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1、1药 物 化 学 重 点 药 物第 二 章 中 枢 神 经 系 统 药 物第 一 节 镇 静 催 眠 药 （ 全 部 ）1. 地 西 泮 (Diazepam, 安 定 ， 苯 甲 二 氮 卓 ) 【 结 构 】 NOCl【 化 学 名 】 1-甲 基 -5-苯 基 -7-氯 -1,3-二 氢 -2H-1,4-苯 并 二 氮 杂 卓 -2-酮【 理 化 性 质 】 (1) 性 状 。(2) 结 构 特 征 是 有 一 个 苯 环 和 一 个 七 元 亚 胺 内 酰 胺 环 并 合 的 苯 二 氮 卓 母 核 。(3) 二 氮 卓 环 上 具 有 内 酰 胺 和 亚 胺 结 构 + 酸 或 碱 液

2、 + 热 水 解 2-甲 氨 基 -5-氯 -二 苯 甲 酮 + 甘 氨 酸 。【 合 成 路 线 】(CH2)6N4.Cl3OClH2Ol61 Fe, HCl25O(CH3)2SO465 NOlCl NOlCl NO . CH3SO4-Cl N+Cl NO【 体 内 代 谢 】 本 品 主 要 在 肝 脏 代 谢 ， 代 谢 途 径 为 N-1 去 甲 基 、 C-3 的 羟 基 化 ， 代 谢 产 物 仍有 活 性 (如 奥 沙 西 泮 和 替 马 西 泮 被 开 发 成 药 物 )。 形 成 的 羟 基 代 谢 产 物 再 与 葡 萄 糖 醛 酸 结 合 排出 体 外 。【 临 床 应

3、用 】 本 品 与 中 枢 苯 二 氮 卓 受 体 结 合 而 发 挥 安 定 、 镇 静 、 催 眠 、 肌 肉 松 弛 及 抗 惊 厥 作 用 。临 床 上 主 要 用 于 治 疗 神 经 官 能 症 。2第 三 节 抗 精 神 病 药1. 盐 酸 氯 丙 嗪 (Chlorpromazine Hydrochloride) (全 部 )【 结 构 】 . HClNS Cl N【 化 学 名 】 N,N-二 甲 基 -2-氯 -10H-吩 噻 嗪 -10-丙 胺 盐 酸 盐【 理 化 性 质 】 (1) 性 状 。(2) 有 引 湿 性 ； 遇 光 渐 变 色 ； 水 溶 液 显 酸 性 反

4、应 。(3) 结 构 中 有 吩 噻 嗪 母 环 易 被 氧 化 +空 气 或 日 光 渐 变 为 红 色 +对 氢 醌 、 连 二 亚 硫 酸钠 ； 亚 硫 酸 氢 钠 或 维 生 素 C 等 抗 氧 剂 可 阻 止 变 色 。(4) 部 分 病 人 用 药 后 在 日 光 强 烈 照 射 下 发 生 严 重 的 光 化 毒 反 应 。(5) 本 品 + 硝 酸 形 成 自 由 基 或 醌 式 结 构 显 红 色 ， 可 作 为 鉴 别 吩 噻 嗪 类 化 合 物 的 共有 反 应 ；本 品 + 三 氯 化 铁 试 液 显 稳 定 的 红 色 。参 见 P27(6) 杂 质 主 要 是 合

5、成 中 带 进 的 氯 吩 噻 嗪 和 间 氯 二 苯 胺 。【 合 成 路 线 】【 体 内 代 谢 】 主NaOH, Cl+ HClS, I2170.C Fe20.CCu150., pH56 NSl . HClNSCll NHS l NHl NHOHClOHCl NH2要 在 肝 脏 经 微 粒 体 药 物 代 谢 酶 氧 化 代 谢 ， 体 内 代 谢 复 杂 。 尿 中 存 在 20 多 种 代 谢 物 ， 代 谢过 程 主 要 有 N-氧 化 、 硫 原 子 氧 化 、 苯 环 羟 化 、 侧 链 去 N-甲 基 和 侧 链 的 氧 化 等 ， 氧 化 产 物 和葡 萄 糖 醛 酸

6、结 合 通 过 肾 脏 排 出 。【 临 床 应 用 】 本 品 具 有 多 方 面 的 药 理 作 用 ， 临 床 上 用 于 治 疗 精 神 分 裂 症 和 躁 狂 症 ， 大 剂 量 时 可用 于 镇 吐 、 强 化 麻 醉 和 人 工 冬 眠 。 主 要 副 作 用 有 口 干 、 上 腹 部 不 适 、 乏 力 、 嗜 睡 、 便 秘 等 。 对产 生 光 化 毒 反 应 的 病 人 ， 在 服 药 期 间 要 避 免 阳 光 的 过 度 照 射 。第 五 节 镇 痛 药1. 盐 酸 美 沙 酮 (Methadone Hydrochloride) （ 体 内 代 谢 ）【 结 构 】

