1、华法林个体差异的遗传药理学因素对外宣传要点华法林是临床应用最广泛的口服抗凝药物，主要用于深静脉血栓形成、肺栓塞、房颤、心脏瓣膜置换术后等抗凝治疗。华法林个体差异大、治疗窗口窄，因而调整或确定华法林剂量，避免出血等不良反应发生，一直是临床上抗凝治疗管理的重点和难点。患者由于抗凝过量所导致的致命性出血的发生几率为4.49.3%，而且随着抗凝强度的增大这种并发症的概率也随着增高。目前主要靠监测患者的国际标准化比值(INR)来调整用药剂量。随着遗传药理学的发展，人们发现编码华法林代谢和药效的酶的基因存在遗传多态性，而且在很大程度上解释了华法林的个体差异和种族差异。以遗传药理为基础的药物剂量调整得到各方
2、面的重视，美国 FDA 近期修改说明书建议华法林在用药前应做相关基因型检测，从而可以做到个性化给药。华法林有两种构象：R 和 S。其中 S华法林的作用占 60-70，而 R华法林只有 30-40。S华法林主要由 CYP2C9 代谢生成无活性的代谢产物。CYP2C9 的基因多态性与华法林剂量间的关系早已被证实。亚洲人种常见的突变型为 CYP2C9*3。CYP2C9*3 突变导致 CYP2C9 酶活性降低，其活性仅为野生型的 5，突变均降低了酶活性使其底物的清除率降低，血药浓度升高，因此，需降低用药剂量，防止不良反应的发生。CYP2C9 可以解释 20的华法林剂量。维生素 K 环氧化物还原酶(VK
3、OR)是华法林作用的靶点，也是维生素 K 依赖性凝血因子生成的限速酶，目前已有一系列 VKORC1 的单核苷酸多态性与华法林剂量的相关性报道。VKORC1 激活 VKORC，突变型的启动子活性高，VKORC 的活性变高，凝血作用高，华法林的用量变大。VKORC13673GG 剂量较高，而 GA，AA 剂量依次降低。VKORC1 基因多态性是影响华法林用药剂量个体差异和种族差异的主要因素。VKORC1 可以解释 30的华法林剂量。CYP4F2 是新发现的与华法林剂量相关的遗传因素，CYP4F 可以解释 2的华法林剂量。CYP4F2 为维生素 K 的单氧酶，可氧化底物生成 羟基衍生物。而且不同基因
4、型的人肝微粒显示出不同的维生素 K 代谢活性：CC 基因型肝微粒体代谢活性最高，TT 基因型肝微粒体代谢活性最低，为 CC 基因型的75，CT 基因型介于两者之间。也就是说 CYP4F 突变减少了维生素 K 的代谢，使维生素 K 浓度升高。为了抑制维生素 K 的还原，达到相同的抗凝效果，CYP4F2 突变型患者需要提高华法林剂量。患者如果吸烟应增加 20%的华法林药量。患者年龄每增加 10 岁，华法林的剂量应下降 0.50.7mg。与华法林发生相互作用的药品：增强华法林抗凝作用的药品：1.影响维生素 K 吸收的药物，如广谱抗生素（头孢哌酮,投保噻吩等） ，液状石蜡，考来烯胺等。2.与血浆蛋白结
5、合率高的药物，如水合氯醛，氯氯贝丁酯，磺胺类药物等。3.抑制 CYP 酶系活性的药物，如大环内酯类抗生素，胺碘酮，别嘌醇，单胺氧化酶抑制剂（如苯乙肼，苯丙胺等） ，西咪替丁，三环类抗抑郁药（如丙咪嗪，氯丙咪嗪等）等。4.增加华法林与受体亲和力的药物，如奎尼丁，同化激素，苯乙双胍等。5.干扰血小板功能的药物，如大剂量的阿司匹林，前列腺素合成酶抑制剂（如布洛芬，吲哚美辛等） ，氯丙嗪，苯海拉明等。6.其他药物包括丙硫氧嘧啶，口服降糖药，5-羟色胺在摄取抑制剂（SSRI ）等可增强华法林抗凝作用，但作用机制不明。此外，华法林与链激素酶，尿激酶合用也易导致危重出血事件。7。一些中药如当归，银杏，黄连，
6、黄柏，大蒜和香木瓜蛋白酶等。减弱华法林抗凝作用的药品：1.CYP 酶系诱导剂可使华法林的代谢增加，如苯巴比妥，格鲁米特，卡马西平，利福平，灰黄霉素等。2.维生素 K，口服避孕药和雌激素等能竞争有关酶蛋白，促进凝血因子 2,7,9,10 的生成，拮抗华法林的作用，使抗凝作用减弱。3.一些中药如人参和西洋参的主要活性成分都是多种人参皂苷，可以诱导 CYP 酶系使华法林代谢增加，并使其血浓度和国际标准化比值（INR）显著下降，合用时应加大华法林剂量。圣约翰草用于缓解轻中度抑郁，其主要有效成分是金丝桃素和贯叶金丝桃素，可增加 CYP3A4 或CYP2C9 的活性，使华法林的代谢清除增加。CYP2C9，VKORC1 ，CYP4F2，年龄，体重，性别，药物相互作用等可以解释约 65%的华法林个体用药差异。
