1、2013 年 2 月第 30 卷第 2 期Feb 2013,Vol30 No2天 津 中 医 药Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine抑郁症发病机制的研究进展*李 苒,高 杉,李 琳,张 敏,王 怡,于春泉(天津中医药大学,天津 300193)关键词: 抗抑郁;机制;受体;神经内分泌;细胞分子中图分类号: R749.4 文献标识码: A 文章编号: 1672-1519(2013)02 -0121-05* 基金项目: 国家自然科学基金项目( 81273893) 。作者简介: 李 冉( 1988-),女,硕士研究生,主要研究方向为中医内科学科
2、研工作 。通讯作者: 于春泉, E-mail:ycq-。抑郁症是一种以持续情绪低落为主要症状的情感障碍疾病,是精神疾病中最常见的一种 。其发病机制复杂,与遗传 、环境 、社会等各种因素有关,随着社会的不断发展,人们日常生活工作所面对的压力竞争日益加剧,抑郁症的发生有逐渐增加的趋势,因而对抑郁症机制的研究也愈发重要 。为此本文对抑郁症发病机制涉及的单胺类 、受体 、神经内分泌 、细胞分子等多方面的新进展进行了综述 。1 单胺类假说在 20 世纪对抑郁症的研究中, “单胺类假说 ”这一重大贡献被提出,并据此建立了目前对抑郁症治疗的根基 。此假说提出抑郁症是由于患者脑内中枢和外周 5-羟色胺( 5-
3、HT) 、去甲肾上腺素( NE)等单胺类神经递质下降或缺乏所致 。所以,目前治疗抑郁症的大部分药物都以 5-HT 或 NE 为靶点,通过增加突触间隙单胺类神经递质的利用率来发挥作用 。现有药物如 5-羟色胺再摄取抑制剂( SSRI) 、5-羟色胺去甲肾上腺素再摄取抑制剂( SNRI) 、单胺氧化酶抑制剂( MAOIs) 、三环类抗抑郁药( TCAs)等主要是通过改善情绪 、心境来有效的缓解患者的症状1。目前存在的主要问题是现有的抗抑郁药物并非对所有患者均有效;抗胆碱作用又对心血管有一定的不良反应;患者需长期服药但此类药物的长期使用依从性又较差2。此外部分抑郁症患者伴有自杀倾向,而这类药物在治疗
4、 35 周后才可发挥作用,因而该潜伏期的存在对这些患者而言具有一定的潜在风险 。因此,研发快速起效的新型抗抑郁药物刻不容缓 。2 受体假说为了解决单用单胺假说很难解释抗抑郁药用药起效缓慢而对神经递质发挥作用快的这一矛盾,受体假说被提出,即脑中 NE/5-HT 受体敏感性增高引发抑郁症,其中以 5-HT 受体功能改变为主 。有资料显示一部分抗抑郁药物有下调肾上腺素受体和5-HT 受体敏感性的作用3,并且随着抗抑郁药物的给予和症状的改善, 5-HT 或 NE 含量逐渐提高 。神经递质发挥作用主要与受体有关,其中在抑郁症的发病和治疗中均有重要作用的为 NE 受体和 5-HT受体 。抑郁症的发生与 5
5、-HT1A受体和 5-HT2A受体功能不平衡有关, 5-HT 受体拮抗剂可增强 5-HT 摄取抑制剂在抗抑郁方面的作用4。因此,神经递质或受体失调,均可能导致抑郁症的发生 。随着神经生物化学理论的发展现,研究者发现抑郁症的病理生理过程中有更多受体的参与,且可作为开发新型抗抑郁药的作用靶点,下面主要介绍谷氨酸受体 、促肾上腺皮质激素释放激素受体 、神经激肽受体和糖皮质激素受体 。2.1 谷氨酸受体 在所有类型的神经元上几乎都有谷氨酸受体的存在,其主要类型分为离子型 、代谢型和自身受体 3 种,其中离子型和代谢型均为突触后受体,而自身受体为突触前受体 。像 N-甲基 -D-天冬氨酸( NMDA)受
6、体, -氨基 -3 羟基 -5 甲基 -4 异恶唑受体以及海人藻酸受体家族等这样的离子型受体传导信号都是利用阳离子通过离子通道传导 。而代谢型受体是通过细胞内第二信使系统发挥作用的,这种受体包括分为 3 组的 G 蛋白偶联的受体家族,而其中 NMDA 受体 、AMPA 受体以及代谢型受体 1 组( mGluR1 和 mGluR5)在近年来抑郁症的发病机制的研究中最受关注5。2.1.1 NMDA 受体 抑郁症的产生和治疗与一些存在于 NMDA 受体复合体上用以传导信号的特殊结合位点相关 。而脑内谷氨酸含量升高, NMDA 受体适应性下调可能导致抑郁症患者脑内海马组织的 NMDA 受体的 mRNA
