1、综 述 基 金项目 泰山医学院附属医院青年科学基金 （编 号 ：）作 者简介 陈 文 文 ，男 ，硕 士 ，药 师 ，研 究 方 向 ：临 床 药 学 ，电 话 ：，：新 型降糖药抑制剂研究进展陈 文文 ，党和勤 ，耿涛 ，王彦辉 ，刘燕琳 ，尹玲 ，李振山（泰山医学院附属医院药剂科 ，山 东 泰安）摘 要 二肽基肽酶（ ，）是研发新型降糖药物的热门靶点 。目 前 ，已经发现许多抑 制剂 ，其中一些化合物已经进入临床应用 。本文介绍了 抑制剂在降糖药中的地位及作用机制 ，综述了近年来不同结构类型 抑制剂的研究进展 。关 键词 二肽基肽酶；作 用机制 ；抑 制剂中 图分类号 文 献标识码 文章编
2、号 （） ： ， ， ， ， ， ， （ ， ， ，）： （） ， ， ， ： ； ； 糖 尿病是由于胰岛素分泌和 （或 ）作用缺陷所引起的以慢性高血糖为特征的严重威胁人们生命健康的代谢性疾病 。根据国际糖尿病联盟近期报告 ，年 全球糖尿病患者约有亿 ，全 年糖尿病死亡人数约有万 人。由于 血糖随单药治疗时间的延长呈逐渐恶化趋势 ，当前治疗糖尿病的优选方案一般是应用两种或两种以上不同类型的降糖药 。上述治疗方法一定程度上可以有效地降低血糖 ，但是由于低血糖 、体质量增加等药物不良反应的 出现极大地限制了传统降糖药物的临床应用 。因此 ，研发新型的降糖药物迫在眉睫 。肠促胰素是一类在食物刺激下由
3、肠道分泌的激素 ，具有葡萄糖依赖性促胰岛素分泌的特性 ，主要有葡萄糖依赖性促胰岛素释放肽 （ ，）和 胰 高 血 糖 素 样 肽（ ，）。研 究表明较具 有更强的促胰岛素分泌作用 ，而在 体 内 极 易 被分 解 灭 活，故 通 过 抑 制以 提高水 平 ，对于糖尿病的治疗具有重要的意义 。因此 ，已成为新型口服 降糖药研究的最佳靶点之一 。的 晶体结构早已解析，使 得基于靶点的药物设计策略成为开发新型抑 制剂的重要手段 。迄今 ，人们已发现了多种具有显著降糖活性的抑 制剂 ，其中包括已经上市的（），（），（），（），（），（），（），（），（）。本 文介绍了抑 制剂在降糖药中的地位及作用机制
4、 ，并对近年来不同结构类型抑制剂的研究进展进 行综述 。 抑 制剂在口服降糖药中的地位由于抑 制剂促胰岛素分泌作用具有葡萄糖依赖性 ，发生低血糖的概率低 ，而且该类药物对体质量无影响 ，优于多数传统口服降糖药物 。因此抑制剂在国内外临床 指南中逐步得到充分认可 ，治疗地位不断提升 。年 ，美 国内分泌医师协会与美国内分泌学会联合颁布的最新糖尿病临床实践指南指出 ，糖化血红蛋白 （，）的 初治患者可根据具体情况选用包括抑 制剂在内的类药物中的一种进行单药治疗 ；对于初始的 患者 ，采用二甲双胍 （除禁忌证 ）联合另一种低血糖发生风险中国医院药学杂志 年 月 第 卷 第 期 ， ， ，低且不增加体
5、质量的药物 ，如受体激动剂 、抑制剂等 ；其次是噻唑烷二酮类药物和基础胰岛素。美国糖尿病学会和欧洲糖尿病学会年 发 布 临 床 指 南 亦 推 荐 若 治 疗个 月 后未达标 ，应在二甲双胍基础上加用抑制剂等类口服降糖药。年由中华医学会糖尿病分会发布的最新中国型糖尿病防治指南推荐抑制剂作为二线治疗药物的主要治疗方案 ，相比年版指南抑制剂地位进一步提升。 抑制剂的作用机制属于家族 ，由个氨基酸组成 ，是一个相对分子质量为 的跨膜糖蛋白。的基本结构 （图）主要包括 ：细胞外末端区域 ，跨膜区域 ，胞外区域 。胞外区域根据结构及功能特点又分为水解酶区域和八片层螺旋区域。水解酶区域表现为水解酶折叠 ，
