1、卡泊芬净在血液科患者肺部真菌感染治疗中的几点启示,目录,前言卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效念珠菌感染的特点及防治现状肺孢子菌肺炎的诊治,侵袭性肺部真菌感染（IPFI）的定义,IPFI是不包括真菌寄生和过敏所致的支气管肺部真菌感染。 分为原发和继发2种类型。 引起IPFI常见的真菌：曲霉属、念珠菌属、隐球菌属、接合菌、肺孢子菌,中华内科杂志编辑委员会.侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则(草案).中华内科杂志;2006;45(8);697-700.,侵袭性肺部真菌感染的诊断标准与治疗原则（草案）,2. Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology,
2、2010;36(1):153,2004-2008年期间美国院内侵袭性真菌病病原体的分布 2,*其它酵母包括6例马拉色菌属 ，26例肺孢子菌，12例红酵母，21例啤酒酵母和6例毛孢子菌 *其它霉菌包括2例支顶孢菌，9例交链孢霉，3例双极孢菌，53例镰刀霉，10例拟青霉菌，13例赛多孢子菌，6例足分枝霉菌和1例白色簇孢霉,仅供医学药学专业人士阅读,曲霉菌属和念珠菌属是血液科患者侵袭性真菌感染的 主要病原体,肺部真菌感染预后不佳，死亡率高,例数（%）,一项多中心回顾性研究，纳入中国10个城市16个中心的所有满足诊断标准（EORTC/MSG标准与中华医学会“肺真菌病诊断与治疗专家共识”临床确诊标准）的
3、肺真菌病患者，总计474例。收集临床、微生物学及影像学资料并进行回顾性分析。,刘又宁等.中国1998年至2007年临床确诊的肺真菌病.患者的多中心回顾性调查中华结核和呼吸杂志.2011;34(2);86-90.,前言 卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效指南推荐卡泊芬净治疗曲霉菌感染 念珠菌感染的特点及防治现状 肺孢子菌肺炎的诊治,卡泊芬净治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染的疗效,EORTC研究：异体HSCT患者 卡泊芬净一线治疗符合确诊/临床诊断IA的应答率为42%,一项的多中心、开放性研究，根据EORTC
4、-MSG标准将符合确诊/临床诊断IA的异体HSCT患者纳入研究（疑诊患者也进行登记，但不评估疗效，除非7天内诊断登记升级至确诊/临床诊断）。共24例确诊/临床诊断患者接受卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后35mg/d），治疗时间12周。评估治疗应答率、患者生存率及安全性。,Herbrecht R,et al.Caspofungin first-line therapy for invasive aspergillosis in allogeneic hematopoietic stem cell transplant patients:an European Organisation for
5、Research and Treatment of Cancer study.Bone Marrow Transplant.2010 Jul;45(7):1227-33.,注：患者均为下呼吸道感染有效应答包括完全应答及部分应答,患者比例（%）,(%),(%),(%),(%),三项研究总结：HRCT患者 不同药物一线治疗确诊侵袭性曲霉菌感染的良好反应率,德国研究：卡泊芬净治疗曲霉菌病总应答率高达70.7% 一线治疗应答率达63.6%,-10-,Egerer G, Reichert D, Pletz W M, et al. Eur J Med Res. 2012;17(1):7.,总应答率 70.
6、7%,一项国国际注册登记数据库中的德国亚组分析，旨在预期评估真实世界里卡泊芬净用于治疗确诊或疑似侵袭性曲霉菌（IA）的经验。2006年4月2007年9月，凡接受卡泊芬净治疗的患者（16岁以上，确诊或疑似IA）的相关信息均纳入国际注册登记数据库。根据患者的存活、临床情况、影响结果、耐药性、有效性等评估卡泊芬净的疗效和安全性。,卡泊芬净有效治疗不同人群的曲霉菌感染,不同人群的有效应答率,（%）,84.5%的感染发生在肺部,一项前瞻性观察性研究，连续入组103例临床诊断或确诊侵袭性曲霉菌感染患者。84.5%的感染发生在肺部。其中，卡泊芬净单药治疗85例，联合治疗18例。平均治疗时间21.4天。观察不
7、同人群的治疗应答率和安全性。,Maertens J,Caspofungin use in daily clinical practice for treatment of invasive aspergillosis: results of a prospective observational registry.BMC Infect Dis.2010 Jun 22;10:182.,CT指导下卡泊芬净治疗肺部真菌感染的临床疗效,侵袭性肺曲霉菌病（IPA）患者 大多存在影像学（CT）改变,患者比例,（%）,有晕轮征的患者 疗效更佳。(P0.001),大多数IPA患者CT上表现出晕轮征和/或巨大结
8、节。,Greene RE,et al.Imaging findings in acute invasive pulmonary aspergillosis:clinical significance of the halo sign. Clin Infect Dis.2007 Feb 1;44(3):373-9.,一项跨国曲霉菌临床研究，共纳入235例肺部侵袭性曲霉菌感染患者，所有患者均行胸部CT检查，由4位专职放射科医师对CT结果进行标准化评估。评估晕轮征对IPA早期诊断和治疗的临床效用。,早期CT诊断下卡泊芬净治疗 侵袭性真菌感染有效率达64.7%,患者比例（%）,Dignan FL,et
