1、心肌顿抑和冬眠的临床与防治 对心肌损伤、缺血的新认识,福建省心血管病研究所 内科 白玉茹,心肌顿抑(stunned myocardium SM),由于心肌短暂缺血,引起心肌代谢、结构、功能的损伤,再灌注后需数小时、数天或数周延迟、完全恢复正常。称为缺血后心功能障碍心肌顿抑。是心肌缺血相对较轻、亚致死性、可逆性损伤状态。,心肌冬眠(hibernating myocardium HM),由于冠脉慢性、反复缺血，心肌灌注不足引起长时间的、持久性的心室功能障碍。当血流灌注恢复，或氧需求减少，氧供求重新恢复平衡后，心室功能延迟、部分的完全恢复正常。认为这也是心肌缺血、亚致死性、可逆性损伤的一种状态。,重
2、伤心肌(maimed myocardium MM),心肌数小时缺血导致心内膜下心肌梗 塞,梗死区域残留潜在存活的重伤心肌,延 迟再灌注后重伤心肌仍可获救,心功能可延 迟不完全恢复,是心肌缺血不完全致死性, 不完全可逆性损伤的一种状态。 特征:冠脉血流恢复,心肌再灌注,缺 血区心功障碍延迟恢复,但不完全。,急性心肌梗塞的演变过程,心肌缺血预适应 (ischemic preconditioning IPC),心肌反复短暂的缺血发作，使心肌在后继持续性缺血中得到保护，从而延迟了致死性心肌损伤发生的时间，显著减少随后较长时间缺血所引起的代谢障碍（如高能磷酸化合物的耗竭）和心肌梗死的发生与范围,称为“缺
3、血预适应” 。 是对缺血心肌的一种保护作用,由于该作用的强大和潜在的临床应用价值倍受关注。,心肌缺血预适应,近年研究IPC对心肌的保护作用具有双相性:早期预适应（early preconditioning EPC) 或称“经典”预适应（“classic” preconditioning)： 心肌缺血后即刻（数分钟）出现;其保护作用持续 1-3小时后消失。延迟预适应(delayed preconditioningDPC): 是继发于反复短暂心肌缺血后20-24小时缓慢再度出 现,持续72小时以上的晚期预适应（late phase of preconditioning)又称心肌预处理的第二窗口 (
4、Second widow of protection SWOP) 。,顿抑、冬眠、重伤心肌的比较,顿抑心肌 冬眠心肌 重伤心肌缺血时间 数分钟 数周/数月 数小时 收缩力 减弱 减弱 减弱 坏死心肌 无 无 无 再灌注 完全 不同程度 迟、不完全 可逆性 完全 完全 不完全 恢复过程 数天/数周 数月/数年 数周/数月 实验模型 肯定 不十分肯定 不十分肯定,心肌顿抑与冬眠机制,Braunwald 认为是氧离子自由基损害为心 肌顿抑及冬眠发生的主要基础。 研究发现缺血及再灌注期心肌钙流异常表 现为细胞内钙负荷过重。离体缺血大鼠心肌灌 注中提高钙浓度，SM恢复延迟；心肌能量代谢障碍，SM区域肌原
5、纤维上肌 酸激酶活性降低，ATP浓度不足；神经调节异常。顿抑心肌对交感神经刺激 丧失反应。包括对基因调控的失常。,心肌顿抑与冬眠机制,慢性缺血后心肌可能神经调节失调占主 导地位，心脏功能降低，致使缺血心肌对代 谢底物的需求量也降低。如此残余血流所提 供的营养物质甚至可超过心肌对代谢底物的 需求量。所以在缺血的较晚期产生的能量物 质可能超过消耗量，使代谢如磷酸肌酸等逐 渐恢复。 这种主动调节机制可能是代谢产物的积 聚起一定作用。,心肌顿抑与冬眠的病理,急性缺血心肌氧和能 量利用障碍，钙稳态异常， 氧自由基增多，收缩蛋白 结构改变，肌浆网功能障 碍，间质胶原蛋白降解， 冠脉EC功能失调，炎 性介质
6、释放，C-fos、 C-myc等基因表 达异常等构成 SM病理生 理过程。,长期慢性冠脉缺血 ， 其侧支及残余血维持心肌存活，心肌处于有氧氧化水平，心肌代谢糖利用显著增高，能量储备降低，肌原纤维与肌浆网减少，线粒体增生，嵴脱失，纤维母细胞数目增多。,光镜下心肌的病理改变,组别 心肌细胞 空泡 细胞间隙ADR组 多灶性肌浆溶解 大量 明显增宽 治疗组 局灶性心肌纤维破坏 少量 较ADR组减轻 对照组 无心肌纤维破坏 无 正常,雄性Wistar大鼠30只，体重250-200克 随机分成三组：ARD组腹腔注射2.5mg/kg/次，3次/周X2周；治疗组：同时加用FDP600mg/kg,3次/周X6周
