1、GMP相关知识,一.GMP概念,GMP是英文“Good Manufacturing Practices for Drugs”的缩写，直译为“良好的药品生产实践”。在我国，GMP被称为“药品生产质量管理规范”。,二.GMP起源与发展,20世纪，世界医药领域科学技术突飞猛进，阿司匹林、青霉素、胰岛素、避孕药的发现、发明和应用，都具有划时代的意义，在人类的医疗保健方面发挥了巨大的作用，同时也因不良反应付出了惨痛的代价。1906年，美国通过了第一部联邦食品和药品法案，由当时的化学局负责执行。该法案主要针对当时存在的严重食品不卫生、变质、甚至含有有害的化学物质，劣质的食品和药品日益充斥市场等情况，给人们
2、的健康带来极不安全的问题。法案明确禁止销售标识错误或掺假的食品和药品，允许查封或没收违法产品，惩处违法犯罪。该法案虽然只强调事后抽验，但毕竟是美国药政管理上的一个里程碑。1933年投入市场的减肥药二硝基酚在美国使用后，却由此引发白内障、骨髓抑制，导致177人死亡。,二.GMP起源与发展,1937年，美国一家公司的主任药师为使小儿服用方便，用二甘醇代替乙醇作溶剂，配制出色香味俱全的口服液体制剂，用于治疗感染性疾病，称为磺胺酏剂。由于当时的美国法律允许新药未经临床试验便可进入市场销售，美国田纳西州的马森吉尔药厂未做安全试验便投产，产品全部进入市场。在1937年的910月间，美国南方一些地方开始出现
3、大量患肾功能衰竭的病人，共发现358名病人，死亡107人，其中大多数为儿童，成为上世纪影响最大的药害事件之一。究其原因系甜味剂二甘醇在体内被氧化成草酸所致。这些皆因未进行任何动物毒性试验就用于临床造成。1938年，美国通过联邦食品药品化妆品法案，药品等管理更趋完善。此后虽停止了上述二硝基酚等药物的使用，增加了一些禁令，但只是片面强调安全性。,二.GMP起源与发展,1961年前联邦德国发现很多婴儿腿和手臂、手直接连接于躯干，很像一只海豹肢体海豹婴儿。一种妊娠药物反应停 在日本反应停引起1000例畸形胎儿，反应停以不同的商品名在17个国家销售。 在美国FDA官员审查反应停时，发现该药缺乏足够的临床
4、实验证据而拒绝进口，从而使美国避免了这场灾难。,三.GMP的主要内容有下面几方面,（1）对加工环境、厂房设施与结构的规范性要求;（2）对加工设备与器具的规范性要求;（3）对加工过程中用水的规范性要求;（4）对原辅材料管理的规范性要求;（5）对生产管理（加工、包装、消毒、标签、贮运等环节） 的规范性要求;（6）对成品管理与实验室检测的规范性要求;（7）对企业卫生设施的规范性要求;（8）对卫生和食品安全控制的规范性要求;（9）对人员卫生管理的规范性要求等.,四.用语的含义,物料：原料、辅料、包装材料等。 批号：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。 待验：物料在允
5、许投料或出厂前所处的搁置、等待检验结果的状态。 批生产记录：一个批次的待包装品或成品的所有生产记录。批生产记录能提供该批产品的生产历史、以及与质量有关的情况。,四.用语的含义,物料平衡：产品或物料的理论产量或理论用量与实际产量或用量之间的比较，并适当考虑可允许的正常偏差。 标准操作规程：经批准用以指示操作的通用性文件或管理办法。 生产工艺规程：规定为生产一定数量成品所需起始原料和包装材料的数量，以及工艺、加工说明、注意事项，包括生产过程中控制的一个或一套文件。,四.用语的含义,艺用水：药品生产工艺中使用的水，包括：饮用水、纯化水、注射用水。 纯化水：为蒸馏法、离子交换法、反渗透法或其它适宜的方
6、法制得供药用的水，不含任何附加剂。 验证：证明任何程序、生产过程、设备、物料、活动或系统确实能达到预期结果的有文件证明的一系列活动。 洁净室(区)：需要对尘粒及微生物含量进行控制的房间（区域）。其建筑结构、装备及其使用均具有减少该区域内污染源的介入、产生和滞留的功能。,五.洁净室（区）空气洁净度级别表,六.认证检查项目及内容分类,药品GMP认证检查项目共225项。其中关键项目（*）56项，称为严重缺陷，一般项目169项，称为一般缺陷。根据认证范围，确定相应的检查项目。检查项目分类如下：,六.认证检查项目及内容分类,七.批及批号（一.定义）,批的定义:在规定限度内具有同一性质和质量，并在同一连续