7、 表达下调 。还有些抗抑郁综 述 DOI: 10.11656/j.issn.1672-1519.2013.02.21121天 津 中 医 药Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine2013 年 2 月第 30 卷第 2 期Feb 2013,Vol30 No2药通过改变结合位点的性质,影响离子通道开放选择性的增加了 NMDA 受体拮抗剂所诱发的自发性运动亢进来起到抗抑郁的作用 。NMDA 受体复合体可因为反复的抗抑郁药给药和电休克发生适应性改变,而这些改变可能会导致 NMDA 受体的功能降低6。2.1.2 AMPA 受体 AMPA 受体共有
8、4 个亚型( GluAlGluA4),可与 G 蛋白 、有丝分裂原激活蛋白激酶( MAPK)等多种信号转导元件偶联 。AMPA 受体在激活后通过刺激 MAPK 通路可以发挥抗抑郁的作用,有研究显示 AMPA 受体因为受体增强剂 LY392098发挥的作用可能使脑源性神经营养因子( BDNF)等神经营养物质增加,从而使神经发生适应性改变来改善抑郁症状,所以其增强剂可对啮齿类抑郁动物模型发挥抗抑郁作用 。因此 AMPA 受体的正性变构调节剂可作为抗抑郁药的一种新类型7。2.1.3 代谢型谷氨酸受体 代谢型受体与促离子型谷氨酸受体相比效果较慢但也较稳定 。mGluR 敏感性的适应性在服用抗抑郁药后降
9、低 。长期的抗抑郁药使受体敏感性适应性降低的途径为:其可以通过 mGluR1 使腺苷酸环化酶的刺激降低,与此同时也可以使脑内海马组织 CA1 区磷酸肌醇的产物减少,从而减少作为第二信使的二酯酰甘油和三磷酸肌醇的生成,使磷酸肌醇信号转导系统发生变化7来发挥作用 。研究发现,长期服用丙咪嗪可使在海马切片上的 mGlu2/3 受体功能增强和表达增加 。另外,小剂量的选择性 mGlu2/3 受体拮抗剂 LY379268与丙咪嗪联合使用可以将经典抗抑郁药的起效时间缩短8,因为这种给药方式使 受体下调的时间比单用丙咪嗪更短 。2.2 神经激肽受体 神经激肽包括神经激肽 P、神经激肽 A 以及神经激肽 B,
10、而 NK1、NK2 和 NK3 受体是它们相应的受体 。这三种受体都可与 G 蛋白偶联,其中的 NK1 受体拮抗剂因其可显著改善抑郁症状而较受关注,而阻断 NK1 受体能增加大鼠脑内海马组织 5-HT 的传递9,据推测这是其改善抑郁症症状的原因 。NK1 受体拮抗剂在动物实验中抗抑郁作用显著,又有良好的安全性耐受性,且发生不良反应少,所以可作为研发抗抑郁药的新方向 。此外,NK2 受体拮抗剂 SR248968 和 NK3 受体拮抗剂SR2142801 都具有抗抑郁的效果10,表现为两者在小鼠强迫游泳实验中均可减少不动时间 。2.3 促肾上腺皮质激素释放激素受体 下丘脑神经肽促肾上腺皮质激素释放
11、激素( CRH)的分泌增加可影响抑郁症中应激激素的变化, CRH1 受体在脑中脑干 、皮质 、杏仁核等许多区域有分布,这就为CRH 调节机体对应激的自主神经和情绪行为反应提供了条件, CRH1 受体所受的刺激在 CRH 分泌增多时增强,因而导致焦虑和抑郁的发生,抑制 CRH1受体则可解决这一问题,因而 CRH1 可看作是治疗抑郁症的潜在靶点11。此外,类似抑郁的行为存在于CRH2 基因缺乏的小鼠,且用这种小鼠进行实验更加可靠,例如 Antalarmin 能使这种小鼠在强迫游泳实验中的不动时间减少12。2.4 糖皮质激素受体 下丘脑 -垂体 -肾上腺轴( HPA 轴) 在经过长时间的应激后会功能
12、亢进而导致抑郁 。脑内海马组织内含有大量的糖皮质激素受体( GR),因而海马组织通过 GR 可以抑制应激过程中亢进的 HPA 轴,使其恢复到原始水平 。目前一些实验可以证明动物在抑郁症造模后脑内的 GR 基因水平与对照组相比有显著的降低13。另外,应用干扰素 也会导致抑郁症,其机制与体内 GR 基因水平下降相关 。GR 和 5-HTR1A的 mRNA 的表达会因干扰素的使用而减弱,且 TCAs 和氟西汀可拮抗这种作用,且这一现象已被 Cai 等14所做的实验证明 。3 神经内分泌假说20 世纪 70 年代以来人们发现 HPA 轴也参与了抑郁症的病理机制,研究显示其在抑郁症的发病机制中发挥着重要
13、作用,具有调节应激反应的关键作用,而且部分抑郁症症状和体征的出现也以其为共同通路 。抑郁症患者常出现 HPA 轴亢进,致使皮质醇过度分泌,其分泌昼夜节律也有改变,进而损伤患者脑内的海马神经元,导致认知能力下降15。抑郁症患者 HPA 轴功能的亢进,主要表现为促肾上腺皮质激素( ACTH)分泌增强以及促甲状腺释放激素( TRH)兴奋试验迟钝等16,且现已发现 HPA 轴的损害在难治性抑郁症患者中更严重 。另外慢性应激大鼠血浆中也常出现以皮质酮显著升高为标志的HPA 轴活化现象17。HPA 轴活化发挥作用的步骤是下丘脑先通过垂体门脉系统把下丘脑调节肽运送到垂体来调节腺垂体的分泌,然后在调节肽的作用
