1、由内膜系统异常引起的疾病内 膜 系 统 是 真 核 细 胞 特 有 的 结 构 ， 主 要 包 括 内 质 网 、 高 尔 基 复合 体 、 溶 酶 体 、 各 种 转 运 小 泡 以 及 核 膜 和 过 氧 化 物 酶 体 等 功 能 结 构 。因 为 它 们 的 膜 是 相 互 流 动 的 ， 处 于 动 态 平 衡 ， 在 功 能 上 也 是 相 互协 同 的 。 广 义 上 的 内 膜 系 统 概 念 也 包 括 线 粒 体 、 叶 绿 体 、 过 氧 化 物酶 体 、 细 胞 核 等 细 胞 内 所 有 膜 结 合 的 细 胞 器 。功 能 ： 扩 大 膜 的 总 面 积 ， 为 酶
2、 提 供 附 着 的 支 架 ， 如 脂 肪 代 谢 、氧 化 磷 酸 化 相 关 的 酶 都 结 合 在 线 粒 体 内 膜 上 ； 将 细 胞 内 部 区 分 为 不 同的 功 能 区 域 ， 保 证 各 种 生 化 反 应 所 需 的 独 特 的 环 境 。性 质 ： 内 膜 系 统 具 有 动 态 性 质 。 虽 然 内 膜 系 统 中 各 细 胞 器 是 一个 个 封 闭 的 区 室 ， 并 各 具 一 套 独 特 的 酶 系 ， 有 着 各 自 的 功 能 ， 在 分 布 上有 各 自 的 空 间 。 实 际 上 ， 内 膜 系 统 中 的 结 构 式 不 断 变 化 的 ， 此
3、为 内 膜 系统 的 最 大 特 点 ， 动 态 性 质 。由 内 膜 系 统 异 常 可 引 起 以 下 疾 病 ：一 、 内 质 网 异 常阿 尔 茨 海 默 病 (AD)阿 尔 茨 海 默 病 (AD)是 最 常 见 的 导 致 脑 退 化 症 （ 老 年 痴 呆 症 ） ,影响 到 数 百 万 人 的 世 界 。 临 床 表 现 为 进 行 性 远 近 的 记 忆 力 障 碍 、 分 析 判 断能 力 衰 退 、 行 为 失 常 ， 甚 至 意 识 模 糊 等 。 该 病 的 病 理 基 础 特 征 主 要 为 大脑 皮 层 存 在 广 泛 范 围 的 淀 粉 样 斑 和 神 经 原
4、纤 维 的 缠 结 。目 前 研 究 表 明 AD 形 成 和 发 展 的 原 因 ：内 质 网 功 能 改 变 如 内 质 网 应 激 导 致 蛋 白 质 分 子 构 象 功 能 障 碍 , 使 蛋 白 质 无 法 与 输 送 机 制 偶 联 , 从 而 引 发 疾 病 。 AD 的 神 经 病 理 特 点包 括 细 胞 外 的 老 年 斑 (SP)、 细 胞 内 的 神 经 纤 维 缠 结 及 选 择 性 的 大 脑 皮层 和 海 马 区 神 经 细 胞 大 量 损 伤 和 丢 失 。 A 的 构 象 改 变 与 内 质 网 应 激 ，ER 应 激 后 的 UPR 机 制 的 激 活 是
5、对 细 胞 的 保 护 反 应 ； 过 度 的 ER 应激 或 ER 应 激 机 制 的 异 常 与 AD 神 经 系 统 损 害 有 关 ， 其 实 ER 应 激 还与 其 他 一 些 神 经 元 退 行 性 疾 病 有 关 ， 如 帕 金 森 氏 病 等 。 虽 然 近 年 来ER 应 激 信 号 转 导 及 其 与 AD 关 系 的 研 究 很 多 ， 但 很 多 具 体 机 制 仍 还 需进 一 步 详 细 阐 述 ， 如 IRE1 既 参 与 UPR， 也 参 与 ER 应 激 引 起 细 胞 凋 亡的 途 径 ， IRE1 在 这 两 种 截 然 相 反 的 途 径 中 怎 样 起
