1、缺血性脑卒中抗凝治疗进展 直接凝血酶抑制剂的崛起,血栓形成机制示意图,缺血性卒中抗栓的特异性治疗,抗 凝,溶 栓,抗血小板,急性脑梗死抗凝治疗的作用机制,预防早期卒中复发(再血栓栓塞) 阻止神经症状的恶化(防止血栓延长) 改善卒中预后(改善微循环和血供),抗凝药物的作用靶点及发展历史,2008年 p.oa和a 因子抑制剂,2002年 磺达肝素 iv（AT+a）,1990年阿加曲班 iv （a）,1980年低分子肝素 ih（ AT+a +a）,1940年华法令 p.o( , ,C,S),1935年普通肝素 iv（ AT+a +a）,多靶点向单一靶点发展,抗凝药物的分类,进入美国新版指南,2013
2、年美国AHA/（ASA）最新急性缺血性卒中早期管理指南,2007年,2013年,Stroke. published online January 31, 2013;,美国指南有关抗凝药物治疗的新推荐,At present, the usefulness of argatroban or other thrombin inhibitors for treatment of patients with acute ischemic stroke is not well established. These agents should be used in the setting of clinic
3、al trials. The usefulness of urgent anticoagulation in patients with severe stenos is of an internal carotid artery ipsilateral to an ischemic stroke is not well established,NEW,NEW,Stroke. published online January 31, 2013;,美国指南对直接凝血酶抑制剂的背景评论,Direct thrombin inhibitors may be useful in acute ischem
4、ic stroke because of their actions that limit thrombosis. These medications could be considered as an alternative to anticoagulants, and they could be administered to those people who develop heparin-associated thrombocytopenia.,Stroke. published online January 31, 2013;,首次将直接凝血酶抑制剂（阿加曲班、达比加群）写入美国指南
5、，以区分传统的间接凝血酶抑制剂（肝素、低分子肝素）。单独对直接凝血酶抑制剂进行了介绍，并有新的推荐意见。,美国指南对达比加群的背景介绍,Dabigatran, a direct thrombin inhibitor, has been evaluated over the past decade for the prevention of thromboembolic events in patients after orthopedic procedures.More recently, in the RE-LY study (Randomized Evaluation of Long-te
6、rm Anticoagulation Therapy), dabigatran demonstrated benefit compared with warfarin for the prevention of stroke or systemic embolization in patients with atrial fibrillation. At lower doses, dabigatran was noninferior to warfarin while demonstrating fewer hemorrhagic complications. At higher doses,
7、 dabigatran was more effective than warfarin but had similar bleeding risk. In October 2010, the FDA approved the higher 150-mg twice-a-day dose for stroke prevention in patients with atrial fibrilla-tion. For patients with impaired renal function, a lower 75-mg twice-a-day dose is recommended.,Stro
8、ke. published online January 31, 2013;,美国指南对阿加曲班的背景介绍,A dose-escalation study of argatroban, also a direct thrombin inhibitor, found that it prolonged aPTT levels but did not increase mortality or the risk of serious bleeding.A Japanese study retrospectively examined the impact of argatroban on outc