6、含有催化三联体，是水解的场所。图 结构示意图 （：） （：）近来 ，随着晶体结构的解析以及对上市药物与复合物晶体结构的不断深入研究 ，人们发现抑制剂能够结合在由胞外区一些 关 键 氨 基 酸 残 基 （、及）组成的口袋 （图）之中 ，进而诱发水解酶区域构象发生改变 ，阻止其水解底物，从而起到控制血糖的作用。 拮抗剂 芳香乙胺类 （图）年 ， 公司研发的（）成为第一个上市的抑制剂 ，其体外抑制的值为 ，人体口服生物利用度高达。临床研究发现 ，型糖尿病患者分别服用 ， 和安慰剂 ， 后血浆酶活性分别被抑制，和。联合二甲双胍治疗可使型糖尿病患者降低。等人研究进一步发 现在降低血糖 （平均水平由治疗前
7、的降 低 至 ，）和（平均水平由治疗前的降低至，）的同时 ，还能够减轻患者体质量 （平均水平由治疗前的 降低至 ，）。年获批准上市 ，商品名捷诺维 。图 芳香乙胺类衍生物结构式 由我国恒瑞制药公司研发的类新药（）是的 “”药物 ，其体外抑制活性更强 （ ）。一项国内进行的期临床试验表明与二甲双胍联合用药具有良好的安全性和耐受性。目前仍处在期临床试验中。公司于年发现对具有较强抑制作用的（）（ ），其在大鼠体内半衰期为 。期临床试验结果表明单次口服（剂量范围）时 ，药代动力学性质均可接受。另一项已完成的期临床试验结果进一步证实一天一次口服 能安全有效的抑制活性。一项刚结束的随机 ，双盲 ，安慰剂对
8、照的期临床试验结果表明每天口服 可中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ，改善型糖尿病患者的血糖水平。当前仍处于临床期试验阶段 。（）是由 公司开发的抑制剂 ，结构类似于上市药物，体外抑制活性 （ ）与相似 ，在大鼠 ，狗和猴子的口服生物利用度分别可达到，和。一项随机 ，双盲 ，安慰剂对照的平行试验 （受试者分为组 ，分别口服 ， 及安慰剂 ，每日一次 ，连服 ）发现各给药组抑制活性在以上的时间均超过 。实验结果进一步证实每 天 一 次 用 药 即 可 达 到 治 疗 效果。该药于年在韩国上市 ，商品名为。芳香乙胺类抑制剂目前已经有两个上市药物 ，该类抑制剂以芳香乙胺为母核 ，临床前研
9、究数据表明其成药性很强 ，体外抑制活性均达到了纳摩尔级 ，由于取代基不同 ，各个化合物具有不同的药代动力学性质 ，其中上市药物（）人体口服生物利用度高达，而（）尚无人体口服生物利用度数据 ，但其在大鼠 ，狗和猴子的口服生物利用度分别可达到，和。临床试验结果表明该类药物每天服用一次即能够发挥降糖作用 ，同时具有较好的安全性与耐受性 。 吡咯烷类 （图）（）是公司早期研发的具有较强抑制活性（ ）的化合物，由于化合物的稳定性较差 ，等人将金刚烷胺引入替代化合物中的苯胺以提高化合物稳定性 ，最终发现了第二个上市 （年获得欧盟批准上市 ）的抑制剂（）。体外抑制的值为 ，人体口服生物利用度高于。等研究发现
10、应用 周后 ，平均水平由治疗前 （）降到 （），（），且低血糖事件发生较少 ，未观察到体质量的明显变化 。年获批准上市 ，商品名佳维乐 。年 ，由 公司和公司联合开发的（）在美国上市 ，其 体 外 抑 制的值 为 ，人体口服生物利用度可达。临床研究发现 ，型糖尿病患者分别服用 和 后 ， 血浆活性分别被抑制和，且日剂量在 以上时抑制作用最强。近期一项旨在评价在老年患者中安全性和有效性的 试验表明能够有效地降低平均水平 （对于，及的 老 人 经 治 疗年 后分 别 下 降，和），而不良事件发生率却和安慰剂组相近。年获批准上市 ，商品名安立泽 。（）最初由 公司设计合成 ，临床前试验数据表明该化合
