1、第十二章 神经-肌肉接头疾病,Diseases of Neuromuscular Junction,丽水市人民医院 神经内科 高丽霞,第一节 概述,NMJ传递是复杂的电化学过程,突触: 突触前膜: 内含神经递质乙酰胆碱(ACh)囊泡 ACh释放至突触间隙 ACh与突触后膜(肌膜)皱摺内乙酰胆碱受体(acytylcholine receptor, AChR)结合,运动单位: 运动神经元及支配的肌纤维,概念,概念,神经-肌肉接头(neuromuscular junction, NMJ) 疾病是一组NMJ处传递功能障碍疾病,电冲动必须通过 NMJ &突触间 化学传递,中枢,运动神经 末梢,支配 骨骼
2、肌 运动,产生AChR自身抗体, 使AChR受损或减少,重症肌无力,肉毒杆菌中毒 高镁血症,抑制胆碱酯酶活力, 导致ACh作用过度延长,ACh合成&释放减少,有机磷中毒,Lambert-Eaton综合征 氨基甙类药物,阻碍钙离子进入神经末梢,美洲箭毒素,与AChR结合, 阻断ACh与AChR结合,肌无力,本组疾病发病机制涉及不同的环节,第二节 重症肌无力 Myasthenia Gravis,本章重点,1. 重症肌无力(MG)的临床表现 2. MG有哪些临床诊断试验 3. MG的治疗原则：药物治疗、胸腺切除和危象的处理 4、MG危象的概念、类型及临床表现、鉴别诊断及抢救原则 5. MG与肌无力综
3、合征的鉴别,神经-肌肉接头处(neuromuscular junction)定位发生传递障碍的(transmission dysfunction)获得性(acquired)自身免疫病(autoimmune disease)定性,神经肌肉接头,概念,部分&全身骨骼肌易疲劳, 呈波动性肌无力特点: 活动后加重, 休息后减轻, 晨轻暮重,临床特征,概念,人群发病率820/10万患病率约50/10万2040岁常见, 40岁女性患病率为男性23倍,40岁以上发病者以男性居多，多合并胸腺瘤 14岁发病的儿童约占20%家族性病例少见,流行病学特点,MG动物模型自身免疫性重症肌无力(EAMG)的 Lewis大
4、鼠血清可测到AChR-Ab, 与突触后膜结合; AChR免疫荧光法检测AChR数目显著减少,免疫学说,病因&发病机制,正常,MG,病因&发病机制,病因&发病机制,80%90%的MG患者外周血可检出AChR-Ab,其他肌无力患者通常(), 对MG有诊断意义,许多AChR-Ab()患者可检出抗肌肉特异性受体 酪氨酸激酶抗体(MuSK), 也可能是免疫介导的,病因&发病机制,推测某些特定的遗传素质个体, 病毒&其他非 特异性因子感染胸腺, 导致“肌样细胞”表面AChR构型改变, 刺激免疫系统产生AChR-Ab,15%的MG患者合并胸腺瘤, 约70%的MG患者 胸腺肥大, 淋巴滤泡增生,胸腺可检出AC
5、hR亚单位mRNA, 正常&增生的 胸腺存在“肌样细胞”(myoid cell), 具有横纹并载有AChR,病因&发病机制,MG患者常合并其他自身免疫性疾病,MG患者HLA(B8, DR9, DQB1)基因型频率较高, 提示可能与遗传因素有关,2. 遗传学说,病因&发病机制,胸腺：约70%的成人型MG患者胸腺不退化, 腺体淋巴细胞增殖, 重量较正常人重, 约20%的MG患者有淋巴上皮细胞型胸腺瘤,淋巴细胞为T细胞,NMJ：突触后膜皱摺丧失或减少, 突触间隙加宽, AChR密度减少,病理,肌纤维：本身变化不明显，少数患者可见“淋巴溢”，慢性病变可见肌萎缩,1. 首发症状 非对称性眼外肌无力（50
6、-75%）,上睑下垂(ptosis) 斜视&复视(diplopia) 眼球运动受限 瞳孔括约肌不受累,临床表现,MG典型临床特点: 肌无力呈斑片状分布,皱纹减少, 表情困难, 闭眼&示齿无力,连续咀嚼困难, 进食经常中断,颈肌受损时抬头困难,2. 临床特征,90%的病例眼外肌麻痹,面肌受累,咀嚼肌受累,延髓肌受累,颈肌受累,饮水呛, 吞咽困难, 声音嘶哑&鼻音,临床表现,四肢肌受累,肢体无力, 上肢重于下肢, 近端重于远端,呼吸肌、膈肌受累, 出现咳嗽无力、呼吸困难，呼吸肌麻痹&继发吸入性肺炎可导致死亡 偶心肌受累可突然死亡,严重时出现,平滑肌&膀胱括约肌一般不受累；受累肌无力不符合任一神经神
