1、甲亢与妊娠,甲状腺功能亢进症(Hyperthyroidism)不是一种病,而是一种综合症主要包括:Graves病毒性腺瘤或多结节甲状腺肿(主要指TMNG) 甲状腺毒症(Thyrotoxicosis)主要包括:Graves病甲状腺炎甲亢和甲状腺毒症的命名可以互换但从严格意义上讲应有所区别甲状腺毒症更多指服用甲状腺激素过量和甲状腺炎所引起,甲状腺自身免疫性疾病(Thyroid Autoiimmune Disease.TAID)特点:器官特异性自身免疫性疾病相关的组织器官细胞中存在TSH受体血清中能测得TRAb主要包括:Graves病桥本氏甲状腺炎部分TAID有甲亢表现；部分甲亢来自TAID；但TA
2、ID和甲亢不能等同；二者可能有相同的病因，如Graves病,亚临床甲亢与隐匿性甲亢二者均无明显临床症状;二者的TSH均低于正常值;前者的T3,T4,FT3,FT4均在正常范围；而后者有一项 或一项以上高于正常 亚临床甲低与隐匿性甲低二者均无明显临床症状;二者的TSH高于正常值;前者的T3,T4,FT3,FT4均在正常范围；而后者有一项或一项以上低于正常,一。Graves病的发病机制Graves病既是TAID的一种疾病;又是甲亢的主要病因之一.发病机制目前仍不十分清楚但可能和免疫、遗传、环境等因素有关，免疫因素关系最大。病人血清中可检查出TRAbTRAb:一种异质性免疫球蛋白(在T淋巴细胞及其细
3、胞因子辅助下，由B淋巴细胞产生)有两种亚型:TSAb和TSBAb实验研究表明:TSAb(或TSI)一当和TSH受体结合，甲状 腺内皮细胞和血管都增生, 导致发生Graves病。TSAb还能促使T3,T4分泌增加,实验研究还表明:甲状腺组织、体外培养的皮肤和纤维细胞、眼眶结缔组织都可和TRAb结合说明这些组织中存在TSH受体，具有共同的抗原。对这种抗原的自身免疫反应，在Graves病的发病中起着重要的作用。TSH受体的mRNA及其相应蛋白均可在上述组织中表达，说明这 种抗原就是 TSH受体,上面提到TRAb的产生：T细胞及其细胞因子的辅助具有重要的作用。辅助T细胞有Th1和Th2两种亚型（细胞因
4、子）：代表Th1类细胞因子的白介素-2(IL-2）和代表Th2类细胞因子的白 介素-5（IL-5），在血清中的浓度，在各种自身免疫性疾病中有很大的不同。在Graves病中，血中IL-5明显增高，提示Th1/ Th2比值， Th2占优势。血中IL-5可诱导B细胞增殖、分化、成熟，促进甲状腺自身抗体大量 产生 ；同时，抑制Th1细胞，下调细胞免疫，从而刺激甲状腺滤泡的生长及其功能，引起甲状腺功能亢进,二。妊娠时的甲状腺功能甲状腺疾病常发生在育龄妇女，育龄妇女的甲亢患病率0.4%；甲低的患病率为1-2%育龄妇女的甲状腺疾病常在妊娠或产后发病，或者有患病史妊娠时复发.甲状腺疾病常导致甲状腺功能异常，若
5、未能及时治疗将给母体和胎儿带来副作用妊娠的并发症幼儿智力的影响,(一)正常妊娠时的甲状腺功能:妊娠时母体为了满足胎儿正常发育和生长，会出现多个系统 的多方面变化 ，特别 是甲状腺生理和功能的变化。1。尿碘排的增加：妊娠时由于母体血流量和肾小球过滤率均增加尿碘排的增加，摄入碘量又不足，则在妊娠时对甲状腺组织的影响很明显。在中等度和重度缺碘地区，尿碘排增加，会使妊娠母体甲状腺增大；地方性甲状腺肿地区，尿碘排增加，会出现妊娠母体甲状腺肿和T4下降：WHO建议孕妇每人每天摄入碘量应从200ug增至250ug.,2。TBG的增加：妊娠时肝脏合成；妊娠时低聚糖的需求，体内相对量使TBG降解率降低；半寿期延