7、， 对照组：等量生理盐水给药方法同ARD组。 赖平等 中华儿科杂志 1997；,心肌组织病理学分析结果的比较,心肌组织的病理分级（秩和检验，例数）组别 0级 1级 2级 3级 4级 ADR组 0 0 1 7 2治疗组 0 7 3 0 0对照组 7 3 0 0 0,ADR组与对照组比较 P0.05, 治疗组与ADR组比较P0.05注：0级：无心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；1级：局灶性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成;2级：轻度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；3级：中度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成；4级：重度弥漫性心肌纤维脱失和肌浆空泡形成。,心肌细胞超微结构的改变,组别 肌丝 线粒体 ADR组 萎
8、缩、变细、凝聚 线粒体和肌浆网扩张，或断裂，排列紊乱 空泡形成 治疗组 排列尚整齐 线粒体嵴的破坏较ADR 组轻，可见少量空泡形成 对照组 有丰富的肌原纤维， 有丰富的线粒体，肌原纤维排列整齐 线粒体嵴密集,心肌顿抑临床表现,AMI患者缺血心肌 成功再灌注后心室功能障碍延迟到数 数日/数周完全恢复正常;,多支冠脉病变者 运动时,60%的室壁运动异常,持续30分钟以上;,运动诱发心绞痛和 暂时性心肌缺血,心功障碍67天后完全恢复正常;,心肌顿抑临床表现,心肌缺血后血流完全恢复,心外膜下 心肌组织仍灌注不良，可能是微血管痉挛、微血管功能失调血管顿抑。,经皮冠脉 介入治疗(PCI) 过程中或术后出现
9、 一过性异常Q波是 心肌损伤（顿抑）的 一种表现,并非 手术失败;,clinical evidence 1,一例38岁女性患者，拟诊变异性心 绞痛，冠脉造影阴性。临床观察发现：胸痛持续10 15分钟时：心肌节段运动减弱；胸痛持续20分钟时：LVEDP 由16 上升到 33mmHg;LVEF 50%，前壁、心尖室壁运 动消失；10天后：LVEF 65%，心室壁运动 恢复正常（TI）。,SM,SM,临床证据（I）,SM的临床证据（I）,SM的临床证据（I）,SM的临床证据（I）,SM,Camici等用PET,以82Rb 摄取率及外源性18F-DG 摄取率研究10例正常人，12例CHD SA者缺血后
10、的心功 障碍：安静时：两组相同。 运动试验高峰时：冠心组8/12例（66%）发生 心绞痛、ECG缺血，5-11分钟恢复；18F-DG摄取率缺血 区明显高于非缺血区。Deantenio等报告一组年轻患者室颤后心搏骤停，复苏后左室功能明显减退，LVEF 30%，无MI；两周后左室功能恢复正常（超声心动图）。,SM,Clinical evidence（II）,clinical evidence 2,clinical evidence 3,Wijus等给7例前降支近端狭窄病例行 PTCA术中球囊反复充气阻塞20秒、50秒，发 现心室整体及局部僵硬度增加，舒张功能异 常，术后12分钟仍存，在一周恢复。L
11、aboritz等对32例冠心病人行PTCA， 术中用2D-UCG观察到心肌收缩、舒张功能都 有障碍。,SM,clinical evidence 4 AMI中SM表现,78岁女性高血压、糖尿病患者，因高烧尿路感染住院，次日中午突然心衰伴血压下降而系列观察的心电图变化。,SM,clinical evidence 5,心脏手术用心脏停搏液造成局部低温产 生的严重心肌缺血，尽管已使用左室辅助装 置也要数天才恢复。 Stack等则于溶栓成功后2周在损伤区平 均心肌半径缩短率明显改善，56%恢复正常。,SM,SM,clinical evidence 6,Roduto等报告20例AMI冠脉内链激 酶溶栓治疗
