务部 食品药品监督 管理局 药品评价与研 究中心（CDER） 2013 年 12 月 生物药剂学 行业指导原则 以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 从以下部门可得到额外的副本： 药品信息资源处沟通办公室，WO51,Room2201 药品评价与研究中心 食品药品监督管理局 10903NewHampshireAve. SilverSpring,MD20993-0002 Tel:301-796-3400;Fax:301-847-8715; druginf
3、ofda.hhs.gov http:/www.fda.gov/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm. 美国卫生和 公众服务部 食品药品监督 管理局 药品评价与研 究中心（CDER） 2013 年 12 月 生物药剂学 目录 引言 1 背景 2 建立生物等 效性 2 A. 药代动力学研究 3 1. 总体考虑 . 3 2. 预试验 . 3 3. 生物等效性 正式试验 . 3 4. 研究设计 . 3 6. 单剂量给药 研究 . 5 7. 稳态研究 . 5 8. 生物分析方 法 . 5 9. 用于评价药
4、物暴露速度和程度的药动学参数 . 5 10. 餐后生物 等效性研究 . 6 11. 撒布性药 物生物等效性研究 . 7 12. 特殊饮料 送服药物的生物等效性研究 . 7 B 其他生物等效性研究 . 7 1. 体外试验预 测人体内生物利用度（体外体内相关性研究） 7 2. 药效动力 学 . 7 3. 比较性临床 研究 . 8 4. 体外研究 . 8 IV 各种剂型的生物等效 性研究 8 A. 口服溶液 8 B. 常释制剂 ：胶囊和片剂 8 1. 批准上市以 前 . 8 2. 批准上市之 后 . 10 C. 混悬液 10 D. 非常释制剂 10 1. 延迟释放制 剂 . 10 2. 缓释制剂 .
5、 10 3. 生物等效性 研究 . 11 4. 其他规格制 剂的生物等效性 . 11 5. 批准上市后 的变更申请 . 11 E.咀嚼片 12 V. 特殊问题考虑要点 . 12 A. 检测物质 12 1. 原药/代 谢物 . 12 2. 对映体/ 外 消旋体 12 3. 复方制剂 . 13B. 半衰期药 物 13 C.C max出现在首个样本中的情况 13 D. 含酒精饮料对非常释制剂的影响 14 E.内源性化合物 14 F. 口服给药发挥局部作用的药物 . 15 G. 体外溶出试验 15 1 常释制剂 15 2 非常释制 剂 16 附件：以药代动力学为终点评价指标的生物等效性研究一般试验设计
6、和数据处 理原则 17 词汇表 20包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 1 行业指导原则 1 本草案一经定稿即代表食品药品管理局 （FDA） 关于这一主题的最新见解。 本指导原则 不为任何人建立或赋予任何权利，也不对 FDA 或公众具有约束力。如果其他方法能够满足 适用法律、 法规的要求， 您可以使用其他方法。 如果您希望就一种替代方法进行讨论， 请 与 负责执行本指导原则的 FDA 工作人员联系。 如果您不能确定相应的 FDA 工 作人员， 请拨打 本指导原则标题页所列的相应电话号码。 以药代动力学为终点评价指标 的简化新药申请的生物等效性研究指导原则 引言 本指导原则旨在为计划
7、在简化新药申请（ANDA）及 ANDA 补充 申请中提 供生物等效性信息的申请人提供相关建议。 本指导原则描述了如何满足联邦食品、 药品和化妆品法案（FD&C 法案 ）和 FDA 法规中规定的 BE 的要 求。该指南通 常适用于口服给药制剂， 以及， 依赖于全身的暴露的测定适合用以 BE 进行证明 的非口服给药制剂 （例如， 透皮吸收和某些直肠及鼻腔给药的药物） 。 我们认为， 本文也适用于 ANDA 产品上市后变更过程中需要进行 BE 试验的情况。 本指导原则修改并替代了FDA 的两个既往指导原则的部分内容， 2 即ANDA 申请中递交的 和BE 以及 餐后BE研究相关的指 导原则。 本指南