6、 到 协 调 作 用 的 ；PS1/2 基 因 突 变 均 可 导 致 Ab 聚 集 ， 其 中 ER 应 激 机 制 是 否 起 到 主 导 作用 ； PS1/2 突 变 体 通 过 ER 应 激 如 何 加 速 AD 的 发 生 等 。 另 外 ， 如 何 有效 调 控 具 有 保 护 作 用 的 UPR 机 制 也 是 需 要 深 入 研 究 的 一 个 重 要 方 面 。通 过 对 这 些 方 面 的 认 识 ， 可 能 为 研 究 探 索 AD 发 病 机 制 和 治 疗 方 案 开辟 了 新 的 思 路 。二 、 溶 酶 体 异 常1、矽肺硅 沉 着 病 又 称 为 矽 肺 ， 是
7、 尘 肺 中 最 为 常 见 的 一 种 类 型 ， 是 最 早 被 认 识 的职 业 性 肺 病 ， 见 于 有 多 年 硅 尘 吸 入 史 的 患 者 。 患 者 因 长 期 吸 入 大 量 含 有 游 离二 氧 化 硅 （ 石 英 ） 粉 尘 导 致 永 久 性 肺 组 织 瘢 痕 形 成 。 严 重 时 影 响 呼 吸 功 能 ，丧 失 劳 动 力 。 可 分 为 速 发 型 和 晚 发 型 。 矽肺(silicosis)是以肺组织纤维化为主的疾病。矽结节形成是肺部纤维化最简单的形式,但其发病机制仍不清楚,国内外学者在探索其发病机理方面做了大量的研究,现综述如下。矽肺发病机制石英是如何
8、引起肺纤维化的,学者们曾提出过多种假说,如机械刺激学说,化学中毒学说和硅酸聚合学说;近年又提出可表面活性学说和免疫学说,但都难以圆满的解释发病过程,现概括如下:(1)石英颗粒表面的羟基活性基团与肺泡巨噬细胞、多核白细胞等构成氢键,产生氢的交换和电子传递,使细胞膜流动性降低,通透性增高、进而破裂。(2)石英在粉碎过程中,硅氧键断裂产生硅载自由基,于空气中的 O2, CO2、水或液体中水反应生成自由基和过氧化氢。参与生物膜过氧化反应,引起膜损伤。(3)石英损害巨噬细胞膜,导致细胞膜上的 Na+-k+ATP 酶和 Ca+-ATP 酶失活,线粒体和内织网。Ca+-ATP 酶失活,钙离子由细胞器释放入胞
9、浆,细胞外的钙离子大量进入细胞内,形成“钙超载”,导致细胞死亡、破裂。(4)巨噬细胞受损后,释放出多种细胞因子,包括白细胞介素、肿瘤坏死因子、纤维粘联蛋白、转化生长因子等。这些因子参与刺激成纤维细胞增生或网织纤维及胶原纤维的合成。(5)肺泡型上皮细胞在石英的作用下,变性肿胀,崩解脱落,当肺泡型上皮细胞不能及时修补时,基底膜受损松解,暴露间质,激活成纤维细胞增生。(6)巨噬细胞功能改变及受损后,启动免疫系统,形成抗原抗体复合物,沉淀在网状纤维上,形成矽结节透明样物质。2 矽肺纤维化发生中的细胞机制肺泡巨噬细胞是矽尘作用的主要靶细胞。矽尘进入肺泡后,肺泡巨噬细胞吞噬矽尘颗粒,细胞活化并产生大量炎性
10、因子和致纤维化因子,如活性氧(ROS)、活性氮(RNS)、脂多糖(LPS)、细胞因子如白细胞介素 IL-1、IL-2、肿瘤坏死因子(TNF-)、纤维粘连蛋白(FN)、转化生长因子(TGF-)、趋化因子以及巨噬细胞源性生长因子等。近年来的研究表明,肺巨噬细胞除了通过分泌一系列生物活性介质参与矽肺纤维化外,其细胞凋亡在矽肺炎症/纤维化发生发展中也具有重要的意义。在矽肺病变早期,肺巨噬细胞凋亡有利于清除受损细胞,消除炎症,重塑肺组织结构以及维持肺功能;但晚期阶段,随着巨噬细胞凋亡的增多,又不利于这一保护过程。2、 痛 风痛 风 多 发 人 体 各 部 位 ， 关 节 剧 烈 疼 痛 ， 痛 不 欲
