1、如何建立质量体系并确保其有效运行,地址:天津市和平匷常德道117號200室 電話(Tel):022-23317796 郵政編碼(Zip): 300050 网站:www.bpts-,因素控制 Factors control,质量管理工程与GMP,质量管理工程与GMP,质量体系,文件系统文件结构,文件系统规程起草与执行,基于法规 法规明确要求的流程和职责，将法规改写为自己的规程 如，产品放行、召回 基于组织职责、依从法规 法规明确流程要求，结合自己的组织职责编写 如，变更管理、偏差管理、供应商管理、验证管理等 基于流程设计、遵循法规 法规仅明确了原则要求，应按照自己的流程设计编写 如，生产现场管理
2、、批记录管理、CAPA管理、风险管理等 普遍应克服的问题 QA包办一切！缺乏可操作性 脱离自身流程，缺乏现实性,文件系统规程起草与执行,谁执行谁起草的重要性 注册标准与风险评估的作用与意义，如 非无菌产品氨基酸热源内毒素控制要求对D级环境清洁程序的影响 不同取样（间）流程要求不同的管理规程 主要的质量管理流程的管理目的和意义是什么？ 偏差管理 变更管理 产品质量回顾 风险管理 ,一些主要质量管理规程的实施要点,偏差管理 变更管理 CAPA 风险管理 产品质量回顾 投诉管理 OOS 供应商管理 实验室管理规范（理化、微生物、无菌） GMP自检（审计） 标签/标识管理 生产现场管理（预防差错、污染
3、、交叉污染管理） 生产批记录/检验记录的管理,偏差控制的重点,企业文化对偏差管理的影响，考核的负面作用 应急措施的有效性和合理性 产品的隔离与保护 过程的详细记录 偏差处理时，物料的管理 标识 、隔离、返工、复检产品释放 影响范围、影响程度及风险评价 相连批次的评价 根本原因的深度和准确性 系统的、体系的原因 5 WHY,偏差控制控制的重点 keys of deviation control,偏差事故 偏差原因的调查 什么时候由谁发现的偏差？ 偏差的结果是什么？ 什么是可能的根源？ 这种情况以前发生过吗？ 对产品的质量会造成什么风险？ 偏差处理纠正措施的制定 基于质量风险 CAPA的有效性 必
4、要的监控、检验、稳定性考察 误解 QA是偏差调查的主体 QA决定结果,否,偏差处理流程图,一些常见的典型偏差处理,收率超出标准 高于标准 低于标准 设备突发性故障 筛网破裂 过滤袋漏（跑）料 物料标示/生产标示错误,变更控制的重点 keys of deviation control,变更的影响范围界定 不仅仅是变更主体本身，“人、机、料、法、环” 变更计划的风险评价 直接风险与间接风险 法规/注册风险 变更计划实施效果的评价 验证与确认 稳定性评价,变更处理流程图,一些常见的典型变更处理,批量变更 增加总混步骤 改变总混方式和设备 生产设备的变化（结构、工作机理） 原辅料供应商的变更,产品质量
5、回顾,趋势分析是核心 是否正态 均值是否明显偏离标准中值 是否明显趋向于标准限度的一端 发现系统缺陷是目的 通过CAPA改进系统是宗旨,URS 用户需求,运行确认,性能确认,安装确认,设计确认,结构测试,工厂测试/现场测试,设计文件,需要与标准,确认,确认,新产品/新项目,工艺验证,变更控制,系统运行与维护,验证的重要概念,功能性要求,验证主计划与年度验证计划,验证主计划 识别系统中验证的对象 评估确定验证的内容 参考实例 有关再验证周期 法规/风险评估 无菌模拟罐装-每年 无菌灭菌工艺-每半年 非无菌产品工艺验证-2-3年 设备设施-5年左右 HAVC/纯化水-3年左右 ,工艺验证,原料药
6、起始物料与批号追溯 关键工艺参数的评价及验证研究设计 回收溶媒标准研究与套用工艺验证设计 回收母液标准研究与套用工艺验证设计 杂质去除验证 溶媒中杂质去除的验证 稳定性 ,工艺验证,制剂 各工艺步骤的工艺参数与质量特征的评价与确定 取样规划 接受标准 片剂制粒 松密度、粒度分别、流动性等物理质量特征 片剂压片 取样代表性问题 重量差异、硬度、厚度,清洁验证,原料药 不仅关注上一个产品的残留，而且要关注上一个产品中间产品的残留、副产物残留 清洗溶剂的残留 清洗剂的残留 阀门管道的清洗风险 取样 擦拭、淋洗、漂洗水 清洗的几个周期需要确认 产品生产结束至清洗的时间间隔 清洗后放置的时间限度 连续生
7、产同品种的周期,清洁验证,制剂 产品分组与最难清洗产品的认定 设备分组与最难清洗设备的认定 设备链的面积 取样 擦拭、淋洗 接受标准 目测洁净 清洁后在设备表面上无可见残留物。加样研究发现对大多数活性成分来说限度浓度都是可见的(可能不适用于高活性低剂量药物。) 不超过10ppm 一种产品出现在另外一种产品中的量的限度 (基于起始物料中重金属含量)。 不超过 0.1% 一种产品的一般治疗剂量出现在之后服用产品中的最大日剂量中。,清洁验证,取样回收率 大于50% 分析方法 验证 最低检测限 灵敏度,无菌产品生产涉及的一些特殊验证,培养基模拟灌装 消毒剂消毒效果验证 灭菌柜性能验证 更衣程序确认 已
8、灭菌物品有效期验证（包括培养基。实验器具、无菌衣、生产用灭菌器具等） 主要原辅料及中间体微生物负荷检测方法学验证 微生物回收率验证 生产灭菌设备及管道灭菌效果的确认 菌种保藏方式确认 无菌产品包装寿命周期确认 生产用无菌衣灭菌最大次数验证 无菌生产区大消毒效果确认 环境监测平皿监测效果确认 报警系统确认 产品内毒素检测方法学确认 ,两个重要记录的管理,生产批记录和原始检验记录 严格受控 起草、审核、审批、印制、发放的流程严格管理 逐页进行编码管理 记录内容,QC实验室管理,分析方法验证与确认 仪器的验证 HPLC/GC/IR、培养箱、恒温恒湿箱、天平 标准品/对照品管理 效期、开瓶效期、溶液效
9、期 标示、批号管理 取样、分样与留样 持续稳定性与加速稳定性 OOS与OOT,GMP实施中常见问题,实际工艺与注册工艺不一致问题 成品零头问题 偏差无法如实记录的问题 工艺缺陷而无法“解决” 变更随意而且风险评估缺失问题 批量、供应商 风险管理注重形式 旋风干燥管道的清洗风险 扩大批量变更带来的保温时间延长对稳定性的影响 巴氏消毒换热器安装在纯水储罐内，渗漏污染的巨大风险 回收溶剂及母液套用标准控制及验证缺失,GMP实施中常见问题,微生物实验室菌种与培养基管理问题 批号管理、存放风险 QC实验室忽视验证，包括仪器和法定方法的确认 HAVC、纯化水等的行动限、警戒线 成品收率长期异常偏高的问题 HAVC、纯化水验证内容缺少错误和采用标准 ISO14644 自净时间测试方法不同 尘埃粒子取样方法不同 直接接触产品的气体验证问题 培训实际效果的问题,第三方质量审计,高水平的第三方质量审计是保证GMP体系运行及持续改进最有效的方法之一 是GMP自检的一种高效互补方式 突破习惯思维，多角度审视体系,问题？,