11、物对具有很强的抑制作用 （），并且在大鼠 ，狗和猴子的口服生物利用度 分别为 ， 和 。期临床试验表图 吡咯烷类衍生物结构式 中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ，明 ，单次口服 对血浆活性抑制以上的时间可达 。该药已经进行的期临床试验结果尚未公布。由 公司与制药公司共同开发的（）抑制的为 ，研发初期该化合物就展现了良好的成药性 ，药代动力学性质突出 ，其在狗的口服生物利用度接近，对肝药酶无诱导或抑制作用 （），且不影响通道 ，故不会引起间期延长。一项已完成的期临床试验结果表明 ，单药治疗 （ ， ）周 可 使平 均 水 平 分 别 下 降，提示该化合物具有高效的降低血糖作用。年 ，
12、在日本批准上市用于型糖尿病的治疗 。（）是 由 公司将双芳香环取代的哌嗪连接到脯氨酸噻唑烷的位后所开发的高活性 （）抑 制 剂 。大鼠和猴子口服（，）后 分 别 于 ， 达到血药浓度高峰 ，半衰期分别为 ， ，口服生物利用度分别达到，。一项周 ，随机 ，双盲安慰剂对照试验表明组相比安慰剂组和随机血糖的平均水平分别下降和 ，不 良 反 应 发 生 率 两 组 相近。已于年在日本上市 。临床前研究发现由公司研发的候选药物（）具有较好的抑制活 性（ ），而且在狗和猴子体内的生物利用度分别达到和。期临床试验结果表明每日单次口服 即可有效地控制血糖。目 前处 于 临 床期试验阶段 。（）是由公司研发的体
13、外对具有较强抑制作用 （ ）的抑制剂，但在后期的期临床试验中由于公司破产终止了临床研究。由公 司 研 发 的（）对的值为 ，其在大鼠和猴子的口服生物利用度分别为和。前期临床试验结果表明口服一日一次能够安全有效地控制血糖。目前该药期临床试验已完成 ，试验结果尚未公布。（）、（）、（）及（）的上市表明以吡咯烷作为母核的一类抑制剂具有极大的研发价值 。临床前研究数据显示 ，该类药物体外抑制活性均达到了纳摩尔级 ，药代动力学性质方面 ，（）和（）人体口服生物利用度分 别 为和，（）及（）尚无人体口服生物利用度数据 ，（）在 狗 的 口 服 生 物 利 用 度 接 近，而（）在大鼠和猴子口服生物利用度分
14、别达到，。临床试验结果表明该类药物在发挥降糖作用的同时具有较好的安全性与耐受性 ，低血糖事件发生较少 ，未观察到体质量的明显变化 。 嘧啶二酮类 （图）（）最初由公司合成 ，其体外抑制的值为，人体口服生物利用度达到。的后续研发由公司完成 ，并于年在日本上市 。等人研究发现与格列吡嗪组相比 ，治疗周后 （降至以下 ），服用未出现低血糖事件及体质量增加事件的比率显著高于服用格列吡嗪组 （，）。图 嘧啶二酮类衍生物结构式 年月 ，全球首个每周口服一次的降糖药（）获日本卫生劳动福利部批准用于型糖尿病的治疗。该药由公司和公司共同研发 ，是一种超长效抑制剂 ，每周口服一次 ，而市场上同类抑制剂需要每天口服
15、一次 ，长效无疑将为糖尿病患者提供更为方便的治疗选择 ，有望大幅改善患者的用药依从性 。期临床试验结果表明每周给药一次 （剂量分别为， ），能够有效的控制型糖尿病患者血糖水平 （周后 ，各组平均水平分别下降，和，安慰剂组下降），且低血糖事件发生率低 ，耐受性好。以嘧啶二酮为母核开发的一类抑制剂具有较好的药代动力学性质 ，（）人体中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ，口服生物利用度达到，而（）每周只需口服一次即可有效地控制患者血糖 ，极大地改善患者的用药依从性 。同其他类抑制剂一样 ，该类药物在临床试验中展现了极佳的降血糖效果 ，同时低血糖及体质量增加事件均发生较少 。 嘌呤衍生物类