14、下腺垂体释放 ACTH,最后作用于肾上腺皮质通过释放肾上腺皮质激素到全身18。4 神经元损伤假说抑郁症的发病与海马神经细胞的凋亡 、海马体积缩小以及部分神经元丢失有关 。现已发现许多急1222013 年 2 月第 30 卷第 2 期Feb 2013,Vol30 No2天 津 中 医 药Tianjin Journal of Traditional Chinese Medicine性或慢性的应激刺激都可使海马组织中 BDNF 的表达减少19。研究表明抑郁症患者脑 BDNF 血清水平与正常人群相比明显下降,但在抗抑郁药的治疗下可显著增加 。Lee 等20经过研究发现,在血清 BDNF水平的比较当中,
15、重性抑郁障碍( MDD)患者比正常对照组有明显降低 。抑郁症患者的血清 BDNF 水平比正常对照组偏低的情况在经过抗抑郁药治疗后可以得到改善,这一情况则在 Huang 等21的实验中得以证明 。另外,在经过对两千余例抑郁症患者和相应对照人群的 BDNF 基因型统计后,可以得出BDNF 基因与抑郁症发病相关的结论22。研究发现BDNF 可通过丝裂原活化蛋白激酶等通路调节脑细胞的生长 、分化 、存活和抗凋亡作用,而抗抑郁药发挥抗抑郁的作用则可通过调节脑中 BDNF 基因表达和增加海马区胞外游离 BDNF 浓度来实现 。例如将 BDNF 注入海马齿状回可以使抑郁症动物模型在强迫游泳等实验上表现出抗抑
16、郁的活性23。5 细胞分子机制假说目前, cAMP-PKA-CREB-BDNF通路 、NO-cGMP-PKG 通路和丝裂原活化蛋白激酶( MAPK)通路等通路是抗抑郁药物作用机制相关细胞信号转导的主要通路 。虽然上述信号转导通路都与抑郁症有一定的联系,但大多只有在理论上的探索,而缺少确切的证据来证明它们的药理学机制,现在国内外学者研究较多的抗抑郁作用通路主要是 cAMP-PKA-CREB-BDNF通路与 NO-cGMP-PKG通路24-25。5.1 cAMP-PKA-CREB-BDNF 通路 cAMP 通路是研究得最早 、最为透彻的抗抑郁药信号转导通路,其功能减退可引发抑郁,而亢进则能引起躁狂
17、 。多数抗抑郁药可以通过引起脑内 5-HT 和 NE 浓度增加及 5-HT 和 NE 与 G 蛋白偶联受体结合来激活cAMP 通路 。cAMP-PKA-CREB-BDNF 通路是通过腺苷酸环化酶激活催化三磷酸腺苷( ATP)生成环磷酸腺苷( cAMP),激活蛋白激酶 A( PKA),使得 cAMP反应元件结合蛋白( CREB)磷酸化水平增加从而调节 BDNF 等基因的表达来发挥抗抑郁的作用 。比如罗列普拉( Rolipram)就是根据 cAMP-PKA-CREB-BDNF 通路研发出来的,其通过抑制磷酸二酯酶 4( PDE4)的活性,提高 cAMP 的浓度,增加 PKA 的活性,上调 CREB
18、 的磷酸化水平进而调控下游一系列蛋白的表达,起到抗抑郁作用26。现有研究表明额叶皮层腺苷酸环化酶活性 、G 蛋白亚基水平以及CREB 的表达在重症抑郁症患者中均有所下降;而前额叶皮层 cAMP 和 PKA 的活性在抑郁症患者中有所降低,海马和前额叶皮层 Rap-1、Epac 的表达与正常人相比也有下降27,其中神经保护的重要分子是 Rap-1,其可由 cAMP 通过 Epac 激活,而 PKA也会对 Rap-1 的表达产生影响 。此外分布于脑细胞膜脂质筏区的 Gs 亚基在自杀死亡的抑郁症患者中有所增加,使其激活腺苷酸环化酶的能力降低28。这些研究结果均显示了抑郁症中 cAMP 通路功能的下调
19、。5.2 NO-cGMP-PKG 通路 NO-cGMP-PKG 通路是通过抑制鸟苷酸环化酶的活性 、降低一氧化氮( NO)的浓度或抑制磷酸二酯酶活性来降低异常升高的环磷酸鸟苷( cGMP)浓度,进而起到减轻抑郁的目的,例如小檗碱等一氧化氮合酶抑制剂就是通过NO-cGMP-PKG 细胞信号转导通路来发挥其抗抑郁的作用29。从王景霞30等的实验亦可知芍药苷发挥抗抑郁的作用与其可以下调 NO/cGMP 通路有关,其途径可能是通过减少过量的 NO 来降低神经毒性,减少神经元的萎缩及坏死最终实现抗抑郁作用 。但是目前具体的作用环节和靶点还无法确定,需要以后的进一步研究 。抑郁模型也存在着 NO 水平低下