7、经根&中枢神经系统病变分布； 受累肌可轻度肌萎缩, 感觉正常, 通常无反射改变,临床表现,奎宁, 奎尼丁, 普鲁卡因酰胺, 青霉胺, 心得安, 苯妥英, 锂盐, 四环素&氨基糖甙类抗生素可加重症状,感染妊娠月经周期精神创伤过度疲劳应用某些药物,避免使用的药物,病情加重原因&诱因,临床表现,受累肌易疲劳: 持续活动导致暂时性肌无力加重, 短期休息后好转是MG特征性表现,3. 临床检查,疲劳试验: 持续向上凝视2min, 上睑下垂可加重, 短暂休息后肌力改善,临床表现,患者发生呼吸肌严重无力, 致不能维持呼 吸功能, 出现严重的呼吸困难，称为危象.是MG常见的致死原因,4. 危象(Crisis),
8、肺部感染&手术(胸腺切除术)、分娩、妊娠及药物使用不当等均可诱发危象, 情绪波动&系统性疾病可加重症状,临床表现,胆碱能危象 (Cholinergic crisis),肌无力危象 (Myasthenic crisis),反拗危象 (Brittle crisis),4. 危象(Crisis),临床表现,1. Osserman分型 被国内外广泛采用,经2年从型 发展为aB型,型: 眼肌型,A型: 轻度全身型,B型: 延髓肌型,型: 急性进展型,型: 迟发重症型,临床分型,型: 肌萎缩型,型: 占20%以上, 仅眼外肌受累，单或双侧，可左右交替,A型: 30%,仅表现四肢肌无力、轻度眼外肌麻痹，进展
9、缓慢, 无危象, 对药物敏感,B型: 25%, 部分仅累及延髓肌和表情肌，药物治疗反应好；另一部分可伴轻度眼外肌麻痹和四肢肌无力，病情波动，药物敏感性欠佳,临床分型,型: 约10%，同型病程常2年以上，预后差,型: 15%, 症状危重, 进展迅速,数周至数月达高峰, 胸腺瘤高发, 可发生危象, 药效差, 常需气管切开&辅助呼吸, 死亡率高,临床分型,型: 较早伴有明显的肌萎缩表现,2. 其他类型,MG母亲约10-20%可将AChR抗体IgG经胎盘输给患儿，患儿都能检出AChR-Ab, 新生儿出现吸吮困难, 哭声微弱, 肢体无力, 呼吸功能不全症状 生后48h内出现症状, 持续数日至数周, 症状
10、随抗体滴度降低而消失（多在1周至3月内消失） 严重呼吸功能不全患儿可血浆交换治疗, 呼吸机支持&营养,临床分型,新生儿MG,少见, 症状重, 家族史. 新生儿期通常无症状,婴儿期表现眼肌麻痹&肢体无力,(2) 先天性MG,AChR基因突变导致离子通道病, 包括:,慢通道综合征:离子通道开放期异常延长对ACh反应增强奎尼丁有效,快通道综合征:对ACh反应减弱抗胆碱酯酶药可能有效,2. 其他类型,2. 其他类型,占20%以上，90%以上为眼肌型，1/4病例可自然缓解 ，极少转变为全身型,（3）儿童型MG,可发现胸腺瘤或胸腺增生40岁以上患者常见,辅助检查,1. 胸部X线 & CT平扫,约90%的全
11、身型MG患者低频或高频重复电刺 激出现衰减反应，低频递减大于10%，高频递减 大于30%为阳性眼肌型阳性率低, 故正常不能排除诊断,2. 电生理检查,低频波幅递减 (5HZ, 右面神经),辅助检查,3. AChR-Ab测定,80%90%的全身型, 50%60%单纯眼肌型 MG患者AChR-Ab滴度增高但抗体水平可与临床状况不平行,辅助检查,4. 单纤维肌电图,受累骨骼肌Jitter增宽，严重时出现阻滞,辅助检查,1. 诊断,根据病变主要侵犯骨骼肌 症状的波动性 晨轻暮重特点 服用抗胆碱酯酶药物有效等通常可确诊,诊断&鉴别诊断,可疑病例可通过下述检查确诊,重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,ACh
12、R-Ab滴度测定,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,AChR-Ab增高 敏感性88% 特异性99% 但正常不能排除诊断,疲劳试验(Jolly试验),药物试验,新斯的明试验腾喜龙试验,疲劳试验(Jolly试验),重复活动后受累肌肉肌无力明显加重,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,新斯的明12mg肌注, 40min 肌力改善, 约持续2h为(+),新斯的明(neostigmine)试验,注射前,注射后,诊断&鉴别诊断,阿托品0.5-1mg肌注可拮抗流涎增多腹泻&恶心等毒蕈碱样反应,抗胆碱酯酶药物试验,1. 诊断,腾喜龙10mg+注射用水稀释至1ml, i.v注射2mg, 如可耐受30s内i.v注射8mg30s