9、 al.An early CT-diagnosis-based treatment strategy for invasive fungal infection in allogeneic transplant recipients using caspofungin first line: an effective strategy with low mortality.Bone Marrow Transplant.2009 Jul;44(1):51-6.,一项英国临床研究，共纳入99例连续病例，均为同种异体移植患者。对出现抗生素治疗无效的中性粒细胞减少性发热（72h）和HRCT阳性结果的患
10、者予以早期卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d）。14天后复查CT，观察卡泊芬净的应答率和患者生存率。11/17例用药患者有效。,CT证据支持下 卡泊芬净一线治疗真菌感染有效应答率高达79%,98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。,患者比例（%）,卡泊芬净治疗有效率为79%,一项前瞻性临床研究，共纳入63例确诊/临床诊断真菌感染患者。98%的患者初始感染部位为肺部，所有患者均为CT阳性（出现晕轮征或空气新月征）。所有患者均予以卡泊芬净治疗（第1天70mg，随后50mg/d），平均治疗时间为18天。评估卡泊芬净的有效应答率、患者生存率及安全性。
11、,A.Bonini,et al.Caspofungin for invasive aspergillosis: A single-centre prospective study.J Clin Oncol 27, 2009 (suppl; abstr e20618).From http:/www.asco.org,指南推荐 卡泊芬净治疗曲霉菌感染,卡泊芬净为侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的 首选药物,长时间中性粒细胞减少且广谱抗生素治疗后仍持续发热的高危患者应当接受下列药物的经验性抗真菌治疗(A-I) L-AMB (3 mg/kg/d IV) 卡泊芬净(第1天70 mg IV，随后50 mg/d
12、IV) 伊曲康唑(200 mg/d IV或200mg BID) 伏立康唑(第1天6 mg/kg IV，12小时1次；随后3 mg/kg IV，12小时1次；口服剂量为200 mg ，12小时1次),Walsh TJ,et al.Treatment of aspergillosis: clinical practice guidelines of the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2008 Feb 1;46(3):327-60.,2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对经验性治疗的推荐,卡泊芬净在侵袭性曲霉菌
13、感染确诊治疗中 推荐等级提升,Walsh TJ,et al.Infect Dis.2008 Feb 1;46(3):327-60. Maertens J.et al.Bone Marrow Transplant. 2011 May;46(5):709-18,2008IDSA曲霉菌病治疗临床实践指南针对确诊治疗的推荐,ECIL3 欧洲白血病与造血干细胞移植患者抗真菌指南卡泊芬净是确诊侵袭性曲霉菌病一线推荐药物,根据近年来EORTC组织的两项临床研究数据，卡泊芬净在ECIL-3指南中的一线治疗推荐等级由C提升至C。但由于该两项研究结果在IDSA指南公布之后发表, 因此这些工作组未确定卡泊芬净在侵袭
14、性曲霉菌病一线治疗中的地位。,小结,卡泊芬净一线治疗确诊/临床诊断侵袭性曲霉菌感染应答率高。在CT诊断指导下治疗，卡泊芬净治疗肺部真菌感染临床疗效显著。卡泊芬净为指南推荐侵袭性曲霉菌感染经验性治疗的首选药物；在更新的ECIL-3指南中，卡泊芬净推荐等级提升。,前言 卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效 念珠菌感染的特点及防治现状血液科患者念珠菌感染防治现状肺念珠菌诊断病现状及探讨 肺孢子菌肺炎的诊治,血液科患者念珠菌感染防治现状,3. Pfaller MA, Critical Reviews in Microbiology, 2010;36(1):153,念珠菌病发病率呈上升趋势,China-SCA
15、N中国重症监护室确诊念珠菌病的多中心前瞻性研究结果： 非白念珠菌属比例超过白色念珠菌属，比例高达57%,(40.1%),244 patients,58%,33%,8. Pagano L et al. Haematologica 2006;91:1068-75,11,802例恶性血液病真菌感染的研究SEIFEM-2004研究,其中，57%的念珠菌感染 是由非白念珠菌引起的,所有患者即使全部经唑类预防后， 仍有33%的念珠菌感染,一项回顾性队列研究，覆盖了意大利18家三级医疗中心或医学院的血液病房，收集了1999年1月至2003年12月期间血液恶性肿瘤患者的信息，旨在探讨意大利恶性血液病患者侵袭性