20、这一点在 daSilva GD 等的研究31中得以证实,而韩焱晶32所做实验的结果中,抑郁症模型组的大鼠海马 CA3 区一氧化氮合酶( nNOS)的表达明显降低,但其表达水平在电针治疗后得到提高,表明通过 NO-cGMP-PKG通路能够起到抗抑郁的作用 。NO 有着复杂的来源和特殊的双重效应,使其发挥的各种作用也不尽相同,现有研究已证实 nNOS 在抑郁症中有至关重要的作用, nNOS 与抑郁症之间的关系值得在以后的研究继续关注,可以考虑从不同时段对 3 种来源的NOS 及其可能的上游激活物进行一并观测,再对NO 进行含量测定,以便得出 NO 在抑郁发病中的具体作用 。5.3 MAPK 通路
21、MAPK 通路与 BDNF 和生长因子相关的抗抑郁作用有关 。细胞生长 、增殖和凋亡等生理过程中均有 MAPK 通路的参与,且其可以影响神经突触可塑性 。现已经确定的 5 条 MAPK 通路分别为 c-JunN端激酶( JNK) /应激活化蛋白激酶( SAPK) 、调节激酶( ERK1/2) 、ERK5、ERK3/4 和 p38,其中与抑郁症关系最为紧密的是其中的调节激酶通路,其关键蛋白为 MEK 和 ERK33。调节激酶通路信号级联反应的过程大致是激活一种小分子 G 蛋白 RAS123天 津 中 医 药Tianjin Journal of Traditional Chinese Medici
22、ne2013 年 2 月第 30 卷第 2 期Feb 2013,Vol30 No2来活化 MAPK 激酶激酶,然后再活化 MAPK 激酶 、ERK1/2、核糖体 S6 激酶,从而通过使 CREB 磷酸化来调节基因转录起到生物学效应34。此外, MEK、ERK 和 CREB 可以通过双重特异性磷酸酯酶( DUSPs)去磷酸化失活 。而且急 、慢性电休克治疗可以提高 DUSP1、DUSP2 和 DUSP6 在大鼠脑内前额叶皮层和海马的表达,说明抗抑郁药所引起的ERK、CREB 活性增加可被 DUSP 消减35,因此阻断DUSPs 也是提高抗抑郁效应的一种途径 。6 其他机制假说目前抑郁症的发病机制
23、还存在很多其他假说,这些假说均能从一些方面阐述抑郁症的发病机制,例如细胞因子 、内分泌激素及兴奋性氨基酸假说等 。近年来研究认为免疫激活引起的细胞因子分泌增多可能与抑郁症的发生有关36,因此提出了 “细胞因子假说 ”。该假说认为抑郁症是一种心理神经免疫紊乱性障碍 。细胞因子是免疫细胞分泌的生物活性蛋白,其通过作用于大脑,对单胺递质 、HPA 轴起作用,影响神经可塑性等方面引起抑郁症的发生 。此外,细胞因子缺失或其受体缺失会产生抗抑郁作用,且其在临床治疗上对难治性抑郁症有重要意义,值得继续研究37。另有报道抑郁症的发生与内分泌系统功能改变密切相关,甲状腺激素 、雌激素等一些内分泌激素在抑郁症的发
24、病中也可以发挥作用,例如在治疗女性抑郁症时采用解郁方会有显著效果,服用解郁方后体内雌激素水平较前显著提高,表明利用解郁方调节内分泌的作用可能利于治疗女性抑郁症38。兴奋性氨基酸 -2 氨基丁酸( GABA)为脑内主要的抑制性神经递质,有研究发现抑郁症患者存在GABA 能功能不足,这一观点可在抑郁的动物模型中得到验证 。此外还有学者测定了抑郁症患者脑内GABA 浓度,与正常人相比抑郁症患者大脑枕叶皮质 GABA 浓度降低明显,且经过 5-HT 再摄取抑制剂抗抑郁治疗后,其浓度有所上升,因此可以认为脑内兴奋性 /抑制性神经递质比率的改变确实对抑郁症患者造成了一定影响39。此外,谷氨酸( Glu)也
25、是兴奋性氨基酸,且是哺乳动物脑内最重要的兴奋性递质,其能激活多种不同的受体来发挥不同的生理功能40,而神经细胞膜上的 NMDA 受体会被过量的 Glu 激活,从而使 Ca2+通道开放, Ca2+大量内流,最终致使神经元变性 、死亡41。7 问题与展望关于抑郁症的发病普遍认为是遗传 、心理 、社会环境等多因素共同作用的结果,可见抑郁症的内分泌 、免疫等功能的紊乱发病可能是精神心理因素作用于神经系统引起的,因而心理治疗也极其重要 。近年来虽然为揭示其可能的发病机制做了许多不同研究,但抑郁症的病因机制非常复杂,仅从单一方面进行研究很难得到对所有现象的全面解释,也不能系统的阐明其发病机制,但是随着抑郁