9、omes among patients with cardioembolic stroke. It concluded that argatroban may be superior to heparin in reducing mortality and improving out comes after strokes. A single case in which argatroban was successfully administered in addition to intravenous and intraarterial fibrinolysis was also repor
10、ted. Additional research is ongoing regarding the role of argatroban in the treatment of patients with acute stroke.,Stroke. published online January 31, 2013;,直接凝血酶抑制剂的药理作用机制,直接凝血酶抑制剂： 阿加曲班、达比加群等,间接凝血酶抑制剂： 肝素/低分子肝素等,N Engl J Med 2005;353:1028-40,Advantage Mechanism,Better suppression of thrombus In
11、hibit free and bound growth thrombinRetain activity in presence Do not bind PF4 or vWFof platelet-rich thrombiPredictable anticoagulant Do not bind plasma proteinsresponseNo risk of HIT Do not bind PF4,直接凝血酶抑制剂与间接凝血酶抑制剂相比的优势,N Engl J Med 2005;353:1028-40,直接凝血酶抑制剂能更好的抑制血栓的延长,直接凝血酶抑制剂，例如阿加曲班/达比加群，由于抗凝
12、作用不依赖于AT，所以可以抑制血栓中与纤维蛋白结合的凝血酶的活性； 间接凝血酶抑制剂，例如肝素/低分子肝素，由于抗凝作用依赖于AT，而其的结合位点被纤维蛋白占据，所以不能抑制血栓中凝血酶的活性。,N Engl J Med 2005;353:1028-40,R,主要目标：不劣于华法林 平均随访2年（1-3年） 主要终点：卒中+外周栓塞,RE-LY 研究：44个国 951个中心 18113例,达比加群（Dabigatran）,RE-LY 试验疗效比较结果,阿加曲班 ( Argatroban ),世界首个小分子直接凝血酶抑制剂,阿加曲班,凝血酶,SEMINARS IN THROMBOSIS AND
13、HEMOSTASISVOL. 23, NO. 6, 1997,全球上市时间和适应症,阿加曲班研究进展.现代药物与临床。2013，28:12-23,阿加曲班的药代动力学特点,N Engl J Med 2005;353:1028-40,静脉注射，起效快。用药后1-3小时可达稳态血药浓度。 作用时间短。t1/2只有45min ，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复。 肝脏代谢，通过胆汁粪便排出。剂量基本不受年龄、性别和肾功能的影响。,Pathophysiol Haemost Thromb 2002;32(suppl 3):2328,N,Christopher et al.:Thrombosis an
14、d Haemostasis 72(3):381-386,1994,阿加曲班的药理作用特点,由于阿加曲班分子量小， 对已经被纤维蛋白血栓结合的凝血酶具有强的抑制作用， 对那些陈旧或者已经部分机化的血栓仍能发挥抗栓作用，抑制被陈旧血栓结合的凝血酶的活性。,抗凝药物临床应用史旭波, 胡大一,凝血酶抑制剂，如阿加曲班（argatroban），与肝素相比具有直接抑制血块中的凝血酶、起效较快、作用时间短、出血倾向小、无免疫源性等潜在优点。 一项随机、双盲、安慰剂对照试验显示症状性颅内出血无显著性增高，提示安全。,中国急性缺血性脑卒中防治指南2010,中国急性缺血性脑卒中防治指南2010,北京军区总医院张微
15、微教授执笔 脑卒中规范治疗专家组： 张微微、贺茂林、程焱、薛蓉、周广喜、尹维民、叶平、毕齐、李小鹰、李存江、李舜伟、吴卫平、严晓伟、张茁、张通、林运昌、柯元南、高旭光、黄旭升、樊东升,阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的应用建议,中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期,尤其适合以下亚型：,TIA,早期进展性,已明确动脉夹层,动脉源性脑卒中,心房颤动， 心房黏液瘤患者,后循环缺血， 不适宜溶栓治疗的,发病48小时内的急性缺血性脑卒中,合并糖尿病、高血压（血压 180/110 mmHg ）、冠心病、HIT、肾功能不全患者可以应用阿加曲班。,中华老年心脑血管病杂志2010年9月第12卷第9期,
16、北美(ARGIS-1)安全性研究,以60kg体重算，高剂量组剂量约26支/天。低剂量组约9支/天。均连续静滴5天。,结果提示：阿加曲班不会额外增加脑卒中患者的出血风险。阿加曲班用于急性缺血性脑卒中是安全的。,Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682,ARGIS-1的试验结果,高低剂量组的阿加曲班均可以显著性地延长aPTT值，但不会增加ICH和大出血的发生。,Marian P. LaMonte. et al. Stroke. 2004;35:1677-1682,（P均0.05）,中国II期多中心研究 研究设计： 129例急性脑梗死患者