8、不涉及IND 和NDA 申请中的生物利用度 （BA） ，BE ， 以及食物的影响的相关研究。 涉及IND和NDA 申请，及NDA 补充申请的生物利用度（BA）， BE 的指导原则将很快会单独出 台。 31 本指导原则由食品药品监督管理局药品评价与研究中心（CDER ）药品科学办公室，仿制药办公室生物等 效性部制定。 2NDA 或 IND 申请中递交的生物利用度和生物等效性一般性考虑以及食物对生物利用度的影响和餐后 生物等效性研究。 FDA认 为根据申请类型单独制定指导原则对申请人更为有利。 3 本文中参考了很多指导原则，可在下列网站查询 http:/www.fda.gov/Drugs/Guid
9、anceComplianceRegulatoryInformation/Guidances/default.htm 。 我们会 定期更新指导原则。请查看 CDER 的网站 以确保您使用的指导原则为最新版本。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 2 另外，FDA 会针对特定的药物常规发布BE 研 究设计的指导原则。 4 背景 FDA建议 申请人为某药物设计适宜的BE 研究时，参考本指导原则，并结合相关产品的特 定的指导原则。 FDA 的指 导原则文件，包括本文，不会设立法律强制性职责。相反，指导 原则描述了管理部门对一个议题的最新见解， 仅作为一种推荐， 除非引用了特定 的监管或法令
10、要求除外。在 FDA 指导文件中“ 应（该）” 一词表示建议或推荐， 而不是要求。 为获得ANDA 的批准，申请人一般必须证明拟申请药物与参比药物（RLD ） 具有生物等效性。 按照 5 在相似的试验条件下单剂或多剂服用相同摩尔数的治疗组份后， 受试制剂的 吸收速度和程度与参比制剂相比没有显著差异 FD 21 CFR 314.94(a)(7)。 6 参见 FD 21 CFR 320.1(e), 以 及 320.23(b) 。 7 参见 21 CFR 320.24(a) 。 8 . 参见 21 CFR 320.24(b) 。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 3 A.药代动力学研究
11、 1.总体考虑 按照前述的BE 的法定定义，以活性成分或组分的吸收速度和程度来表示， 通过测定可获得的生物基质 （如血液、 血浆、 血清） 中的活性物质或组分， 以测 得的药代动力学参数为终点指标， 藉此反应原料药由制剂中释放并被吸收进入循 环系统。 9 2.预试验 通常分别采用的药代动力学终点指标Cmax （血浆峰浓度） 和AUC （血 浆浓度/ 时间曲线下面积）来分别反应吸收的速度和程度。 如果血液、 血浆、 血清等生物基质中的活性物质或其代谢物难以测定， 也可 采用尿液来做生物等效性评价。 正式试验开始之前， 可在少数志愿者中进行预试验。 预试验可用于验证分析 方法、评价变异情况、优化采
12、样时间，并获得其他相关信息。 3. 生物等效性正式试验 基于药代动力学测定的标准的 BE 试验的一般性要求见附件。 4. 研究设计 FDA 建议根据药物特点 ，选用两序 列、两周期 、两制剂、 单剂量 、交 叉试 验设计， 单剂量平行试验设计，或者 重复序列设计进行 BE 研究。 对于一般药物 释放后作用于全身的， 建议申请人采用两序列、 两周期、 两制剂、 单剂量、 交叉 试验设计设计， 纳入健康志愿者参与研究。 在这种设计中， 每位受试者依照随机 顺序服用受试制剂和参比制剂。对于半衰期较长（如大于 24 小时）的药物，交 叉试验设计可能不适用， 则研究者可使用单剂量， 平行设计， 即每个制
13、剂分别在 具有相似人口学特征的两组受试者中平行进行试验。 交叉试验也应按照附件中的 试验设计的要求来设计。 重复序列设计或可作为上述平行或非重复交叉研究的备选方案， 可设计为部 分重复（三交 叉）或者完 全重复（四 交叉） 。其 中，在两个 独立的给药 期内，一 次或者两次给药应该给予同一个受试者。 重复序列设计优势在于纳入较少的受试 者进行试验， 虽然相比两制剂， 交叉设计而言， 每个受试者需要接受更多的给药。 重复序列设计在药物变异性较高的情况下很有用。 9 参见 FD&C 法规 505(j)(8)(B) 。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 4 推荐采用药代参数的均值进行生