26、症研究的逐渐深入,必将进一步的揭示其机制42。总之,抑郁症发病机制的研究还处于探索之中,还需要笔者不断的努力 。今后的研究应从多层次综合研究,例如细胞及分子基础 、神经生理和病理 、心理和环境等因素,这些因素互相关联影响若要彻底了解抑郁症的机制,必须全面考虑这些致病因素 。参考文献:1 周江宁 , 闫雪波 . 抑郁症发病的下丘脑中枢驱动调节机制 J. 中国科学技术大学学报 , 2008, 38(8): 967-977.2 Keller M B. Past, present, and future directions for defining optimaltreatment outcome
27、in depression: remission and beyond J. Jama,2003, 289(23): 3152-3160.3 Neumcister A. Tryptophan depletion, serotonin, and depression:where do we stand? J. Psychopharmacol Bull, 2003, 37(4): 99-115.4 奚耕思 , 张武会 . 抑郁症发生机制研究进展 J. 陕西师范大学学报 (自然科学版 ), 2011, 39(6): 64-71.5 楼剑书 , 李昌煜 . 抑郁症受体机制研究进展 J. 中国药理学通报
28、 ,2006, 22(10): 1157-1160.6 Harkin A, Nally R. Effect of reboxetine treatments alone and incombination on the binding properties of cortical NMDA and1-a-dren-ergic receptors in an animal model of depression J. J Neural-Transm, 2000, 107(10): 1213-1217.7 Andrew A, Eric SN, David B, et al. A role for
29、AMPA receptors inmood disorders J.Biochemical Pharmacology, 2006, 71 (9): 1273-1278.8 Matrisciano F, Scaccianoce S, DelBianco P, et al. Metabotropic glu-tamate receptors and neuroadapta tion to antidepressants: imi -pramine induced down-regulation of beta-adrenergic receptors in-mice treated with me
30、tabotropic glutamate 2/3 receptor ligands J. JNeurochem, 2005, 93(5): 1345-1352.9 Blier P, GobbiI G, HaddJeri N, et al. Impact of substance P receptorantagonism on the serotonin and norepinephrine systems: relevanceto the antidepressant/anxiolytic response J. J Psychiatry Neurosci,2004, 29(3): 208-2
31、18.10 Dableh LJ, Yashpal K, Rochford J, et al. Antidepressant-like effectsof neurokinin receptor antagonists in the forced swimtest in the ratJ.Eur J Pharmacol, 2005, 507 (123): 99-105.11 Florian H, Marcus I. Central CRH system in depression and anxiety-Evidence from clinical studies with CRH1 recep
32、tor antagonistsJ.1242013 年 2 月第 30 卷第 2 期Feb 2013,Vol30 No2天 津 中 医 药Tianjin Journal of Traditional Chinese MedicineEuropean Journal of Pharmacology, 2008, 583(2-3): 350-357.12 Bale TL, Vale WW. Increased depression-like behaviors in corti-cotrophin-releasing factor receptor-2-deficientmice: sexually