7、生产周期中生产出来的一定数量的产品为一批。批号定义：用于识别“批”的一组数字或字母加数字。用以追溯和审查该批药品的生产历史。批次的划分:固体、半固体制剂在成型或分装前使用同一台混合设备一次混合量所生产的均质产品为一批。,七.批及批号（二.编制方法）,1）正常批号：年月流水号，实例20100721批，即2010年7月第21批。或采用：年月日流水号，实例201005112批，即2010年5月11日第2次配制。或采用一组数字，拉丁化字母与一组数字联合使用，实例：201031，即2010年第31批，BX201036，B代表车间，X代表剂型，即B车间X剂型2010年第36批。（2）重新加工批号：重新加工
8、批号不变，只在原批号后加一代号以示区别，代号由各厂自定。例如：年月日流水号（代号）。（3）混合批号：年月流水号（代号），实例2010042/24-26，表示所混合的批号为2010年4月第24批至第26批共3批，代号由各厂自定，并由车间填写混合批号登记表。,八.生产记录（一）.批生产记录内容,（1）产品特征内容：产品名称、代码、剂型、规格、有效期等。（2）指令基本内容：批号、计划产量，生产操作方法、工艺要求、技术质量指标、作业顺序、SOP编号、生产地点、生产线与设备及其编号、作业条件等。（3）记录表格内容：物料名称及代码，投料量、折算投料量、实际投料量、称量人与复核人签名，开始生产日期与时间，各
9、步操作记录，操作者签名及签日期时间，生产结束日期与时间，生产过程控制记录，各相关生产阶段的产品数量，物料平衡的计算，设备清洁、操作、保养记录，结退料记录，异常、偏差问题分析、解释、处理及结果记录，特殊问题记录等。,八.生产记录（二）批包装记录的基本内容,（1）产品特征内容：产品名称、代码、剂型、规格、有效期。（2）指令内容：批号、包装规格、计划产量、包装方法、包装要求、作业顺序、SOP编号、生产地点、使用设备与生产线及其编号，作业条件等。（3）记录表格内容：包装材料名称、代码、质量、领用数、使用数、残损数、退库数，发料人、领用人、核对人签名，待包装产品数量，已包装产品数量，物料平衡，包装开始日
10、期、时间，各工序生产日期、时间、包装结束日期、时间；包装操作记录，设备、生产线操作记录，操作者、复核者、负责人签名；现场监控、核对记录，包装操作完成后检验核对结果，监控者、核对者签名；己印有批号的标签（包括印有标签内容相同的药品包装物）、使用说明书、产品合格证的样张；前次包装操作的清场记录（副本）及本次包装清场记录（正本）；异常，偏差问题分析、解释、处理及结果记录，特殊问题记录等。,八.生产记录（三）记录填写要求,1.填写记录时应记录完全，不得简写、缩写。如姓名为赵本山，不得简写为赵、本山、小赵、阿本、大忽悠等；如有相同内容不得填写为“同上”，或打上“ , ”等,八.生产记录（三）记录填写要求
11、,2.数据书写要求书写任何数据及文字包括签名时应尽量做到清晰易读，且不易擦掉；数据与数据之间应留有适当的空隙；书写时应注意不要越出对应的表格；日期书写格式：3.应按2005年12月16日的样式进行书写不得写为：16/12-05 2005.12.16 05-12-16 等,八.生产记录（三）记录填写要求,4.书写中出现任何书写错误均不得进行涂黑原数据后书写新数据、采用涂改液修改错误数据后书写或用刀片刮掉错误数据后书写等行为。5.任何隐去原有记录进行的修改的行为均是不允许的。,八.生产记录（三）记录填写要求,6.批生产记录中的任何数据的修改方式均以横线划去相应的错误数据，在上方或旁边填写上正确的数
12、据，并签上修改人的姓名及修改日期。如数据为92.96错写为72.96，应如下述方式修改:修改后原来的数据或文字应清晰可见7.表格中不需填写的空白表格位置应以/划去。,八.生产记录（三）记录填写要求,8.数据的真实性 批生产记录要求真实、客观地重现生产及检验过程中所有操作行为的数据，记录中的任何数据均应真实有效，不允许存在任何形式的假造数据、估计数据等行为；9.记录应现场记录：不允许进行事后补写；更不允许事先估计后填写；,八.生产记录（三）记录填写要求,10.签名的真实性：在批生产记录在的任何签名必须保证是本人签名，任何情况下均不允许代签，签名必须工整，易于识别。11.记录的书写应使用简体中文：