14、物等效性统计分析。 少数情况下， 对于药物 变异性较高的情况， 申请人可使用校正后的药代参数的均值的方法。 10 这种分析 方法通常用于重复序列设计中。 推荐使用重复序列设计和药代参数均值方法可参 见行业指导原则生物等效性统计分析方法 1110 对于高变异药物 （个体间差异 30%） ， 申 请人可采用重复序列设计的方式进行 BE 研 究。 另外， 单剂量给 药、随机、三周期参考校正、药代参数的均值的方法也可以作为替代。经参考校正的药代参数的均值通过 研究中的参比药物受试者间变异性的矫正，来调整高变异药物的 BE 的 限度，使其几何均值位于 0.81.25 范围内。参比药物受试者间的变异性应使
15、用修订的三交叉设计进行 研究，其中 参比 药物应给 药两 次， 受试药物 给药 一次。 对于 参 比校正方 法的 一般性信 息， 研究者应 参见 已出版 的 Kanfer I, Shargel L, eds. 仿制 药 开发- 生物等 效性的国 际法 规要求New York, NY: Informa Healthcare, 2010:271-272 中的章 节 Davit B, Conner D. 参比校 正均 值的生物 等效 性方法 。 11 参见脚注 3。 。 如果申请人采用非常规的试验设计和分析方法 （如序贯试验或校正后的药代 参数均值） ，建议在试验开始前先提交完整的试验方案以供评阅。
16、 5.受试人群 除非特定的指导原则有相关要求，受试者的选择一般应符合以下要求： 入组体内 BE 研究的 受试者年龄在 18 岁以上（含 18岁） 。 体内 BE 研究的受试者应涵盖一般人群的特征，包括年龄、性别和种族。 如果药物拟用于两种性别，那么研究入选的男性和女性应占相似的比例。 如果药物主要适用于老年人群， 那么入选受试者应尽可能多地选择 60 岁及 以上的老年人。 入选受试者的总例数应足以使生物等效性评价具有足够的统计学效力，但 不要求所划分的亚组也满足统计学要求以得出各亚组的统计学结论。 一般而言，不鼓励划分亚组进行统计分析。 我们也建议筛选受试者时的排除标准应主要基于安全性方面的考
17、虑。 某些情 况下出于安全性考虑， 不应纳入健康受试者。 在这种情况下， 申请人在 BE 研究 中应招募试验药物拟适用的患者人群， 并且在试验期间应保证患者病情稳定。 对 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 5 某些BE 试 验而言，可能需要递交IND申请，比如细胞毒药物 12 6.单剂量给药研究 。 对于常释或者非常释药物， 通常推荐单剂量给药药代动力学方法评价生物等 效性， 因为在评价药物自制剂中释放入全身循环的差异方面， 单剂量给药比多次 给药稳态药代研究的方法更灵敏。 7.稳态研究 当出于安全性考虑， 入选正在接受药物治疗的患者进行临床试验时， 唯一可 行的生物等效性评价方
18、法就是考察不间断药物治疗的情况下的稳态研究。 我们建 议， 如果要求进行稳态研究， 申请人应适当地进行给药和采样， 以记录稳态的获 得。 8. 生物分析方法 申请人应确保用于生物等效性研究的生物分析方法需准确、 精密、 选择性高、 灵敏、 可重复。 行业指导原则 生物分析方法验证 草案已另行发布， 用于指 导 申请人进行生物分析方法验证。 13 9.用于评价药物暴露速度和程度的药动学参数 a. 吸收速度（PeakExposure ） 对于单剂量研究和稳态研究， 推荐直接从实际检测数据读取药物峰浓度C max 来评价吸收速度。药物血浆达峰时间T max 对于口服常释制剂， 可通过测定药物暴露的峰
19、值和总暴露量来评价生物等效 性。特定情况下，推荐采用部分AUC来测定 早期暴露值。部分面积测定的时间 设置应与临床药效学评价相关。 建议采集足够的可定量样本， 以便充分估计部分 面积。 对于某些特定药物的信息， 请参见FDA 官网上是否有针对特定药物的专门 指导原则。 也是评价吸收速度的重要信息。 b.部分暴露量 1412 参见 21 CFR 312.2(c) 和 320.31 。 13 参见脚注 3。 14 参见脚注 3。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 6 c. 吸收程度/ 总暴露量（ExtentofAbsorption，TotalExposure ） 对于单剂量给药研究，