7、NO. HCl3【 化 学 名 】 4,4-二 苯 基 -6-(二 甲 氨 基 )-3-庚 酮 盐 酸 盐【 理 化 性 质 】 (1) 性 状 。(2) 在 20 时 pKa 为 8.25。 1%水 溶 液 pH 为 4.56.5。(3) 分 子 中 含 有 一 个 手 性 碳 原 子 ， 具 有 旋 光 性 。 其 左 旋 体 25D-145， 镇 痛 活 性 大 于 右旋 体 。 临 床 上 用 其 外 消 旋 体 。(4) 游 离 碱 的 有 机 溶 液 在 30 贮 存 时 ， 形 成 N-氧 化 物 。(5) 由 于 羰 基 的 位 阻 较 大 化 学 反 应 活 性 显 著 减

8、低 ， 不 能 形 成 缩 氨 脲 或 腙 ， 也 不 能 被 钠 汞齐 或 异 丙 醇 铝 还 原 。(6) 其 水 溶 液 + 生 物 碱 试 剂 生 成 沉 淀 ：+ 苦 酮 酸 沉 淀 ； + 甲 基 橙 试 液 黄 色 盐 (1:1) + 过 量 NaOH 液 游 离 碱 mp.76 。(7) 水 溶 液 + 光 部 分 分 解 棕 色 溶 液 ， pH 改 变 ， 旋 光 率 降 低 。(8) 美 沙 酮 为 开 链 化 合 物 ， 其 羰 基 碳 原 子 带 部 分 正 电 荷 ， 与 氮 原 子 上 未 共 用 电 子 对 有 亲 核 性 ，因 而 形 成 与 吗 啡 的 哌

9、啶 环 有 相 似 构 象 。【 合 成 路 线 】【 体 内 代 谢 】. HClNO1. 2H+, 2OMgBr+N C6H53 /ref.NSOCl2, 6H53OHONN . lNClN203.C美 沙 酮 在 体 内 的 主 要 代 谢 途 径 有 N-氧 化 、 N-去 甲 基 化 、 苯 环 羟 化 及 羰 基 氧 化 、 还 原 反 应 等 。【 临 床 应 用 】 本 品 为 阿 片 受 体 激 动 剂 ， 镇 痛 效 果 强 于 吗 啡 、 杜 冷 丁 ， 其 左 旋 体 的 作 用 =右旋 体 的 20 倍 。 用 作 镇 痛 药 ， 用 于 创 伤 、 癌 症 剧 痛

10、及 术 后 镇 痛 ， 并 有 显 著 镇 咳 作 用 。 但 毒 性 较大 ， 有 效 剂 量 与 中 毒 剂 量 接 近 ， 安 全 性 小 ， 成 瘾 性 也 小 ， 临 床 上 主 要 用 于 海 洛 因 成 瘾 的 戒 除 治疗 。第 三 章 外 周 神 经 系 统 药 物经 典 的 乙 酰 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 (抗 胆 碱 酯 酶 药 、 间 接 拟 胆 碱 药 )1.溴 新 斯 的 明 (Neostigmine Bromide) （ 理 化 、 酸 碱 性 ）【 结 构 】ON+. Br-【 化 学 名 】 溴 化 -N,N,N-三 甲 基 -3-(二 甲 氨 基 )甲

11、酰 氧 基 苯 铵 【 理 化 性 质 】 (1) 性 状 。(2) 本 品 + NaOH 溶 液 + 热 酯 键 水 解 间 二 甲 氨 基 酚 钠 盐 + 二 甲 氨 基 甲 酸 前 者 + 重 氮 苯 磺 酸 试 液 偶 合 反 应 偶 氮 化 合 物 (红 色 )。4. Br-NaOHONN+ NaNNCl SO3Ha NSO3NaNa【 合 成 路 线 】 BrCH3(CH3)2NOCl NaOH(CH3)2SO4 ON+NONHHON2 aN. Br-【 体 内 代 谢 】 口 服 后 有 一 部 分 在 肠 内 被 破 坏 ， 故 口 服 剂 量 远 大 于 注 射 剂 量 。

12、口 服 后 尿 内 未 检 出原 型 药 ， 但 检 出 两 个 代 谢 物 ， 其 中 一 个 为 酯 水 解 产 物 溴 化 3-羟 基 苯 基 三 甲 铵 。【 临 床 应 用 】 为 经 典 的 可 逆 性 胆 碱 酯 酶 抑 制 剂 ， 临 床 上 用 于 治 疗 重 症 肌 无 力 和 术 后 腹 气 胀 及 尿潴 留 ， 并 可 作 为 肌 松 药 过 量 中 毒 的 解 毒 剂 。 大 剂 量 时 可 引 起 的 恶 心 、 呕 吐 、 腹 泻 、 流 泪 、 流 涎等 副 作 用 可 用 阿 托 品 对 抗 。第 三 节 拟 肾 上 腺 素 药1. 肾 上 腺 素 (Adre

