1、1,替加环素的PK/PD和剂量选择,南昌大学第一附属医院 欧阳爱军 2018.04.01 萍乡,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,2016中国CHINET,碳青酶烯类药物的使用情况,2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况,2014年监测网中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物的使用情况,16,中心成员单位碳青酶烯类抗菌药物使用强度前20位的省区,碳青霉烯类药物使用与铜绿假单胞菌耐药的相关性,Lepper PM, et al. Antimicro
2、b Agents Chemother. 2006;46:2920-2925.,亚胺培南的使用与铜绿假单胞菌的耐药呈显著相关。,结论：,意大利的 Matteo Bassetti 等学者系统论述了当下 MDR 肠杆菌的研究现状,四环素类,米诺环素（美满霉素）,多西环素（强力霉素）,短效：四环素 士霉素 中效：美他环素 地美环素 长效：多西环素 米诺环素,穷人的替加环素,嗜麦芽窄食单胞菌,禁用于8岁以下,2016CAP指南推荐,对铜绿无效,四环素类作用特点,100mg q12h 胃管注入,联合用药,替加环素:甘氨酰环类的新型抗菌药物,替加环素 ：第一个甘氨酰环素类抗菌药物,1、产品说明书 2、Zha
3、nel et al. Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2006;4(1):9-25.,替加环素（泰阁）,替加环素（国产）,注射用替加环素说明书,替加环素分子发生两种降解的具体位置3,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_Approved,溶解 冻干 重构 稀释,替加环素降解后引起抗菌活性下降3,根据环境pH不同而发生不同降解过程,当溶解于pH=7.8的水 氧化是最重要的降解方式，被氧化降解为无效的成分 随着pH下降，氧化降解减少，另一降解方式发生，即差向异构化,当溶解于酸性溶液 pH较低时，差向异构化成为
4、主要降解方式 所谓差向异构化，通俗的理解就是分子上的一个基团由左旋变成右旋,抗菌活性下降,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,R3,p3-5,传统应对方法不能同时减少替加环素氧化和差向异构化3,3. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,SLD_TYG_150422_4918_Approved,1 注射用替加环素说明书.（2014年06月03日） 2. 发明专利申请（申请号200680027182.5）,R2, P6 R3,P4,替加环素（泰阁）拥有“替加环素组合物及制备方法”发明专利， 可同时减少替加环素氧化和差向异构化,概述 替加环素的药动学（PK） 替
5、加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,药物代谢动力学（PK）,分布,吸收,代谢,排泄,替加环素-,分子量: 586.65,吸收,9位上独特的甘氨酰氨基,口服生物利用度非常低 体内药物暴露随剂量增加而线性增加 食物可以提高替加环素的耐受性，但对替加环素的药代动力学没有显著性影响,替加环素-,吸收,MUALIDHAAN G，MICALIZZI M，SPETH J，et al Pharmacokinetics of tigecycline after single and multiple doses inhealthy subjects J Antimicrob Agents Ch
6、emother，2005，49 （1) : 220 229 ,替加环素-,分布,1.替考拉宁起效慢，4872小时 2.替考拉宁首剂须加倍,替加环素的体外血浆蛋白结合率约为71%至89%,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Peterson LR et al. Int J Antimicrob Agents. 2008;32 Suppl 4:S215-222.,患者手术前接受单剂100mg静脉滴注；多剂替加环素用药数据并未评估 健康人体接受首剂100mg静脉滴注，随后每12小时接受50mg替加环素静脉滴注,替加环素-,代谢,血浆半衰期（T1/2）长是替考拉宁起效慢的主要原因,替加环素在体内
7、并不经过广泛的代谢 在接受14C-替加环素的男性健康志愿者中，替加环素是尿液和粪便中发现的主要14C 标记物质，但也可见葡萄糖醛酸苷、N-乙酰代谢产物和替加环素异构体，每种成分不超过给药剂量的10%,替加环素-,排泄,80-90%原形药物经肾脏排泄，是万古霉素 替考拉宁具有不同程度肾毒性的其中一个原因,双通道排泄途径，约有59%通过胆汁/粪便 排泄消除，33%经尿液排泄总剂量的22%以替加环素原型经尿液排泄代谢产物没有任何活性,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素的剂量选择,目录,药物效应动力学（PD）,药物的作用机制,药物的治疗作用,药物的量效关系,Please