20、建议采用如下两个参数评价吸收程度： 从 0 时到t 时的血浆/血清/ 血液药物浓度- 时间曲线下面积（AUC 0-t ） ，其中： t 指最后一个可测定浓度的采集时间 从 0 时到无限时间的血浆/ 血清/ 血液药物浓度- 时间曲线下面积 （AUC 0-inf ）， 其中： AUC 0-inf =AUC 0-t +C t / z C t 最后一 个可测定的药物浓度 z 用适当方法计算而得的末端或消除速率常 对于多剂量给药稳态研究，建议采用达稳态后给药间隔期内的血浆/ 血清/ 血液中的药物浓度- 时间曲线下面积AUC 0-tau 10.餐后生物等效性研究 评价吸收程度，其中tau 指的给药间 隔期
21、的时长。 食物与口服制剂同服，可能影响生物等效性。因此，可进行餐后生物等效 性试验来评价进食对受试制剂和 参比制剂生物等效性的影响。建议采用单剂量、 两周期、 两制剂、 两序列交叉试验设计进行餐后生物等效性试验。 详见附件中的 方案设计。 对于口服常释制剂，需要进行空腹体内生物等效性试验，建议申请人也应 进行餐后生物等效性试验。 但是当参比制剂说明书中明确说明该药物仅可空腹服 用（ 如， 说 明书中明确药物需饭前 1 小时或饭后 2 小时服用） 时， 则不考虑进行 餐后试验。 对于仅能与食物同服的口服常释制剂，除了空腹服用可能导致严重的不良 事件的情况外， 建议进行空腹和餐后两种生物等效性试验
22、。 如空腹服药可能有安 全性风险，则建议申请人仅进行餐后生物等效性试验。 对于所有口服非常释制剂，建议申请人进行空腹和餐后等效性试验。应以 药物的最大规格进行研究， 除非最大规格的用药在受试者中有安全性担忧的情况。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 7 11. 撒布性药物生物等效性研究 如果非常释的参比制剂的说明书中说明可将该药物撒布于柔软的食物上服 用， 则建议申请人进行一项附加的 BE 研究 。 对于每个给药组， 应将两种制剂分 别撒布于参比制剂说明书中提到的其中一种柔软食物上， 苹果酱较为常见。 除以 柔软的食物形式给药外，BE 研究 应遵循附件中描述的空腹生物等效性研究的
23、要 求。 12. 特殊饮料送服药物的生物等效性研究 有些药物说明书中说明该药物仅可用特定的饮料送服。此时生物等效性研 究需用说明书中提到的其中一种饮料给药。 如果说明书中提到了其他可用的饮料， 申请人需证明换用这些饮料服药不会导致生物等效性的差异。 如果对于 BE 研究有使用其他手段，或者设计或分析方面的问题，申请人 应联系仿制药机构办公室（OGD ）的相关人员。 B 其他生物等效性 研究 特殊情况下，可采用其他形式的BE 研究来证明药物的生物等效性。以下是 对这些方法的基本考虑。申办方应参照FDA有关 的行业指导原则以获取具体信 息 15 1.体外试验预测人体内生物利用度（体外体内相关性研究
24、） 。 体外体内相关性 （IVIVC） 研究是一种描述药物制剂体外释放 （如药物释放 的速度或程度） 与相关的人体内响应 （血浆药物浓度或药物吸收量） 之间关系的 科学方法。 这种关系模式的确定， 有利于合理开发和评价缓释制剂， 以代替生物 利用度和或生物等效性研究，也可作为处方筛选和建立溶解度/ 药物释放接受标 准的工具。 有关 IVIVC 方法建立和确证的相关内容请见行业指导原则 缓释口服制剂： 对体外体内相关性的开发，评价和应用 。 2. 药效动力学 经过验证的药效动力学方法可用于证明生物等效性。 但是， 不推荐药效动力 学方法用于吸收进入机体循环且药代动力学方法仍然可行的情况。 15
25、参见脚注 3。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 8 3.比较性临床研究 当上述方法均不适用时， 申办者可采用把控良好的以患者临床疗效为评价终 点指标的生物等效性研究。 4. 体外研究 特殊情况下， 可采用体 外研究 （如 溶解度/ 药物释放） 评 价生物等效性。 FDA 不推荐进入循环系统起效的药物采用体外研究的方法来评价。 体外研究适用于一 些特殊情况，例如在肠道内结合胆汁酸的药物。 IV 各种剂 型的生物 等效性研 究 下列章节介绍了针对特殊剂型如何进行 BE 研 究。 正如下文所述的， 某些特 殊情况可豁免进行 BE 研究。 A.口服溶液 对于口服溶液、 酏剂、 糖浆、