12、后，17例（85%）成功。当出现再灌注后立即行核素血池扫描 及血流动力学监测心脏功能受损情况，10天后经 201TI检查 LVEF从46%15%上升到55%10%。,SM,clinical evidence 7,Bateman等报道CHD患者急性胸痛时出现 异常Q波，溶栓治疗缺血消失，12-16小时 Q波消失。 Marik等研究74例AMI静脉溶栓发现暂 时性异常Q波可见于溶栓成功的病例。24小 时内消失。,SM,clinical evidence 8,ONeil等对56例AMI患者做PTCA和冠脉内溶栓效果比较发现：早期冠脉再通率两组相似，LVEF及区域性室壁运动改善皆7-10天后发生。 因
13、此不论溶栓或PTCA，心功恢复都不在成功即刻。评价疗效最好再灌注发生2周左右。,SM,心肌冬眠的临床表现,长期左心功能障碍的 CHD病人，在血流灌注恢复之后 心功障碍好转或消失。,如慢性冠脉 供血不足或反复心绞痛发作 的心衰患者；,以呼吸困难、 左室充盈压增高等心衰或室壁 运动异常为突出临床表现，却从无 心绞痛或缺血性 ECG改变 的CHD患者。,clinical evidence 1,Rahimtoola观察：稳定心绞痛和不稳定心 绞痛,二者冬眠心肌的发生率分别为75%和28%; AMI时冬眠心肌可存在于远离梗塞区的左 室壁(Rahimtoola)或梗塞区(Maddahi); 缺血性心肌病及
14、不明原因的左室功能异常 也可伴有冬眠心肌,HM,HM,clinical evidence 2,心肌冬眠偶亦见于某些临床诊断为室 壁瘤的患者，文献报道1例左室室壁瘤患者 核素检查有可逆性灌注缺损，经CABG术 后，室壁瘤逐渐消失。表明系慢性缺血使 部分心肌冬眠失去收缩力而被动性伸展局 限性膨出所致。,HM,HM,clinical evidence 3,Braunwald等指出：确诊冠心病患者 左心功能衰竭程度难以原有MI来解释时， 不论有无心绞痛或其严重性如何，应怀疑 有冬眠心肌存在。 心导管检查患者血液动力学、左室功 能及冠脉解剖分布时，若见到不是阻塞血 管而是侧支或狭窄血管在灌注收缩障碍的
15、心肌，即应怀疑为冬眠心肌。,HM,HM,clinical evidence 4,Akins等报道：一例多次无痛MI 伴严重心衰的CHD患者，LVEDP 36 mmHg ， LVEF15%， CI 1.6-1.7/ min/m2, TI201 运动核素扫描观察到：大块无活动心肌， 经CABG术后心衰明显好转，LVEF 增至 27%33% ； 数月后TI201运动扫描原无活动缺 血心肌恢复正常。,HM,HM,clinical evidence 5,Ballantyne等报道：3支冠脉病变 反复胸痛及肺水肿，再次CABG后12h 出现： LV扩张，心普遍活动低下，LVEF6%，QRS电 压低，经主动
16、脉内囊反搏，LV辅助装置及 静点儿茶酚胺等治疗，术后7天 肺水肿消失 LVEF34%，QRS正常，好转出院。 可见明显慢性LV功能障碍并非CABG 禁忌症，重要是确定冬眠心肌存在成分应首 选外科手术治疗。,HM,HM,心肌顿抑和冬眠的鉴别,相同点: 同是心肌缺血后具有可逆性的心肌收 缩功能障碍, 同属于心肌的一种保护现象,当低灌 注,心肌需氧减少时,可起到限制缺血和坏 死作用。,Horn,Cohn,Nesto 等分别证明NE使心功能 不全的冠心病人,LVEF增加10% 以上,1-5年生存预后较好。也是 预测术后的指标。,心肌冬眠与坏死的鉴别,正性肌力药物 使再灌注心肌节段缩短, 室壁增厚的百分