16、（图）（氨基哌啶 ）黄嘌呤衍生物（）是由 公司设计合成的一类新型抑制剂，后期由 公司和公司共同开发并于年获批准上市 。人体口服生物利用度相比其他成药的抑制剂要低 ，仅为，但是该药的抑制活性非常强 （）。一项多国家参与 ，持续周的随机临床试验发现与安慰剂组 （下降 （）， ）相比组平均水平降低更加明显 下降 （）， ，表明能够安全有效地控制型糖尿病患者的血糖水平。图 嘌呤衍生物结构式 氨基四氢吡喃类 （图）经过前期工作积累 ， 公司发现了对活性较好的化合物（ ），但其具有延长间期的作用 ，利用环丙烷替代化合物中的三氟甲基后得到无延长间期作用的化合物，但其对活性较差 （ ），通过进一步的结构修饰最
17、终发现了活性很强 （ ）的化合物（）。药动学试验表明该药在大鼠和狗的口服生物利用度接近。该药已完成临床试验阶段 ，目前正在日本申请上市。 小结由于降糖效果明显 ，低血糖发生概率低 ，且对体质量无影响 ，抑制剂在整个降糖药领域占据了重要地位 ，国内外临床指南中均推荐抑制剂作为型糖尿病的常规治疗用药 ，治疗地位不断提升 。鉴于抑制剂总体疗效相似 ，上市时间较短 ，缺乏抑制剂之间头对头的直接比较 ，临床选择用药信息较少 ，临床选择主要基于现有的药动学性质及临床试验结果 。本文从临床前研究及临床试验研究两个方面 ，对不 同 类 别抑 制 剂 进 行 了 总 结 介 绍 。上市药物中 ，临床前研究表明
18、，（）、（）、（）及（）均具有较高的口服生物利用度 （），而（）每周只需口服一次即可达到满意的降糖效果 ，极大地改善了糖尿病患者的用药依从性 。临床实验结果表明 ，在发挥降糖疗效的同时 ，抑制剂均具有较好的安全性与耐受性 ，低血糖事件发生较少 ，未观察到体质量的明显变化 。上述研究结果对于临床抑制剂用药选择具有重要的参考价值 。迄今 ，已经有个抑制剂在不同的国家批准上市并成功应用于临床型糖尿病患者的治疗 ，而且还有许多成药性极佳的候选药物正处在不同的临床试验阶段 ，这表明是设计研发新型降糖药物的有效靶点 。随着晶体结构的解析 ，基于靶点的药物设计策略已成为研发新型抑制剂的重要方向 。相信未来一
19、定会有更多高效 、不良反应小 ，结构新颖的抑制剂应用于临床 ，并对糖尿病的治疗产生重要而深远的影响 。参考文献 ： ：， ， （） ，： ， ， ： ，（）： ， ， ， ，（）：图 氨基四氢吡喃类衍生物结构式 中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ，： ： ，（）：纪立农 ，翁建平 ，陆菊明 ，等 中国 型糖尿病防治指南 （年版 ）中国糖尿病杂志 ，（）： ， ， ， （）： ，（）： ， ， ， ， ： ， ， ，（）： ， ， ， （，） （，） ， ： ，（）： ， ， ，（）： ， ， ， ： ，（）：袁开红 ，马淑芹 ，朱琳 ，等（）氨基 （，三氟 苯基 ）丁酰 三氟甲基，四氢 咪唑并，吡嗪羧酸甲酯的盐 中国发明专利 ，雍小兰 ，胡婷婷 ，李楠 ，等健康受试者同时服用磷酸瑞格列汀与二甲双胍的安全性 、耐 受 性 研 究 中 国 新 药 杂 志 ，（）： ：？ ， ， ， ， ：， ，（）： ， ， ， ， ， ， ， ： ，（）： ， ， ， （）， ， ，： ， ， ， ， ，（）： ， ， ， ， ， ， ：， ， ， ， ， ， ，（）： ， ， ， （）（）， ，（）： ， ， ， ，（）： ，