26、酊剂或其他溶液剂型， 此类中的一些药物的生 物等效性是显而易见的， 则体内生物等效性研究可被豁免。 这种情况下， 将认为 申请人已经符合并满足了体内生物等效性数据的相关要求。 16 例如， 口服溶液制 剂与参比药含有相同的活性成分、 相同浓度、 相同的剂型， 并且不含可能显著影 响药物吸收和生物利用度的辅料，则体内生物等效性试验可以豁免。 17 B.常释制剂： 胶囊和片剂 1. 批准上市以前 对于常释的胶囊和片剂， 建议进行如下试验： （1） 单剂 量给药、空腹、 最 大 规格的试验制剂与参比制剂比较； （2） 单剂 量给药、餐后、 最 大规格的试验制剂 与参比制剂比较（见 III.A.10
27、章节） 。 若最大规格有安全性方面的风险， 在满足如下条件的情况下， 获得 OGD 生 物等效性部门的批准后，可采用非最大规格的药物进行体内研究： 在治疗剂量范围内药代具有线性消除特征 16 参见 21 CFR 320.22(b)(3)。 17 同上。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 9 受试制剂和参比制剂的最大规格与其较小规格的制剂处方比例相似。 已提交受试制剂和参比制剂最大规格的溶出试验结果，结果可接受。 若满足以下条件， 其它规格的体内生物等效性试验可豁免： （i ） 规定 的规格 生物等效性试验结果可接受；（ ii） 所有规格体外溶解试验结果可接受，或者 （ iii ）
28、 所有规格制剂的处方比例相似 18 符合上述任一种情况， 建议进行体内生物等效性研究的同时， 提供所有规格 的体外溶出曲线。 同时建议申请人对试验药物和参比药物采用经过治疗等效性评 价的已上市药物 （通常所说的橘皮书）中规定的规格进行生物等效性试验 。 本指导原则所指的制剂处方比例相似是指以下情况： 不同规格之间所有活性和非活性组分组成比例相似（例如，规格为 50mg 片剂含有的各非活性组分，其总量几乎恰好是规格为 100mg 片剂的 一半，又几 乎是 25mg 片剂的两倍） 对于高活性的药物 （high-potency） （活性药物组分占制剂的比重较小） （1） 所有规格制剂总重量一致（波动
29、在用于生物研究批次的总重的10%以 内 ），（ 2 ） 所有规格使用相同的非活性组分， （3） 规格的变更系通过改变活性组分的用量以 及一个或多个非活性组分的用量来实现。 各规格之间活性和非活性组分不是相似的比例，但可通过适当方法论证其 可被认为等同于比例相似 （例如， 制剂组分比例的相关研究可证明体内生物利用 度相当） 。 19 另外， 对于高溶解、 高渗透、 快速溶出的口服常释制剂， 可依照BCS 分类系 统（生物药剂学分类系统） ，通过体外试验证明生物等效性。详见行业指导原则 基于生物药剂学分类常释口服固体制剂的体内生物利用度和生物等效性研究 的豁免 。 2018 参见 21 CFR 3
30、20.22(d)(2) 。 。 19 参见 http:/www.fda.gov/cder/orange/default.htm 。 20 参见脚注 3。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 10 对于特殊药物的BE 研 究的设计的额外信息，建议申请人访问FDA网 站看是 否有针对该药的特别指导原则 21 2.批准上市之后 。 上市后变更的特殊药物的生物等效性试验的相关要求参见行业指导原则 常 释固体口服制剂， 扩大规模以及上市后化学、 生产和质量控制； 体外溶出度研究 和体内生物等效性 文件 22 C.混悬液 。 在上市后变更申请中， 申请人应提供产品变更前后的体外比较试验结果。
31、当 需要进行生物等效性试验来支持 ANDA 上市 后变更时， 推荐采用参比药物 （RLD ） 列表中的药物作为参比制剂，而不是将变更前的制剂作为参比药 建议申请人对混悬液进行和固体口服制剂类似的生物等效性试验。 体内研究 和溶出试验要求与章节 B. 常释制剂或者 D. 非常释制剂相同。 D.非常释制剂 非常释制剂包括延迟释放制剂和缓释制剂（控释或者持续释放） 。 1.延迟释放制剂 延迟释放制剂指药物在口服 后比常释制剂延迟一段时间释放的制剂（例如， 可定量的药物血浆浓度表现出迟滞时间） 。一般来说，包衣（如肠溶包衣）即设 计为药物制剂经过胃中酸性环境之后再释放药物。 延迟释放制剂的体内研究要求