6、长； TBG分子稳定性增强。TT4和TT3明显增高，尤以TT4最为明显；有报告TT4和TBG较正常增高一 倍，甚至有报告1.5倍.无甲亢的临床表现FT4和FT3并不高.有报告TT4增高,但只在妊娠的头三个月,第二、三个月恢复正常,3。血中hCG增高:一种糖蛋白激素；有和两个亚单位，亚单位是独立的。亚单位为hCG和TSH共享， hCG有类TSH的作用，二者易发生交叉反应。亚单位常含有31个氨基酸突出端（-CTP），其作用是在妊娠头三个月阻止隐匿甲亢的发生，虽然能与TSH受体结合,刺激甲状腺很少引起高甲状腺激素症 (发生率为0.3%孕妇)。妊娠呕吐因过量的hCG刺激而伴发甲亢。hCG在受精后6天开
7、始分泌，第7天血、尿中能测得。妊娠8-10周血中hCG达到高峰，持续10天后开始下降。妊娠中、晚期血中hCG只有高峰时的10%左右。产后1-2周血中已不能测得hCG。,4。 血中TSH血中TSH是判断非妊娠妇女甲状腺功能的”金”标准，因TSH和FT4呈对数线性系， FT4的很小变化会导致TSH很大的改变。妊娠6-10周时血中hCG达到最大值，血中TSH受到20%-50%的抑制， TSH值降低故妊娠早期血中TSH是降低的。在妊娠早期血中TSH值不能作为判断甲状腺功能的标准，应以T3和T4(游离或结合均可)为标准。假如在妊娠早期血中TSH值明显增高，对诊断隐匿性甲低仍有重要价值。在妊娠16周以后，
8、 TSH浓度仍能真实地反映甲状腺的功能状态。,TBG,TT4,hCG,TSH,TT4,TBG,TT4,TSH,FT4,TT3,FT3,母体,胎儿,10,20,30,40,妊娠时母体和胎儿的甲状腺功能的变化:孕龄10-40周,(二)妊娠时甲状腺功能异常1.甲状腺功能亢进每1000例怀孕妇女有2例出现甲亢，最常见的原因(85%)是Graves病，由于TRAb刺激甲状腺所致。甲状腺毒症是由hCG刺激甲状腺，引起高甲状腺激素症所致，多见于妊娠的头三个月.Graves病（包括其他自身免疫性疾病）在妊娠头三个月内病情较重，这是由于TRAb和hCG的关系在妊娠头三个月后有所减轻，这是由于辅助T(Th2)状态
9、发生改变，即血中白介素-5（IL-5)降低，Th1/Th2平衡失调有所改善.,甲状腺疾病是妊娠前、中、后常见的疾病之一，甲 亢是其主要临床表现甲亢在妇女中的患病率为0.04%甲亢在孕妇中的发病率为0.2%亚临床甲亢在妇女中的患病率为0.7%隐匿性甲亢在妇女中的患病率为0.6%上述各种甲亢都会在母体发生各种不同的并发症，包括：流产、胎盘剥离、期前分娩和先兆小产在患有Graves病的母亲,其新生儿中约1%-5%有甲亢，这是TRAb经胎盘传送给胎儿之故,患病率(Prevalence Rate):某特定时间内总 人口中某病新旧病例所占的比例，患病率 又称为流行率。如甲状腺功能亢进症在所 有妇女中所占的
10、比例发病率(Incidence):某一段时间内，某一特定人群发生某病的或然率。如甲状腺功 能亢进症在怀孕妇女中所占的比例。,(三)甲状腺功能低下妊娠时甲低较甲亢更为常见，亚临床甲低的发病率高达 2.5%；在碘缺乏地区50%-60%的亚临床甲低有自身免疫性疾病的证据（TgAb和TPOAB均阳性) 全世界孕妇甲低最常见的原因是地方性缺碘 隐匿性甲低，其在所有高TSH妇女中患病率仅为5%， 原因是妊娠头三个月TSH受hCG的影响而偏 低， TSH正 常上限下降。妊娠时甲状腺功能各项 指标应有别于一般 甲状腺功能指标.,甲状腺功能低下的原因很多：最常见原因是Graves病或结节性甲状腺肿，经放射性碘治