8、 write down of contents explanation for Business Area.,药物的不良反应,替加环素通过与核糖体30S 亚单位结合、阻止氨酰化tRNA分子进入核糖体A 位而抑制细菌蛋白质合成,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,替加环素作用机理,替加环素有效对抗四环素类两大耐药机制-核糖体保护和外排泵机制,核糖体保护机制,外排泵机制,外排泵无法识别替加环素，不会将其泵出 排出蛋白无法识别或是排出蛋白诱导不足,结合位点不同，结合方式独特 具有很高的结合力,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 2.Chopra I et al. Microbiol Mol Bi
9、ol Rev. 2001;65:232-260.,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书 4.Meagher AK et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2005;52(3):165-171.,替加环素为时间依赖性抗菌药物，并具有中至长时间的PAE，因此，其PK/PD的评价参数为AUC/MIC,4.Dilip Nathwani et al. Int J of Antimicrobial Agents 25 (2005) 185192,对肺炎链球菌PAE为8.9h,1、体外试验显示，替加环素对各种金葡菌的PAE可持续3.4-4h，对大肠埃希菌(包括带有特定抗药性决定因
10、子的菌株)可持续1.8-2.9h 2、一项嗜中性白血球缺乏症小鼠大腿局部感染模型研究显示， 替加环素体内的PAE持续时间极长，对肺炎链球菌为8.9h,1,1,2,药物的基本作用-抗菌谱,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,药物的治疗作用-适应症,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,替加环素的量效关系,肝肾功能不全患者剂量调整,替加环素临床研究中的常见不良反应为轻至中度的恶心和呕吐,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,1.泰阁(注射用替加环素)产品说明书,a. 万古霉素/氨曲南、亚胺培南/西司他丁、左氧氟沙星和利奈唑胺。b. 替加环素治疗组患者的LFT 异常情况更常见于治疗期后，而对照组患
11、者更常见于治疗中,患者百分比,P=0.116,P=1.00,替加环素(n=817),亚胺培南-西司他丁(n=825),总停药率,因恶心导致停药,因呕吐导致停药,P=1.00,替加环素与亚胺培南-西司他丁不良反应停药率相当,15.Babinchak T et al.Clinical Infectious Diseases 2005; 41:S35467.,药物相互作用,1、产品说明书。,概述 替加环素的药动学（PK） 替加环素的药效学（PD） 替加环素临床使用的思考,目录,替加环素临床使用的思考,剂量加倍的时机,适应症?,单用or联用,替加环素临床使用的思考-,适应症?,研究方法：,在一家具有1
12、500个床位的医学院进行的前瞻性观察研究。自2007年1月1日至 2010年1月31日，共纳入207例腹腔感染、肺炎、血源感染、复杂性皮肤和皮肤软组织感染、粒缺伴发热的患者，给与替加环素首剂100mg，继以50mg iv q12h 进行治疗。,1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,入选患者人群特点,患者具有较严重的基础疾病且40%的患者需入住ICU治疗,1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替加环
13、素治疗不同疾病类型严重感染,替加环素的平均疗程为13天(范围：6-28天)，临床成功率为73% ，且治疗腹腔感染临床成功率为82% (81/99),继发性腹膜炎,第三型腹膜炎,其他腹腔感染,肺炎*,肺炎和血流感染,血流感染,复杂性皮肤和皮肤软组织感染,经验性用于粒缺患者,151/207,治愈率(%),40/46,32/41,5/12,18/27,19/29,16/23,13/17,7/12,总体,*主要包括医院获得性肺炎、医疗保健相关性肺炎、呼吸机相关性肺炎 1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,-BassettI 研
14、究,替加环素治疗的细菌清除率,替加环素的微生物学清除率为78%,屎肠球菌,大肠埃希菌,MRSA*,鲍曼不动杆菌,肺炎克雷伯菌,阴沟肠杆菌,粪肠球菌,其他,100/129,细菌清除率(%),22/31,21/26,16/20,11/16,13/15,8/10,6/6,3/5,总体,*耐甲氧西林金黄色葡萄球菌 1、Bassetti M et al. BMC Infectious Diseases 2010;10:287.,BassettI 研究,替加环素与亚胺培南/西司他丁治疗HAP对照研究,311研究,311注册研究设计方案(N=945),研究目的：比较替加环素与亚胺培南治疗HAP的疗效与安全性