32、 与缓释制剂的要求相似。建议在 体外溶出试验中证明该制剂在酸性环境中稳定， 并且仅在中性介质中（如 pH6.8）释放。 2.缓释制剂 缓释制剂与常释制剂相比， 给药频率低， 血药浓度波动小。 缓释制剂包括胶 囊、 片剂、 颗粒剂或混悬液等。 如果药物的某个部分包含一种缓释成分， 则该药 物应被视为非常释制剂，并据此进行如下所述的 BE 研究 。 21 同上。 22 参见脚注 3。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 11 3.生物等效性研究 建议非常释制剂进行以下研究： （1） 单剂量给药、 空腹、 最大规格的试验制 剂与参比制剂的比较研究； （2） 单 剂量给药、 餐后、 最大规
33、格的试验制剂与参比 制剂的比较研究。 一般认为单剂量给药的试验设计对于回答 BE 的基 本问题 （如 药物自制剂中释放并进入机体循环） 较多剂量给药试验更加灵敏， 因此一般不推 荐进行多剂量给药研究。 4. 其他规格制剂的生物等效性 依据 21 CFR 320.24(b)(6)，若 以下 条件全部满足，则非常释制剂的其他规格 与相应规格参比制剂的生物等效性可以被接受： 其他规格制剂的活性和非活性组分与体内研究所用受试制剂处方比例相似。 其他规格制剂的释药原理与体内研究所用受试制剂相同。 所有规格溶出试验结果可接受。 建议至少在 3 种溶出介质 （例如pH1.2， 4.5 和 6.8）中通过f
34、2 值判断其他规格的溶出曲线与生物等效性试验中受试制剂的规 格相似。 23 5.批准上市后的变更申请 建议申请人绘制受试制剂和参比制剂的所有规格的溶出曲线。 详见FDA行 业指导原则SUPAC： 非常释固体口服制剂， 化学生产和质量控 制； 体外溶出度试验和体内生物等效性文件 中关于非常释制剂的特定类型的上 市后变更相关的BE 试 验的信息。 24对于上市后变更申请， 建议申请人进行变更前后产品的体外对比试验。 可通 过f 223 对于这种情况，希望所采用的方法能充分证明生物等效。参见 21 CFR 320.24(b)(6) 。 24 参见脚注 3。 值比较溶出曲线。 溶出曲线不一致时， 需
35、进行体内生物等效性试验。 如果 需 要进行BE 试验以支持ANDA产品 的上市后变更，建议申请人采用RLD中所列 的 药物作为参比制剂，而不是与变更前的产品做比较。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 12 E.咀嚼片 申请人应在说明书中明确咀嚼片的给药方法。 如说明书中要求吞咽之前先咀 嚼， 进行生物等效性试验时， 受试者需咀嚼后吞咽给药。 如说明书中说明该药可 以咀嚼也可以整粒吞服， 则生物等效性试验时， 要求以 240ml 水整粒送服。 建议 体外溶出试验也用完整的整片制剂。 V.特殊 问 题考虑要 点 下列章节阐述了几个特殊问题需要特别关注。其他的问题应咨询 OGD 。 A
36、.检测物质 1.原药/ 代谢物 一般要求测定 BE 研究 中收集的生物样品中的原形药物，除非用当前最好的 检测方法仍无法准确定量。 一般推荐仅测定原形药物， 而不测定代谢产物， 因为 原形药物的药时曲线比代谢产物的能更灵敏地反映制剂的变化， 而代谢产物的药 时曲线则更多反映的是代谢物的生成、 分布和消除。 对于从原形药物直接代谢产 生的主要代谢产物， 如果同时满足以下两点， 则应予以测定： （1） 代 谢产物基本 上产生于进入机体循环系统以前（如首过效应、肠壁细胞内、肠道内代谢等）， （2）代谢产物显著影响药物的安全性和有效性。以上原则适用于包括前体药物 在内所有药物。 建议申请人在 BE 研
37、究中用置信区间法对原形药物进行分析。 可 使用代谢产物的数据用于支持临床疗效的可比性。 如果原形药物浓度过低， 不足以在足够长时间内获得血液、 血浆或血清中可 靠的分析测定， 则可用研究中获取的代谢产物数据通过置信区间法评价药物的生 物等效性。 2. 对映体/ 外消旋体 通常推荐用非手性的方法进行生物等效性研究。 若同时满足如下条件， 则需 分别测定单个异构体： （1） 对映 异构体间具有不同的药效学特性，（ 2）对 映 异构 体间具有不同的药代动力学特性，（ 3） 对映异构体中占少数的异构体发挥主要疗 效和安全性，（ 4） 至少有一个对映异构体吸收过程呈现非线性 （随着药物吸收速 率的变化，