13、不得使用繁体字、不规范简化字等；数据的填写应由该生产步骤的操作人员进行，并签名及签署开始日期及时间后由复核人进行复核并签名，签署日期及时间。,八.生产记录（三）记录保存,批生产记录应按批归档保存至产品有效期后一年。未规定有效期的药品，其批生产记录至少保存三年。,九.生产准备阶段的技术管理,1、根据生产指令单，准备生产工艺规程、标准操作规程及生产记录文件。2、各工序领取原辅料、中间产品、包装材料，记录登帐并办理交接手续。3、对制剂或原料药成品质量有影响的原辅料，在货源、批号改变时，应先进行小样试制，确证符合要求后填写小样试制合格报告单，经质量管理部门审核签署后方可投入生产。4、生产操作开始前，操
14、作人员必须对工艺卫生、设备状况等进行检查，检查内容有：,九.生产准备阶段的技术管理生产前检查内容,（1）检查生产场所卫生是否符合该区域卫生要求；（2）更换品种及规格前要有“清场合格证”，未取得“清场合格证”不得进行另一个品种或同品种不同规格或不同批号产品进行生产；（3）设备清洁完好，有“设备清洁状态标志”；（4）计量器具与称量范围相符，清洁完好，有“计量检定合格证”或“准用证”，并在周检有效期内；,九.生产准备阶段的技术管理生产前检查内容,（5）正在检修或停用的设备应挂上“不得使用”的状态标志，检修完毕后应设备员验收合格并清洁干净、符合要求，有设备完好状态标志才允许使用；（6）衡器、量具使用前
15、必须进行检查、校正，对生产上用于测定、测试仪器、仪表，进行必要的调试；（7）所用各种物料、中间产品应按质量标准核对检验报告单，中间产品有质管员签字的传递单，仔细辨别，盛装容器要桶盖编号一致，并有明显标志。,十.生产过程的技术管理,投料、计算、称量要有人复核，操作人、复核人均应签名。岗位操作需按“生产工艺规程”所定的工艺条件和“标准操作规程”规定的操作方法进行，不准擅自变更操作内容。 各工序生产操作衔接要求严格执行生产指令，严格控制规定的生产时间。如有偏差，要按偏差管理程序执行。,十一.备料管理（一）领料,车间应按生产指令向仓库限额领用原辅料、包装材料。车间材料员或班组收料人应根据质管部发放的合
16、格证、报告单核对物料的品名、规格、批号（或物料进厂编码）、数量、包装完好才可收料。对某些原辅料或新包装材料需经过小样试制或试用，并核对试制（或试用）合格证方可领用。生产用的原辅料应包装严密、标志明显，内外层包装应有标明品名、规格、批号、生产厂名的凭证。确认质量符合要求的原辅料、包装材料，收料人应签收，并填写收料记录。,十一.备料管理（二）放置,车间、小组领用的原辅料、内包材料、外包材料，应按定置管理要求各自放置在车间规定的存放区，按品种、规格、批号或物料进厂编码分别堆放，并有明显的标志。标签要加锁存放。存放区应清洁、干燥、不受污染。为避免原辅料、包装材料的外包装上的尘埃和微生物污染操作环境，应
17、在指定地点（即拆包间）除去外包装，对于不能除去外包装的物料应除去表面尘埃，擦抹干净后才能进入洁净区。进入无菌操作区物料需经消毒处理后才可进入，对直接接触药品的包装材料、容器应按生产工艺要求进行清洁或灭菌并作记录。,十一.备料管理（二）放置,原辅料、包装材料使用前需核对品名、规格、批号、厂名、数量、检验合格报告单、需小样试制、试用的物料还需要试制（试用）合格报告单，符合要求后，方可按批备料，并填写称料记录，称料人、复核人均签名。凡必须于车间启封的整装原辅料每次启封使用后，剩余的原辅料应及时严格密封，由操作人在容器上注明启封日期、剩余数量，使用者签名，加封后退回仓库，并填写退料单，再次启封使用时，