11、疗或外科手术后； 慢性自身免疫性甲状腺炎; 甲状腺癌外科全切或次全切并放射性碘去除治疗。 妊娠时甲低可引起各种不同的并发症： 先兆小产、产前出血、产后出血、流产、早产、出生时低 体重、胎盘剥离、围产期死亡率增高 妊娠时母亲为低甲状腺激素症，对胎儿的最大损害是：脑和神经系统发育障碍，并是不可逆的即使母亲甲状腺激素偏低，且持续时间不长，也会影响脑的发育，出现今后智商低,妊娠时定期检查孕妇的甲状腺功能非常必要。特别是患过自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病家族史的孕妇上述任一种都应严密监察测 妊娠前后发现甲低应积极处理妊娠前发现甲低应给予甲状腺激素达到和保持适量水平；进入妊娠期甲状腺激素量至少应增加30
12、%以上；有条件可加用T3。身体最需要的是T3，特别是脑组织。甲低时T3 和T4分泌都减少，体内的T3由服用的T4在体 内转变而 来，直接服用效果最好,(三)临床评价妊娠时甲状腺功能的意义妊娠时妇女的甲状腺会发生一些重要的生理性变化，如 体积增大和甲状腺激素合成增加，甚至比原有水平增加 50%以上。 主要原因前已述及，是hCG 、TBG 、TSH、相互作用。hCG与TSH发生交叉反应，导致血中T3与T4水平明显hCG刺激TBG， TBG导致血中TT3与TT4水平,直至分娩原因还包括肾小球过滤率、肾小管重吸收 ，甲状腺激素通过 胎盘的能力提高，导致甲状 腺激素合成增加。妊娠时甲状腺功能的生理性变化
13、，和非妊娠妇女有一定的差别，这 就要求定期评价妊娠时的甲状腺功能,妊娠时甲状腺功能异常相对比较常见妊娠时隐匿性甲低的患病率为0.3%亚临床甲低的患病率为3.0%主要源自慢性自身免疫性甲状腺疾病妊娠时隐匿性甲亢的患病率为0.2%亚临床甲亢的患病率为2.5%隐匿性甲亢主要伴发有Graves病非自身免疫性亚临床甲亢则是hCG产生的暂时性甲亢，或称为亚 临 床甲状腺毒症。妊娠时不管是隐匿性甲亢或甲低，抑或是亚临床甲亢或甲低患病率均较高，对母亲和胎儿都会有严重的影响。都要求在妊娠前或妊娠中评 价甲状腺功能，早期并及时诊断和处理,2007年美国内分泌学会提出：对在妊娠中发生并发症存在高危险因素的孕妇筛查甲
14、状腺功能，高危险因素包括：个人或家庭有甲状腺疾病史；有甲状腺肿或甲状腺自身免疫抗体阳性史；表现出有甲状腺功能低下或亢进的症状或体征；型糖尿病或其他已知自身免疫性疾病；过去曾作过头部或颈部照射有不育史，流产或早产史。当时筛查主要检查TSH，仅仅检查有高危险因 素的孕妇，就发现约1/3孕妇的甲低被漏诊。说明筛查孕妇甲状腺功能的重要意义,(四)妊娠时筛查甲状腺功能并检测自身免疫抗体是必要的:妊娠时不仅甲状腺功能会发生变化，而且甲状腺自身免疫抗体也会 发生变化。1。妊娠时TSH的变化TSH测定是临床上一线甲状腺功能检查方法，认为是评价甲状腺 功能的“金”标准。整个妊娠过程中， TSH呈动态变化变化受h