38、不同对映异构体的浓度比例发生改变） 。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 13 3.复方制剂 有些药物由复杂的多种活性成分共同组成 （包括多种合成的和/ 或天然的组分 的活性基团或活性物质） 。其中有些或者全部的成分结构不能完全确证，或生物 活性物质不能完全确证。 不推荐药代动力学研究中对有活性或可能有活性的所有 组分均进行测定。 相反， 建议申请人选择其中少部分组分作为标志物来反映药物 的吸收速度和程度来进行 BE 研究 。 标志物的选择应基于药物的性质。 标志物选 择的依据可包括某组分相比其他 组 分 在制剂中所占的比例、生物样品中的含量、 生物活性大小等因素。 B. 半 衰
39、期药物 对于半衰期较长 （24 小时以上） 的口服常释制剂， 若试验设计了足够长的清 洗期， 申请人仍然可以采用单剂量给药的交叉试验进行生物等效性评价。 如果无 法进行交叉试验， 申请人可采用平行试验设计。 无论交叉设计还是平行设计， 生 物样本采集时间均应足以使药物通过肠道并被吸收（通常需大约 2-3 天） 。可分 别用C max 和 适当截取的AUC来分别 描述药物吸收的峰值和总暴露量。 如对于药物 分布和清除个体内变异较小的药物，可用AUC 0-72hr 来代替AUC 0-t 或AUC 0-inf C.C max 出现在首个样本 中的情况 。但 对于药物分布和消除个体内变异较大的药物，则
40、不能采用截取的AUC 。 生物等效性研究中， 血液和/ 或血浆测定的第一个点有时即为最高浓度值的现 象，由于早期采样时间的不充裕，可能导致对真实 C max 值的估计偏差。预试验 有助于避免此种问题的出现。 在 BE 研究 中，在较早时间点，如给药后 5-15min 采集血 样，之后在给药后 1 小时以内采集其余样本（如 2-5 个） ，一般即足以获得药物的峰浓度。FDA 对 试验整体数据的分析中一般不纳入由于早期样本（给药后 5-15 分钟之内采集的 样本）未采集而导致的首个样本为 Cmax 的 受试者的数据。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 14 D.含酒精饮料对非常释制
41、剂的影响 饮用含酒精的饮料会影响药物自非常释制剂中释放。 酒精会改变药物释放特 性， 导致药物过快释放， 并改变药物体内暴露量， 进而影响药物的安全性和有效 性。 FDA建议研 发缓释固体口服制剂的申请人进行体外研究， 评价药物在体内酒 精环境中出现药物突释的可能性。 应考察药物在不同浓度的酒精溶媒中的释放情 况。 某些特定情况下可能需要进行体内药物与酒同服时的生物等效性研究。 可参 考相关行业指导原则 个别药物生物等效性要求 以及任何可用的相关的特殊药 物的指导原则以获取更多信息 25 E.内源性化合 物 。 内源性化合物是指体内产生或饮食中含有的化合物。 因为体内的化合物与从 药物中摄入的
42、化合物相同， 很难准确定量有多少药物自制剂中释放并被每个个体 吸收。 建议申请人先测量和估算内源性化合物在血中 （血浆中） 的基线值， 再 从 给药后测得的每个人的总血药浓度中减去这一基线值。 如此， 即可估算自药物释 放的真实药量。 依据内源性化合物是否源自于机体或者饮食， 生物等效性研究方法可能有所 不同： 由机体产生： 建议给药前根据药代动力学特征多点测定基线值， 以适当的与 药物的药代动力学性质相一致的方式， 从给药后的血药浓度中减去相应的基线值， 来源于食物： 建议试验前及试验过程中严格控制该化合物自饮食的摄入。 受 试者应自试验前即进入研究中心， 统一标准化饮食， 控制餐饮中内源性
43、化合物的 量，与药代取样时的餐饮中的量相当。 上述两种情况下， 有些内源性化合物的基线值可能具有周期特异性， 此时建 议每个试验周期均采集基线值。 若经过基线校正后血药浓度出现负值， 则在计算 基线校正后的 AUC 时应 以零计。 校正前和校正后的数据应分别进行药代动力学 参数计算和统计分析。采用校正后的数据进行生物等效性评价。 25 参见脚注 3。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 15 F. 口服给药 发挥局部作用 的药物 某些情况下， 如果某种药物通过在胃肠道内局部发挥作用起效， 以药代动力 学终点评价生物等效性是可行的。 而其他情况下， 有时则需用临床指征、 药效指 标，