18、应核对记录。如发现外观有变化者应停止使用，对性质不稳定的原辅料需复验合格后方可继续使用。印有与标签相同内容包装物，应按标签管理要求处理。,十二.待验产品、不合格产品的管理,1）包装好的产品，应置于车间的中间站或仓库的待验区。由车间向质管部门填写成品请验单，由质管部门取样进行成品检验，确认合格后，签发成品检验报告单，并经质管部对批记录审核合格后签发成品发放单，仓库才能办理入库手续。（2）检验不合格的产品，由质监部发出检验结论为不符合规定的检验报告单，车间立即将不合格品隔离于规定的存放区内，挂上红色不合格产品标志，并标明品名、规格、批号、数量、生产日期。然后按下列原则处理：,处理原则,由车间填写不
19、合格品处理报告单，内容包括：品名、规格、批号、数量、查明不合格的日期、不合格项目及原因，附上不合格品的检验报告单和原因分析报告，分送各有关部门。由生产技术部门会同有关方面提出处理意见交质监部审核同意后，经厂技术负责人批准后由负责处理部门执行，限期处理，并有详细记录。凡属正常生产中剔除不合格产品或中间产品，必须标明品名、规格、批号、严格隔离贮放，按具体情况分别处理。必须销毁的不合格产品应由仓库或车间填写销毁单，先经质监部审核，再经厂技术负责人批准后按规定销毁并有监销人，最后作记录。经手人、监销人在记录上签字。,十三定置管理（一）定置原则,定置原则1).优先原则：因地制宜力求现场人、物、场的结合优
20、化、高效，便于管理。2).安全原则：在定置管理中，坚持安全第一的原则。3).执行法规的原则：生产现场定置必须按保健食品管理法及GMP的要求开展。4).执行工艺规程的原则：生产现场定置必须符合工艺的要求，并按工艺流程、工艺纪律进行。,十三定置管理（二）定置管理的对象,1).生产用品：原辅料、中间品、半成品、包装材料及其他生产有关的用品。2).办公用品：办公桌椅、台帐、资料柜等。3).操作用品：计量器具、工具箱、运输工具、设备及备件等。4).卫生用具：扫帚、拖把、垃圾桶、抹布等。5).其他：工作服、工作鞋、消防器材等,十三定置管理（三）定置要求,1).各类物品、用具分类定置2).在定置区域内，严禁
21、摆放不属于本定置区的物品。3).保持定置物品及环境的卫生，每班清扫、除尘，符合文明生产的要求。4).工具及用具按部就位，使用完后立即归位，由责任人负责每班清点。,十四.状态标志,固定的管道可按医药工业设备及管路涂色的规定喷涂不同的颜色，与设备连接的主要管道应标明管内物料名称及流向。管道安装为整齐，有序。管道及管道颜色：物料管道大黄，蒸汽管道鲜红，常水管道绿色，冷冻水管道咖啡色，真空管道白色，压缩空气管道蓝色，三废排气管道黑色。洁净室（区）内管道可不涂色，但必须注明内容物及流向，流向以箭头“”表示。 各工序、每台设备及各种物料、中间产品都应明显的状态标志，以防止混淆或差错。,十四.状态标志,十四
22、.状态标示,十五.偏差处理程序（一）.偏差范围,物料平衡超出收率的合格范围。生产过程时间控制超出工艺规定范围。生产过程工艺条件发生偏移、变化。生产过程设备突然异常，可能影响产品质量。产品质量（含量、外观、工序加工）发生偏移。跑料。标签实用数、剩余数、残损数之和领用数发生差额。生产中一切异常。,十五.偏差处理程序（二）.偏差处理原则,确认不影响最终产品的质量，符合偏差允许范围之内。,十五.偏差处理程序（三）.偏差处理程序,（1）凡发生偏差时，必须由发现人填写偏差通知单，写明品名、批号、规格、批量、工序、偏差内容、发生的过程及原因、地点，填表人签字、日期。将偏差通知单交给车间管理人员，并通知车间技
23、术主任及质检员。（2）车间主任及车间管理员会同有关人员进行调查，根据调查结果提出处理建议：（3）车间技术人员将上述处理建议（必要时应验证），写出书面报告，一式两份，经车间主任签字后附于偏差通知单之后，报质监部，经该部门负责人审核、批准、签字（必要时 经厂技术负责人批准、签字）一份留质监部，一份送回车间。（4）车间按批准的建议组织实施。措施实施过程要在车间技术人员和质监部质检员的控制下进行。并详细记入批记录，同时将偏差报告单及调查报告和处理措施及实施结果等附于批记录之后。,十五.偏差处理程序（三）.偏差处理程序,确认不影响产品最终质量情况下继续加工。确认不影响产品最终质量情况下进行重新加工。确认不影响产品最终质量情况下采取再回收，或采取补救措施。确认可能影响产品质量，应报废或销毁。,