17、率明显增加;,正性肌力药物静滴 (如多巴胺、多巴酚酊胺、肾上腺素、异丙肾等), 超声心动图,心室造影,TI核素心肌扫描,心室血池显像等观 察，室壁节段运动、LVEF的改善情况：,心肌冬眠与坏死的鉴别,存活心肌于早搏后其收缩力 加强，用导管刺激产生早搏后的LV功能和室壁运动障碍都明显改善。,舌下含硝酸甘油心室造影, 可证明活性心肌存在及评估残余心肌收缩力,权衡CABG风险与效益;,TI心肌核素灌注显像,99mTc 心肌血池扫描,PET等评价缺血心肌区域性灌注都可证明存活心肌的存在。,心肌顿抑与冬眠的鉴别,不同点: 心肌顿抑是缺血后冠脉血流已恢复正常 而心功能、心肌生化、超微结构异常仍持续 数小时
18、、数天或数周。 心肌冬眠则是长期的、反复的、有症状 的或无症状的冠脉血流降低引起心功障碍、 生化、超微结构异常能持续数月或数年,若 降低氧需,增加血流灌注,心功能可慢慢地完 全恢复正常。,测心肌储备力鉴别冬眠和坏死,许多学者用动物实验证明：正性肌 力药物点滴使再灌注心肌的节段缩短室 壁增厚的百分率明显增加，可预测无活 动心肌的收缩储备力。,测心肌储备力鉴别冬眠和坏死,临床上证据 Horn 和Cohn等分别用肾上腺素点滴观察 CHD患者LVEF低下者的心肌储备力发现： LVEF增加10%以上，一年预后较好； Dyke、Cohn和Nesto等分别观察早博后收 缩加强与肾上腺素一样，LVEF增加10
19、%以上， 提示心肌储备力增加，并预测CABG远、近期 预后。,测心肌储备力鉴别冬眠和坏死,临床证据 Helfent等报道35例CHD含硝酸甘油后左 心室造影41个活动低下区：30个（73%）明显 进步；28个活动消失区：16个（57%）明显进 步，其中6个节段恢复正常，7个反向活动区 无改变。 有12例CABG术后复查者，硝酸甘油 后收缩改善，CABG通畅效果良好。,测心肌储备力鉴别冬眠和坏死,临床证据 Braunwald在室壁运动障碍区域作TI201 心 肌核素灌注显像，运动后出现可逆性灌注缺 损，提示心功障碍区域为缺血后冬眠心肌。 他还用正电子发射断层扫描（PET）鉴别 冬眠坏死，缺血后存
20、活心肌灌注减少，Rb82 发射减少，而FDG（18F-2-氟-去氧葡萄糖） 摄取增加，反映存活心肌对葡萄糖的利用。,FJH:,心肌顿抑、冬眠的临床意义,缺血区面积较大的不稳定心绞痛或AMI (左前降支近端闭塞者)发生缺血后心肌顿 抑或冬眠可导致血流动力学的不稳定（心 衰）;心肌缺血后相关的机械功能障碍是可 逆的,可预防的（积极治疗）; SM、HM可能是CABG术后心肌功能障碍 和低输出量综合症的最常见原因。,SM、HM是左心功能不全发生率和死亡率增加的原因之一。,心肌顿抑、冬眠的临床意义,判断心肌存活，心肌收缩力不是唯一标准 例如AMI早期溶栓成功,左室仍有大片无运动区 时。要注意心肌酶学、系
21、列心电图、超声心动 图、放射核素、磁共振等多方面、快速判断;AMI溶栓、心脏手术后处于心源休克的病人 必需尽快判断泵衰竭的原因；SM为主,考虑药 物或机械循环支持;心肌坏死为主则治疗无效。,心肌顿抑、冬眠的临床意义,认识SM、HM心功障碍的可逆性特点对 PTCA、CABG适应症的选择有重要意义。已往 认为慢性心功障碍是心肌坏死及瘢痕所致。 近年来认识到顿抑、冬眠心肌在CABG、PCI治 疗后心功障碍明显好转。 Passamani、Aldeman报告左室功能中度甚 至严重受损，手术危险性较高，但CABG后长期 存活率及心功改善程度都比药物治疗为佳。,心肌顿抑、冬眠的临床意义,Rankin、Top
22、ol 报告183例缺血性心脏病 CABG术后，在成功的CABG后有区域性室壁运 动改善（不稳定心绞痛40%，稳定性34%）。 术前功能障碍最严重的节段改善最大。 Passamani报道160例CHD心功能中度受损 的患者（LVEF34%50%）随访7年，病人的 存活率，手术组84%，非手术组70%，三支病 变者，手术组88%，非手术组65%。说明CABG 对改善LV功能和提高存活率的优势。,心肌顿抑、冬眠的诊断,心肌顿抑、冬眠的诊断,不管病人有无症状, 心电图上出现可逆性ST-T缺血变化和实验室检查的可逆性 心功能障碍;,冠脉狭窄引起不稳定心绞痛伴相应导联持久性T波倒置和室壁运动异常;,急性冠