44、和/ 或设计较好并验证有效的体外试验来作为药物血浆浓度测定的补充或替 代方法。 针对特殊药品， 建议申请人参考行业指导原则 特殊药物的生物等效性 要求以及其他可用的相关的特定药物的指导原则 26 G.体外溶出试 验 。 有关溶出试验方法的开发、 质量标准的建立及溶出试验方法的应用方面的指 导原则详见： 27 1常释制剂 固体口服常释药物的溶出度考察 缓释口服制剂：体外/ 体内相关性研究的开发、评价和应用 对于常释制剂，建议申请人采用美国药典（USP ）药物各论中阐述的相关方 法。 如 针对拟申报药物USP 中没有 相应的方法， 建议采用FDA推荐的 方法， 并要 求其符合USP 总论对溶出度试
45、验的要求 28 。溶出 度方法数据库描述了FDA推荐的 以及USP 方 法数据库中描述的溶出度方法详见以下网 址：http:/www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/dissolution/index.cfm 如果申请人采用自建新方法，需在申报资料中提供以下信息： 药物在不同 pH 条件下的溶解度曲线 在不同搅拌条件下获得溶出曲线（如 USP 方法 I （篮法）100-150rpm ，或 USP 方法 II（桨法）50-100rpm ） 在至少 3 种溶出介质中获得的所有规格制剂的溶出曲线（如 pH1.2、4.5 和 6.8 缓冲液） 。 水可以作为额外的溶出介
46、质。 难溶药物可适当加入适宜的表面活性 剂。 26 同上。 27 参见脚注 3。 28USP 总论 溶解度。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 16 2非常释制剂 对于非常释制剂， 建议申办者采用美国药典 （USP ） 药物 各论中阐述的方法。 如 USP 各 论中没有针对拟申请药物的方法， 建议采用 FDA 推荐的 方法 （见上述 网溶出度方法数据库） ，或自建方法。此外，建议依照 USP 总论或 FDA 关于 溶 出度的要求提交上述三种条件 （如 pH1.2、4.5 缓冲液和 6.8 缓冲液） 下的溶出曲 线。 若采用 USP 和 FDA 推荐 方法以外的自建方法， 建议将
47、USP 和 FDA 方法与 自建方法结果做比较。 申请人应选择不同搅拌速度和介质， 纳入各种体内体外影响因素， 使方法具 有足够的专属性。 建议采用近期生产的三个批次的制剂进行溶出试验， 建立非常释制剂的溶出 度质量标准。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 17 附件： 以 药代动力 学为终点 评价指标 的生物等 效性研究 一般试验 设计 和数据处 理原则 建议重复和非重复设计的生物等效性试验均采用如下设计原则。 针对个别活 性成分或制剂可做个别的参数调整。 试验的实施 ： 对适宜数 量空腹状态的受试者，用 8 盎司（240mL ）水 送服受试制剂和参比制 剂，餐后等效性试验除外
48、。 餐后等效 性试验：建议受试者试验前夜至少空腹 10 小时，试验日给药前 30 分 钟时开始进食标准餐。 受试者应在 30 分钟内用餐完毕， 并在开始进餐时间的 30 分钟后准时服用试验药。用 8 盎司（240mL ） 水送服。 服药后 4 小时内禁食。服药前 1 小时至服药后 1 小时内禁止饮水，其他时间自 由饮水。每个试验周期受试者应在相同的特定时间点用标准餐。 通常最大 规格的制剂可以一个单位（单片或单粒）服用，如需获得足够的生物 分析灵敏度， 在安全性允许的条件下， 在说明书服药总量范围内可同时服用多片 / 粒最大规格制剂。 在每次给 药期间应有足够长的洗脱期（如，待测物 5 倍半衰
49、期以上） 。 应说明受 试制剂和参比制剂的批号、参比制剂的有效期等信息。建议受试制剂 药物含量与参比制剂药物含量差值小于 5% 。申请人应提供受试制剂和参比制剂 的组成说明， 尽可能提供二者成分一一对比的资料。 根据 21 CFR 320.63， 试验资 料等应保存至试验后 5 年。 关于额外的信息， 请参见行业指导原则 生物利用度 和生物等效性研究样品的处理和保存 。 2929 参见脚注 3。 在每个研 究周期之前和期间，要求受试者： （1）服药前 1 小时至服药后 1 小时 内禁止饮水，其他时间自由饮水。 （2）提供标准餐的时间不早于服药后 4 小时。 （3） 每个试验周期开始之前 24 小时至该试验周期最后一个采样完成之间禁止酒 精摄入。 包 含不具 约束力 的建议 草案 非执行 版本 18 餐后生物等效 性研究的标 准餐组成 ： 建议申请人采用对胃肠道生理功能和药物生物利用度影响大的餐饮进行餐 后生物等效性研究。 建议提供高脂 （提供食物中约 50% 的热量） 、