13、naline) （ 手 性 碳 、 消 旋 化 、 体 内 代 谢 、 不 能 口 服 、 酚 羟 基 氧 化 ）【 结 构 】 HOHHNO【 化 学 名 】 (R)-4-2-(甲 氨 基 )-1-羟 基 乙 基 -1,2-苯 二 酚【 理 化 性 质 】 (1) 性 状 。(2) 饱 和 水 溶 液 显 弱 碱 性 反 应 ； 在 矿 酸 和 氢 氧 化 钠 溶 液 中 易 溶 ， 在 氨 溶 液 和 碳 酸 碱 溶 液 中 不 溶 ；在 中 性 或 碱 性 水 溶 液 中 不 稳 定 。(3) 具 有 邻 苯 二 酚 结 构 + 空 气 中 的 氧 或 其 它 弱 氧 化 剂 变 质 肾

14、 上 腺 素 红 (红 色 ) 多 聚 体 (棕 色 )。日 光 、 热 及 微 量 金 属 离 子 均 可 催 化 氧 化 变 质 。 甚 至 其 水 溶 液 暴 露 于 空 气 及 日 光 也 会 氧 化 变 质 。贮 存 时 加 入 焦 亚 硫 酸 钠 等 抗 氧 剂 、 避 光 并 避 免 与 空 气 接 触 。(4) -碳 的 绝 对 构 型 对 活 性 有 显 著 影 响 。 天 然 肾 上 腺 素 为 R 构 型 ， 合 成 品 也 以 R 构 型 为活 性 体 。 R 构 型 为 左 旋 体 ， 比 右 构 型 强 12 倍 。左 旋 肾 上 腺 素 水 溶 液 加 热 或 室

15、 温 放 置 一 部 分 左 旋 体 转 变 为 右 旋 体 效 价 降 低 ，部 分 消 旋 化 。 在 pH Cr3+ Mn2+ Zn2+ Fe3+。28(8) 在 酸 性 条 件 下 可 被 碘 氧 化 可 用 碘 量 法 测 含 量 。 用 新 沸 放 冷 的 蒸 馏 水 溶 解 在 醋 酸的 环 境 下 ， 以 淀 粉 为 指 示 剂 用 碘 液 滴 定 终 点 为 蓝 色 。 此 为 维 生 素 C 的 鉴 别 反 应 。(9) 其 水 溶 液 CH3O + HI+ I2 OHOHHH+ 硝 酸 银 试 液 银 的 黑 色 沉 淀 ；+ 2,6-二 氯 靛 酚 试 液 少 许 ，

16、溶 液 由 红 色 无 色 。 此 也 为 维 生 素 C 的 鉴 别 反 应 。(10) 被 氧 化+ OH HNCll OHHONOCll OOHHH ()AgNO3 + AgOHOHH为 去 氢 抗 坏 血 酸 后 ， 分 子 中 的 共 轭 体 系 被 破 坏 ， 更 易 水 解 。 去 氢 抗 坏 血 酸 继 续 水 解 生 成 2,3-二 铜 古 戊 糖 酸 ， 并 进 一 步 氧 化 为 苏 阿 糖 酸 和 草 酸 而 失 活 。2,3- O +OHHOHOHOHHOH-, 2OH去氢抗坏血酸在无氧条件下就容易发生脱水和水解反应。在酸性介质中受质子催化反应速度比在碱性介质中快，进

17、而脱羧生成呋喃甲醛，呋喃甲醛易于聚合而呈现黄色斑点。所以本品在生产贮存过程中会变色。空气、光线、热和金属离子都可加速反应的进行。本品应干法制粒，密闭避光贮存，配置注射液时应使用二氧化碳饱和注射用水，控制 pH5.06.0，并加入 EDTA 和焦亚硫酸钠或半胱氨酸等作为稳定剂。为提高其稳定性可制成磷酸酯以利贮存和制剂。【 合 成 路 线 】OOOOHOOOOH29CO(H3)2, SO4HCl NaOCl, NaH2-L- 2,34,6-L- D-D- OH2. Ni OHHHOHH OHOOHH OHHHOOHHHOOHO【 体 内 代 谢 】 在 体 内 首 先 被 氧 化 成 2,3-二

18、铜 古 洛 糖 酸 ， 之 后 再 被 进 一 步 的 氧 化 、 分 解 、代 谢 。Oxalic AidL-Threonic AidL-XyloseL-Xylonic AidL-yxonic Aid OHHOOHHOHOHHOHOHOHH +OHHOHOHHOHHH【 临 床 应 用 】 维 生 素 C 摄 入 不 足 可 致 坏 血 病 。 还 在 生 物 氧 化 和 还 原 过 程 中 起 重 要 作 用 ，参 与 氨 基 酸 代 谢 、 神 经 递 质 的 合 成 、 胶 原 蛋 白 和 组 织 细 胞 间 质 的 合 成 。 可 降 低 毛 细 血 管 通 透性 ， 降 低 血 脂 ， 增 加 机 体 抗 病 力 ， 并 具 有 一 定 解 毒 功 能 和 抗 组 胺 作 用 。 临 床 用 于 预 防 和 治 疗维 生 素 C 缺 乏 症 ， 也 用 于 尿 的 酸 化 、 高 铁 血 红 蛋 白 症 和 许 多 其 它 疾 病 。 也 广 泛 用 作 制 药 和食 品 工 业 的 抗 氧 剂 和 添 加 剂 。