15、CG、TBG、尿碘排、肾小球过滤率等的影响，导致妊娠 头三个月有明显的降低；TSH 水平和hCG峰值以及FT4浓度呈反比关系，妊娠第二个三个 月血清TSH进行性地恢复到妊娠前的水平并保持稳定。,已知病人患有甲低并要求怀孕生小孩？可以怀孕，继续T4治疗。妊娠早期密切监测TSH，T4用量至少应增加30%以上。以后根据TSH的变化，相应调节T4用量。妊娠时怀疑有甲状腺功能异常，应立即测定TSH，并还应测定T4和 FT4，排除有无隐匿性甲低或 甲亢；有无亚临床甲低或甲亢。若只发现TSH，而无FT4，则可能是hCG的暂时作 用。甲亢的诊断不成立，更不能进行ATD治疗。妊娠头三个月若发现TSH已达正常上限
16、或略高于上限， 而妊娠第二 和第三个三个月， TSH水平高于正常上限1.5 倍以上,则甲低的诊断确立，积极进行T4治疗,2。妊娠时TRAb的变化:TRAb和Graves病的发病有密切关系。因TSH受体的自身免疫是Graves病一种关键致病因素。患过或患Graves病的妇女，应密切观察其TRAb的变化。高TRAb将给母体和胎儿带来严重的影响。许多研究证实：外科、药物、放射性碘治疗甲亢后， TSH受体自身免 疫缓解，但 TRAb从血中消失各有不同。外科和药物治疗，一年后50%-60%的病人和18个月后70%-80%的病人， TRAb从血中消失。放射性碘治疗后，血中TRAb波动较大；一年后TRAb从
17、血中消失的百分率远远低于外科和药物治疗。,妊娠时母体TRAb一直比较高，新生婴儿甲亢的危险性明显（发病率为11.3%) 文献报告:甲功异常的Graves病孕妇，其体内TRAb逐渐，胎儿体内的TRAb也随胎龄增加而。甲状腺功能异常母亲及其婴儿的血清TRAb均明显高于甲状腺功能正常的母亲及其婴儿。婴儿甲状腺功能异常和以下情况有关：母亲体内的TRAb母亲的甲状腺功能状况母亲治疗用药情况母亲所患自身免疫性疾病的种类,3。妊娠时TPOAb和TgAb的变化Graves病的的病因目前仍不太清楚，但是一种器官特异性自身免疫性疾病，有体液免疫和细胞免疫参与，诱发体 内免疫功能的紊乱。出现抑制性T淋巴细胞数目和功
18、能缺陷，辅助T淋巴细胞活跃， 从而减弱对B淋巴细胞的抑制，使体内的B淋巴细胞产生多种甲状腺 自身免疫抗体。这些抗体包括：TPOAb TgAb TRAb许多研究证实甲状腺免疫性导至这些抗体的大量存在是妊娠失败的 决定性因素。不仅甲低和甲亢的妇女，而且甲状腺功能正常的妇女，因为自身 免疫抗体的存在，而在妊娠时出现种类不同和程度不同的并发症,出现并发症的原因: 1。甲状腺自身免疫抗体可能是普遍自身免疫不平衡的一指标和流产率有关； 2。妊娠前甲状腺抗体阳性的妇女，虽然甲功正常，妊娠时也会发生亚临床或隐匿性甲低； 3。甲状腺自身免疫就是不孕的一种危险因素。09年Duija Mannisisto和其他学者
19、报告: TPOAb和TgAb阳性是围产期死亡率的原因; 亚临床甲低和TPOAb阳性共同是围产期死亡的危险因素; TPOAb阳性是一重要的危险因素，易发生产科并发症；TPOAb阳性，即使甲状腺功能正常，也易发生并发症； TgAb阳性，妊娠时亚临床甲低,重视甲状腺自身免疫抗体阳性并应积极治疗 凡发现TPOAb和TgAb阳性都应积极治疗，治疗与不治疗在流产和期前分娩的发生率上有非常明显的差异。 妊娠时会出现：甲状腺功能的生理性变化；甲状腺功能的异常变化；自身免疫抗体异常增高（阳性）。上述变化在妊娠头三个月尤为明显。因此，妊娠时筛查甲状腺功能必须包括自身免疫抗体应检测：TSH、FT3、FT4、TgAb、TPOAb、TRAb,