23、脉阻塞、血运重建术后,放射核素证明LVEF 由降低到恢复正常。,心肌损伤的实验室检测方法,生化检查：CTnI、CTnT、CK-MB等； 心电图：ST-T、QRS的时程变化； 负荷超声心动图： 运动： 药物：多巴酚酊胺、腺苷、潘生丁等 核磁共振：成像：自旋回放MR、超速MR、电影MR 静息 负荷：多巴酚酊胺、潘生丁等,心肌损伤的实验室检测方法,放射性核素：心肌灌注显像： SPECT、TI、99mTC-MIBI、I-IPPA 静息 负荷：运动 药物：多巴酚酊胺、硝甘PET 18F-DG 频谱：PMR,心肌顿抑、冬眠的治疗,SM、HM的处理宗旨有二：顿抑、冬眠 发生后立即纠正；缺血发作前预防性用药，
24、 防止顿抑、冬眠的发生。 治疗:下列药物可完全逆转缺血后心功能障碍： 多巴胺、肾上腺素、异丙肾、钙剂、期外收缩 或其它变力性刺激等，几乎所有正性肌力药物 治疗在动物模型中都获得了明显疗效。,心肌顿抑、冬眠的治疗,SM、HM已导致LV功能不全时，应当药物治疗。 Smart等研究表明，多巴胺、多巴酚汀胺 可纠正溶栓后的顿抑心肌的收缩功能。 临床实践证明：降低后负荷疗法也是处 理LV功能障碍的标准方案。心脏手术或移植、 AMI溶栓虽有可能掩盖SM的严重程度，但对存 活心肌的正确评估和冠脉解剖合适的定位，往 往使左室功能障碍的恢复会优于药物。,心肌顿抑、冬眠的治疗,ACEI：在体和离体短暂缺血模型中表
25、明： 含巯基的ACEI可减轻缺血后心功障碍； 依那普利（enalaprilat）和左芬普利 （zofenopril）在犬模型中促进缺血心肌收缩功能恢复。特异性节段缩短可恢复到冠脉阻塞前的60%-80%，对照组只15%。,心肌顿抑、冬眠的治疗,ACEI 保护心肌再灌注损伤： 抑制再灌注心律失常（RA）； 改善再灌注心肌功能； 缩小MI范围 改善缺血心肌代谢,心肌顿抑、冬眠的治疗,超氧化物环氧化酶活性在心肌损伤的 作用升高PGI2； Fatber 连续两年多的研究 观察发现: 输入前列腺E1或前列腺环素拮抗 剂iloprost 以及通过抑制血栓素合成酶而增 加内源性前列腺素生成等都可明显促进单次
26、短暂缺血发作后的收缩功能恢复。,前列腺素（ PGI2 ）,心肌顿抑、冬眠的治疗,缓激肽:作用于2受体促进NO释放，对 缺血预适应第一保护窗口有保护作用。 Massoudy等发现在犬左冠状动脉前降支 注入缓激肽，能显著降低缺血再灌注心律失常 的发生。动实证明，外源性NO起同样作用。 R-苯异丙基腺苷静注，血NO浓度水平 迅速增长，HR、BP下降，保护了心肌缺血。,心肌顿抑、冬眠的治疗,硝酸酯类药物： 腺苷A1激动剂在心肌缺血时会激活腺 苷A1，增加葡萄糖利用，加强预适应效应。临床上，冠心病心绞痛病人证明： 服用硝酸酯类药物可减轻心肌缺血损伤，缓 解心绞痛，减少心律失常，改善心功能。,心肌顿抑、冬
27、眠的治疗,溶栓与PCI的选择：利用DPC的保护作用。 DPC的作用特点： 作用强大：能显著缩小MI范围达75%； 对象普遍：各种动物于在体、离体、心肌 细胞培养均能诱导出DPC的心脏保护作用，人身上也得到证实； 刺激量强：比EPC。,心肌顿抑、冬眠的治疗,DPC临床应用价值： 治疗不稳定心绞痛， 防治MI的损伤，及时溶栓， 心脏手术中的应用，如PTCA、CABG术前 用药物代替IPC同样对心肌产生保护减少缺 血损伤， 预防心律失常，认识DPC机制后新型抗 心律失常药物将被开发，包括中草药。,心肌顿抑、冬眠的治疗,能量代谢药物FDP（1，6 二磷酸果糖）：实验证明，补充外源性FDP可以改善左 室功能。且它不仅仅可以做为底物给细胞提 供能量，更重要的是能激活糖酵解过程中的 限速酶磷酸果糖激酶和丙酮酸激酶，使 糖无氧代谢进行下去为缺血、缺氧的组织细 胞提供必须的能量。如尼尔通、卡尼丁等静 脉用药，还有方便的口服药如瑞安吉、万爽 力、辅酶Q10 等。,谢谢,