33、 di-chotomous responsesJ. J Neurosci, 2003, 23 (12) : 5295-5301.13 Meyer U, van Kampen M, Isovich E, et al. Chronic psychosocialstress regulates the expression of both GR and MR mRNA in thehippocampal formation of tree shrewsJ.Hippocampus, 2001, 11(3):329-336.14 Cai W, Khaoustov VI, Xie Q, et al. In
34、terferon-alpha-induced modu-lation of glucocorticoid and serotonin receptors as a mecha-nism ofdepressionJ. J Hepatol, 2005,42(6): 880-887.15 Belmaker RH, Agam G. Major depressive disorder J. N Engl J Med.2008, 358(1): 55-68.16 Fraser SA, Kroenke K, Callahan CM, et al. Low yield of thyroidstimulatin
35、g hormone testing in elderly patients with depression J.GenHosp Psychiatry, 2004, 26(4): 302-30917 Martnez-Mota L, Cruz-Martnez JJ, Mrquez-Ba ltazar S,et al.Es-trogens participate in the antidepressant-like effect of desipramineand fluoxetin e in male rats J. Pharmacol Biochem Behav. 2008, 88(3): 33
36、2-340.18 马宗国 , 江 南 , 余梦瑶 , 等 . 抑郁症发病机制及中药治疗研究进展 J. 中国实验动物学报 , 2011, 19(6): 548-553.19 Duman RS, Monteggia LM. A neurotrophic model for stress-relatedmood disordersJ. Biol Psychiatry, 2006, 59(12): 1116-1127.20 Lee BH. Kim H, Park SH, et al. Decreased plasma BDNF level indepressive patients. J. Affec
37、tive Disorders, 2007, 101(1-3): 239-244.21 Huang TL, Lee CT, Liu YL. Serum brain-derived neurotrophic fac-tor levels in patients with major depression: efects of antide-pres-sants. J. Psychiatry Res, 2008, 42(7):521 -525.22 Schumacher J, Jamra RA, Becker T, et alEvidence for a relationshipbetween ge
38、netic variants at the brain-derived neurotro-phic factor(BDNF) locus and major depressionJ. Biol Psychiatry, 2005, 58(4)307-314.23 Kempermann G, Kuhn HG, Gage FH. More hippoeampalneurons inadult mice living in an enriched environmentJ. Nature, 1997, 386:493-495.24 Menniti FS, Faraci WS, Schmidt CJ.