13、内肌力改善, 持续约5min为(+),抗胆碱酯酶药物试验,诊断&鉴别诊断,腾喜龙(tensilon)试验,1. 诊断,用低频(5Hz)&高频(10Hz以上)重复刺激尺神经、腋神经&面神经如动作电位波幅递减10%以上为(+), MG(+)率 约80%应停用抗胆碱酯酶药17小时后检查, 否则可假阴性,神经重复电刺激检查,诊断&鉴别诊断,1. 诊断,2. 鉴别诊断,(1) MG与Lambert-Eaton肌无力综合征鉴别要点,诊断&鉴别诊断,明确的病史新斯的明&腾喜龙也可改善症状,(2) 肉毒杆菌&有机磷中毒蛇咬伤引起NMJ传递障碍,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,肌萎缩侧索硬化进行性肌营养不良伴延
14、髓麻痹等,诊断&鉴别诊断,2. 鉴别诊断,(3) 其他肌无力,1. 抗胆碱酯酶药,溴吡斯的明(pyridostigmine bromide)60mg, 4次/d (根据症状确定个体化剂量)吞咽困难可餐前30min服药晨起无力可起床前服长效溴吡斯的明180mg,少数患者可用新斯的明12mg, 肌肉注射,可改善症状, 不能影响病程,治疗,腹痛, 腹泻, 恶心, 呕吐, 流涎, 支气管分泌物增多, 流泪, 瞳孔缩小&出汗等,毒蕈碱样副作用,预先用阿托品0.4mg可减轻肠管蠕动过强&唾液过多,治疗,1. 抗胆碱酯酶药,抗胆碱酯酶药反应较差, 已行胸腺切除患者适用,用药早期肌无力可能加剧, 应住院治疗,
15、 剂量&疗程个体化,Cushing综合征, 高血压, 糖尿病, 胃溃疡,白内障, 骨质疏松, 戒断综合征等,副作用,病因治疗,治疗,2. 皮质类固醇,大剂量泼尼松(开始6080 mg/d) p.o, 症状好转逐渐减至维持量(隔 日515mg/d),隔日用药可减轻副作用, 1个月症状改善, 数月疗效达峰,甲基泼尼松龙冲击疗法: 1g/d,连用35d, 13个疗程,用于反复发生危象& 大剂量泼尼松不缓解,治疗,2. 皮质类固醇,硫唑嘌呤(azathioprine) 23mg/(kg.d), 自1mg/(kg.d)开始,严重或进展型病例胸腺切除术后, 用抗胆碱酯酶药改善不明显可试用 小剂量皮质类固醇
16、疗效不持续患者,骨髓抑制, 易感染 应定期检查血象&肝、肾功能, 白细胞3109/L停用,治疗,3.免疫抑制剂,病因治疗,骁悉(mycophenolate mofetil) 1g, p.o, 2次/d, 通常迟至数月起效,选择性抑制T & B淋巴细胞增生,治疗,3.免疫抑制剂,副作用轻微(腹泻恶心腹痛发热白细胞 减少&水肿等),疗效持续数日&数月, 费用昂贵,暂时改善病情急骤恶化&肌无力危象患者症状,胸腺切除术前处理, 避免&改善术后呼吸危象,治疗,4. 血浆置换,病因治疗,剂量0.4g/(kg.d), i.v 滴注, 连用35d 用于重症MG及各种类型危象, 较血浆置换简单易行 副作用: 头
17、痛, 感冒样症状, 12d可缓解,治疗,5. 免疫球蛋白,病因治疗,胸部CT (纵隔窗),胸腺瘤,治疗,6. 胸腺切除,主要用于伴胸腺瘤和胸腺增生患者 但60岁的全身型MG或多方治疗无效的眼肌型患者无论是否合并胸腺瘤或胸腺增生均可胸腺切除,治疗,6. 胸腺切除,病因治疗,症状严重患者一般不宜胸腺切除,约80%无胸腺瘤患者术后症状可缓解，疗效常在数月或数年后显现,抗胆碱酯酶药量不足引起 肺感染&大手术(包括胸腺切除术)后常可发生 呼吸肌无力、构音障碍&吞咽困难患者易吸入口腔分泌物导致危象,肌无力危象,最常见, 约1%MG患者出现腾喜龙试验可证实,维持呼吸功能, 预防感染, 至患者从危象中恢复,治
18、疗,7. 危象的处理,出现肌束震颤&毒蕈碱样反应可伴苍白, 多汗, 恶心, 呕吐, 流涎, 腹绞痛&瞳孔缩小,胆碱能危象,应立即停用抗胆碱酯酶药, 待药物排出后重新调整剂量&改用其他疗法,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药过量所致腾喜龙无效&加重,腾喜龙试验无反应,反拗危象,停用抗胆碱酯酶药, 输液维持&改用其他疗法,治疗,7. 危象的处理,抗胆碱酯酶药不敏感所致,治疗,7. 危象的处理,大剂量丙种球蛋白疗法,大剂量糖皮质激素疗法,有条件可行血浆置换,气管切开无菌操作护理 雾化吸入, 及时吸痰 保持呼吸道通畅,呼吸肌麻痹,立即气管切开 人工呼吸器辅助呼吸,防止并发症(肺不张肺感染等)是抢救成功的关键,治疗,7. 危象的处理,大多数MG患者药物治疗有效 重症患者常死于吸入性肺炎等并发症,预后,谢谢,