11、生 的 “痛 ”， 很 快 1-7 天痛 像 “风 ”一 样 吹 过 去 了 ， 所 以 叫 “痛 风 ”。 痛风是长期嘌呤代谢紊乱和(或)尿酸排泄减少所引起的一组异质性、代谢性疾病。痛风的临床特点为高尿酸血症、反复发作的急性关节炎、痛风石是沉积、痛风石性慢性关节炎和关节畸形,累及肾脏引起慢性间质性肾炎和肾结石等1。常并发心脑血管疾病而危及生命。好发男性,绝经期女性、4050 岁为发病高峰。分原发性(遗传、酶缺陷等)、继发性(慢性溶血性贫血、甲状旁腺功能亢进、各种肾病等)。痛风发病的先决条件是高尿酸血症,高尿酸血症是指 37时血清中尿酸含量男性超过416mol/L(70mg/L);女性超过 3
12、57mol/L(60mg/L)1。超过此浓度时尿酸盐可沉积在组织中,造成痛风组织学改变。5%12%的高尿酸血症患者最终发展成为痛风,高尿酸血症患者只有出现尿酸盐结晶沉积、关节炎、肾病、肾结石等称为痛风。因此,高尿酸血症是痛风最重要的生化基础,其次尿酸盐沉积引起炎性反应,现仅从以上两方面阐述痛风的发病机制。3、 高尿酸血症（1） 尿酸的生成 尿酸是嘌呤代谢的最终产物,人体内嘌呤有如下两个来源。外源性:来源于食物,占体内尿酸来源的 20%,由于食物中摄入的嘌呤在体内几乎都转变成尿酸,因此高嘌呤饮食可使血尿酸浓度增高;反之低嘌呤饮食可使血尿酸浓度降低,但痛风患者采用低嘌呤饮食或无嘌呤饮食,虽然可降低
13、血尿酸但不能完全纠正高尿酸血症,因此高嘌呤饮食不是原发病因,而是痛风诱发和加重的原因。内源性:占体内尿酸来源的 80%,是体内尿酸生成增多的首要因素。包括嘌呤生物合成增多和分解加速,可分为原发性尿酸生成增多和继发性尿酸生成增多。原发性尿酸生成增多的主要因素是酶的缺陷,嘌呤代谢反馈调节及尿酸合成途径见。酶缺陷的部位可能有:磷酸核糖焦磷酸合成酶活性增高。磷酸核糖焦磷酸酰胺移换酶的浓度或活性增高。次黄嗦呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶部分缺乏,使鸟嘌呤转变为鸟嘌呤核苷酸及次黄嘌呤转变为次黄嘌呤核苷酸减少,以致对嘌呤代谢的负反馈作用减弱。黄嘌呤氧化酶活性增加,以上这些酶的缺陷均可导致尿酸生成增多。上述酶缺陷的
14、前 3 项已证实可引起临床痛风,经家系调查表明为性连锁遗传。继发性尿酸生成增多,包括酶的缺陷、细胞转换增加和嘌呤核苷酸分解加速:细胞转换增加常由血液病、恶性肿瘤、银屑病等疾病导致体内核酸合成和分解增强,血尿酸水平增高。嘌呤核苷酸分解加速:细胞毒性药物短时间内大量破坏细胞导致细胞核裂解,核酸分解加速,尿酸生成增多4。酶的缺陷主要为次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶完全缺乏和葡萄糖-6-磷酸酶缺乏,分别由Lesch-X-伴性 Nyhan 综合征和糖原贮积症型所致。综上所述,痛风的发病机制与遗传因素和环境因素有关,随着分子生物学和基因遗传学进展,由于基因突变引发酶的结构改变和尿酸盐转运蛋白功能改变导致尿酸合成增多和排泄减少,同时在高嘌呤饮食、酗酒、肥胖等饮食习惯和生活方式影响下出现高尿酸血症,了解其发病机制对于今后降尿酸治疗有重要意义,如目前正在进行 URAT1 的研究对促尿酸排泄和抗尿酸排泄的药物有重要意义,将是今后开发治疗痛风和高尿酸血症药物的新靶点。对尿酸盐结晶引起炎性反应机制研究,抗炎性介质的生物制剂,将可以控制痛风急性发作。