39、Phosphodiesterases in the CNS:targets for drug development J. Nat Rev Drug Discov, 2006, 5(8):660-670.25 Shelly M, Lim BK, Cancedda L, et al. Local and long-range recipro-cal regulation of cAMP and cGMP in axon/dendrite formation J.Science, 2010, 327(5965): 547-552.26 Li YF, Huang Y, Amsdell SL, et
40、al. Antidep ressant- and anxiolyt-ic-like effects of the phosphodiesterase-4 inhibitor rolipram on be-havi or depend on cyclic AMP response element binding protein-mediated neurogenesis in the hippocampus J. Neurops ychophar-macology, 2009, 34(11): 2404-2419.27 Dwivedi Y, Mondal AC, Rizavi HS, et al
41、. Differential and brain re-gion-specific regulation of Rap-1 and Epac in depressed suicidevictimsJ. Arch Gen Psychiatry, 2006, 63(6): 639-648.28 Donati RJ, Dwivedi Y, Roberts RC, et al. Postmortem brain tissue ofdepressed suicides reveals increased Gs alpha localization in lipidraft domains where i
42、t is less likely to activate adenylyl cyclase J. JNeurosci, 2008, 28(12):3042-3050.29 Kulkarni SK, Dhir A. Possible involvement of L-arginine-nitric ox-ide (NO)-cyclic guanosine monophosphate (cGMP) signaling path-way in the antidepressant activity of berberine chloride J. Eur JPharmacol, 2007, 569(
43、1-2): 77-83.30 王景霞 , 张建军 , 李 伟 , 等 . 芍药苷抗抑郁作用与 NO/cGMP 通路相关性研究 J. 中药与临床 , 2012, 3(1): 27-28.31 da Silva GD, Matteussi AS, dos Santos AR, et al. Evidence for dualeffects of nitric oxide in the forced swimming test and in the tail sus-pension test in miceJ. Neuroreport, 2000, 11(17): 3699-3702.32 韩焱晶
44、. 电针对抑郁模型大鼠海马 NO-cGMP 信号转导通路及BDNF mRNA 的影响 D. 北京 : 北京中医药大学 , 2005.33 李 琴 . 甘松新酮抗抑郁作用及作用机制初探 D. 北京 :北京中医药大学 , 2011.34 卢 峻 , 杨秀岩 , 华 茜 , 等 . cAMP 反应元件结合蛋白 :抗抑郁药信号转导通路的交汇点 J. 生理科学进展 , 2008, 38(4): 371-374.35 KodamaM, RussellDS, Duman RS. Electroconvulsive seizures in-crease the expression of MAP kinase
45、 phosphatases in limbic regionsof rat brainJ. Neuropsychopharm, 2005, 30 (2): 360-371.36 Dunn AJ, Swiergiel AH, Beaurepaire RD.Cytokines as media-tors ofdepression: what can we learn from animal studies? J. BiobehavRev, 2005, 29(4-5): 891-909.37 Kim YK, Na KS, Shin KH, et al. Cytokine imbalance in t
46、he patho-physiology of major depressive disorder J. Prog Neuro -Psy-chopharmacol Biol Psychiatry, 2007, 31(5): 1044 -1053.38 丁朝荣 , 连 方 .疏肝益肾法治疗女性抑郁症的临床研究 J. 山东中医杂志 , 2005, 24(6) : 334-336.39 Sanacora G, Gueorguieva R, Epperson CN, et al. Subtype-specificalterations of gamma-aminobutyric acid and glu
47、tamate in patientswith major depressionJ. Arch Gen Psychiatry, 2004, 61(7): 705-713.40 Arvidsson A,Kokaia Z,Lindvall ON-methyl-D-aspartate recep-tor-mediated increase of neurogenesis in adult rat dentate gy-rusfollowing stroke J. Eur Neurosci, 2001, 14(1): 10-18.41 郑 晖 ,杨 权 . 慢性应激致大鼠海马长时程增强和氨基酸类神经递质改变及苯妥英钠的效应 J. 中华精神科杂志 , 2004, 37(1):41-44.42 鱼浚镛,田金洲 . 试述中医对抑郁症的认识 J. 天津中医药, 28( 4): 343-345.(收稿日期:2012-11-20)125