16、真菌感染的发病率和死亡率。研究中，纳入的11,802例恶性血液病患者，都接受过氟康唑、依曲康唑作为预防治疗。,对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑的药敏数据,Pfaller MA, JCM, 2010;8(4):136677,全球念珠菌监测体外药敏数据(1997-2007),ARTEMIS全球念珠菌监测结果证实： 对氟康唑不敏感的念珠菌株对伏立康唑交叉耐药,氟康唑与伏立康唑交叉耐药比例高,R=耐药 SDD=剂量依赖型敏感,IDSA 指南推荐： 唑类预防使用过的患者，不建议再继续使用唑类,肺念珠菌病诊断现状及探讨,2009IDSA指南：念珠菌肺炎罕见,念珠菌肺炎是否罕见？,Pappas PG,et
17、 al.Clinical practice guidelines for the management of candidiasis: 2009 update by the Infectious Diseases Society of America.Clin Infect Dis.2009 Mar 1;48(5):503-35.,国外尸检研究显示：肺念珠菌病少见,肺念珠菌病 14%,共有254例患者尸检有肺炎的组织病理学证据，其中36例患者为肺念珠菌病。,一项国外尸检研究，共纳入676例患者，254例患者组织病理学提示肺炎，其中36例为肺念珠菌病。,Kontoyiannis DP,et al
18、.Pulmonary candidiasis in patients with cancer: an autopsy study.Clin Infect Dis.2002 Feb 1;34(3):400-3.,2013年，侵袭性念珠菌病再受关注,Clinical Infectious Diseases, May 2013; 56: 1284 - 1292.,New diagnostics are needed to complement cultures, in particular to identify the “missing 50%” of patients who are blood
19、 culture-negative.,侵袭性念珠菌病的50%漏诊,-30-,刘永碧等。中华医院感染学杂志 1998;8(1):31-2.,老年(60岁)患者 (n=156),中青年患者 (n=124),一项对280例深部念珠菌感染患者的研究,肺部是侵袭性念珠菌感染最常见的部位,16家教学医院的10年经验告诉我们什么？,刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期,中国肺真菌病多中心回顾性调查,中国肺真菌病多中心回顾性调查,多中心回顾性研究：共有10城市16家教学医院参加调查对象：肺真菌病确诊病例确诊标准的依据：EORTC/MSG标准（2008）、“肺真菌病诊断和治疗
20、专家共识”临床确诊标准,念珠菌是中国肺真菌病的主要致病原之一,刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期,肺念珠菌感染的临床预后比肺曲霉菌感染更不容乐观,中华结核和呼吸杂志 2011;34(2):86-90.,肺念珠菌病“罕见”的原因,基于尸检的调查结果可能低估肺念珠菌病的发病率 肺穿刺活检9例 纤支镜活检36例 肺切除或胸腔镜活检9例 尸检0例 血培养或胸腔积液培养阳性115例（其中7例同时有组织学依据） 肺念珠菌病的活检比例较低，如果仅以活检结果作为确诊依据，可能低估其发病率 合并严重基础疾病的患者较多，无法实施活检 81.5%合并慢性基础疾病 40.1%住I
21、CU 30.9%接受机械通气治疗 30.2%留置中心静脉插管，35.8%留置尿管，42.6%留置胃管 全因病死率37.7% 临床治疗中药物选择相对容易，临床医生进行活检的主动性差,刘又宁.佘丹阳. 中华结核和呼吸杂志 : 2011年2月,第34卷第2期,小 结,肺念珠菌病在中国临床实践中并不罕见，国内临床研究提示：需要增加关注肺念珠菌病的诊治； 关注念珠菌病的流行病学：China-SCAN念珠菌病流调研究结果显示非白念珠菌比例高达57%； 唑类药物的广泛使用和预防，使得氟康唑对念珠菌属耐药率增加，以及对其他唑类伏立康唑交叉耐药。,目录,前言卡泊芬净对肺部曲霉菌感染的疗效念珠菌感染的特点及防治现
22、状肺孢子菌肺炎的诊治,肺孢子菌如何感染人类,“潜伏感染”假说 在许多健康儿童体内检测出肺孢子菌抗体 肺孢子菌肺炎与免疫抑制状态密切相关“近期感染”假说 同一患者在不同时期的肺孢子菌肺炎由不同基因型的肺孢子菌引起 肺孢子菌等位基因变异的形式与患者发病的地域有关，而与出生地无关,Thomas. N Engl J Med 2004,影像学特点,磨玻璃改变：双肺均匀弥漫的肺透亮度下降, 其间可见支气管血管束; 斑片样改变：多在肺段或亚段发生,常表现为双侧不均匀斑片 间质改变：显示为双侧间质纹理增多,最初为线状或网状的二级小叶间隔增厚,严洪珍. 中国医学影像学杂志，2000,PCP肺部CT常见表现,预防及治疗PCP药物,Thomas. Nature Reviews，Microbiology，2007,磺胺+卡泊芬净的临床评价,SMZ/TMP+卡泊芬净7例 治愈6例 死亡1例,(Transplantation 2007;84: 685688),总 结,肺部真菌感染曲霉菌，念珠菌常见，预后不佳，死亡率高。卡泊芬净一线治疗肺部曲霉菌感染临床疗效显著。肺念珠菌病在临床实践中可能并不罕见。中国临床研究提示：需要增加关注肺念珠菌病的诊治。卡泊芬净可以作为肺孢子菌肺炎治疗的联合或备选药物。,谢谢,