17、 40-75岁 临床神经功能缺损评分7-38分 排除腔隙性脑梗死 随机分组，分别接受阿加曲班或奥扎格雷钠治疗 用药方案： 阿加曲班组：开始2日，60mg/日，24小时持续静脉滴注；以后5日，20mg/日，分两次，每次3小时滴注 奥扎格雷钠组：160mg/日，分两次，静脉滴注，连续14天 疗效评估：开始治疗后14天、28天进行评价 主要评价指标：神经功能缺损评分 次要评价指标：日常生活能力量表评估,二期临床相关资料,阿加曲班明显改善国人缺血性脑卒中后的神经功能缺损和日常生活能力,II期研究结果,阿加曲班治疗后较治疗前神经功能缺损和日常生活能力明显改善（p0.01） 。,二期临床相关资料,治疗后第
18、28天，阿加曲班组不良事件发生率明显低于奥扎格雷钠组 (p0.01) 。,II期研究结果,二期临床相关资料,国内期临床研究,北京军区总医院为组长单位的19家医院联合开展 自2006年5月启动，并于2007年12月完成 中华老年心脑血管疾病杂志2010年第12卷第9期,阿加曲班治疗急性缺血性脑卒中的临床研究,张微微,参与研究中心名单,病例选择,1.132例缺血性脑卒中患者，平均年龄62.04。 2.入选标准：,入选受试者 N=132,每日60mg，48小时不间断给药,第12天,第37天,每日20mg，上午8：00和下午16：00各1次,用药前及用药后第7天检查以下项目,NIHSS评分 mRS评分
19、 血液情况 不良事件,实验设计,有效性及安全性评价,结 果,达贝（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前NIHSS评分显著降低(P0.01)。,有效性评价,达贝（阿加曲班注射液）治疗后较治疗前mRS评分分布发生变化，患者自理能力明显改善(P0.01)。,安全性评价,试验过程中，应用达贝（阿加曲班注射液）未发生出血性脑梗死和脑出血等严重不良反应。,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,阿加曲班治疗进展性脑梗死的有效性与安全性,作者：薛蓉、任丽、吴伟、赵伟 单位：天津医科大学总医院神经内科 杂志：中华神经科杂志2013年8月,收集2006年10月至2011年9月在我院住院治疗的进展性脑梗死患者300
20、例。,试验设计,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,试验设计,1.入选标准,（1）符合1995年全国第四届脑血管病学术会议或2010年中国急性缺血性脑卒中诊疗指南制定的缺血性脑血管病的诊断标准； （2）发病48 h以内，6 h后局灶性神经功能缺损症状逐渐进展或呈阶梯式加重； （3）4分NIHSS评分21分； （4）头颅CT或MRI证实并除外脑出血； （5）既往卒中未遗留明显后遗症，改良Rankin量表（mRS）评分1分； （6）签署知情同意书。,（1）合并严重心、肺、肝、肾功能不全及血液系统疾病； （2）难以控制的高血压，血压180/110 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kP
21、a）； （3）实验室检查提示凝血功能异常； （4）3个月之内有脑出血病史； （5）任何近期（30 d内）活动性出血； （6）近2周内接受过大手术； （7）精神疾患、痴呆患者。,2.排除标准,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,NIHSS,BI,90d mRS,（治疗前p0.05，其他P均0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05）,两组患者中大动脉中重度狭窄者治疗前、后NIHSS、BI、mRS评分比较,比较发现，对于大血管中重度狭窄的患者阿加曲班治疗效果明显好于对照组。,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,NIHSS,BI,试验组中前、后循环梗死患
22、者治疗前、后NIHSS、BI、mRS评分比较,（治疗前p0.05，其他P均0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05）,（P0.05）,90d mRS,两组治疗前、后NIHSS、BI、mRS评分比较表明阿加曲班对后循环梗死的治疗效果好于前循环梗死。,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,两组患者治疗前、后血尿便常规、凝血及肝肾功能检查结果均在正常范围内。 试验组有8例出现了肉眼血尿，4例上消化道出血，对照组有5例肉眼血尿，3例上消化道出血，1例黑便，经对症处理后消失，没有中断药物治疗。 治疗期间两组均无颅内出血病例。,安全性分析,中华神经科杂志2013年8月第46卷第8期,
23、深入抗凝,1.注射剂、起效快,安全可靠,达贝特点回顾,3.对陈旧血栓仍有效,4.肝脏代谢、肾损伤无需减量,1.半衰期短,3.监测方便,4.不良反应少,2.作用可逆,2.作用不依赖于AT-III,Click to edit company slogan .,Thank You !,人有了知识，就会具备各种分析能力， 明辨是非的能力。 所以我们要勤恳读书，广泛阅读， 古人说“书中自有黄金屋。 ”通过阅读科技书籍，我们能丰富知识， 培养逻辑思维能力； 通过阅读文学作品，我们能提高文学鉴赏水平， 培养文学情趣； 通过阅读报刊，我们能增长见识，扩大自己的知识面。 有许多书籍还能培养我们的道德情操， 给我们巨大的精神力量， 鼓舞我们前进。,