15、,研究设计：多中心，双盲，随机对照，期临床研究（2004.3-2006.12）,替加环素 首剂100 mg ； 维持50 mg q12h 若怀疑铜绿：加用头孢他定2g Q8h,1:1随机分组,亚胺培南-西司他丁 500 mg1g IV q6h* 若怀疑MRSA：加用万古霉素1g Q12h,或,5-14天,亚胺培南-西司他丁剂量取决于体重和肌酐清除率及对病情的判断,疗效判定人群 CE：临床可评估人群 mITT：修正意向治疗人群,Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140,31个国家138个研究机构参与,TOC临床疗效：替加环
16、素VS亚胺培南,CE人群未达到预期试验终点 mITT人群达到非劣性终点,VAP治愈率：CE人群及mITT人群均未达到非劣性终点 Non-VAP治愈率：CE人群及mITT人群均达到了非劣性终点,TOC临床疗效：替加环素VS亚胺培南,VAP患者的AUC0-24/MIC值比非VAP患者的低，只为后者的30%！,VAP未获预期疗效的原因分析：PK/PD因素,VAP未获预期疗效的原因分析,1. Freire AT et al. D Microbiolo Infect Dis. 2010; 68(2):140 2.Brink AJ et al. SAMJ,2010,100(6):388 3.Crandon
17、 JL et al.Antimicrob Agents Chemother. 2009;53:5060,HAP或VAP可否使用替加环素呢？,Non-VAP患者，肺泡细胞内 AUC0-24h = 365gh/mL 若MIC=2g/mL，AUC0-24h /MIC=180100* 若MIC=4g/mL，AUC0-24h /MIC=90100 VAP患者，若MIC=2gh/mL，AUC0-24h /MIC=55100,Craig WA. Does the dose matter. Clin Infect Dis,2001,33 Suppl 3:S233-237,*用药后AUC0-24h /MIC比值
18、（又称AUIC），当比值30（革兰氏阳性菌）或比值100-125（革兰阴性菌）时，此类药物的抗菌活性最强，起效快，能快速杀灭细菌并抑制耐药菌株产生，临床有效率90%；当该比较125时，临床有效率仅为30%,提示： VAP患者在使用替加环素时，AUC/MIC值不足以达到最佳抗菌效果； 在多重耐药菌MIC值较高时，常规剂量的替加环素不足以起到理想抗菌效果；,替加环素临床使用的思考-,剂量加倍的时机,泰阁可否加倍剂量使用？效果如何？,II期临床试验提示 增加替加环素给药剂量提高治疗HAP的疗效（n=108）,治疗结束后10至21天评估临床反应，定义为治愈、治疗失败或不确定,Ramirez J, AC
19、C 2013; 37(4):1756-1762,大剂量替加环素治疗重症HAP的优势尤其明显,13 16 15,7 7 9,16 17 17,4 6 7,De Pascale等人分析替加环素在MDR菌引起的严重感染中的高剂量使用情况（n=100），54例患者接受替加环素50mg q12h治疗，46例100mg q12h治疗。替加环素高剂量组与常规剂量组的临床应答率分别为57.6%和33.3%，细菌清除率分别为57.1%和30.4%。作者认为，替加环素高剂量治疗用于重症患者耐受良好，在MDR VAP中可增加临床治愈率。,De Pascale M, et al. High-dose tigecycl
20、ine use in severe infections. Crit Care 2013; 17(S29):17,另一研究中，De Pascale等人对MDR感染的重症HAP患者常规剂量（50mg q12h）和高剂量应用（100mg q12h）进行比较，高剂量组有更高的细菌清除率和治愈率，分别为65% vs 33%和58% vs 38%。两组不良反应相似，但高剂量组淀粉酶水平较高。,De Pascale M, et al. Tigecycline use in critically ill patients. Do we need higher dose? Itensive Care Med
21、2012; 38:S82,一项期、多中心、随机、双盲临床试验比较了替加环素150mg/日与厄他培南1g/日治疗中至重度糖尿病足感染的疗效和安全性。两组疗效相当，然而替加环素组恶心、呕吐、低血糖及碱性磷酸酶水平升高的发生率高于对照组，且替加环素组出现转氨酶、胆红素的变化的病例，作者认为该不良事件与患者存在胆汁淤积史有关。,Tigecycline date on file (10)-Pfizer.,替加环素临床使用的思考-,单用or联用,Fernandez Simon等人设计了一项观察性研究(n=21)，以评估替加环素100mg q12h治疗ICU患者多重感染的疗效。作者认为，高剂量替加环素与其它
22、抗菌素联合使用可有效治疗多重感染，但其血液学不良事件需进一步研究（其中有一例患者出现血小板减少）。,Fernandez Simon, et al. High dose tigecycline for treatment of severe infections in ICU patients. Int Care Med. 2011; 37: S266,Principe L,et al.Ann Clin Microbiol Antimicrob. 2009;8：18.,一项对21株自ICU患者分离的MDR鲍曼不动杆菌进行的研究，分析替加环素与7种常用抗生素(阿米卡星、多粘菌素、亚胺培南、左氧氟沙
23、星、利福平、氨苄西林/舒巴坦、哌拉西林/他唑巴坦)联用的体外相互作用,替加环素联合其他抗生素， 有效降低对MDR鲍曼不动杆菌的MIC值,多粘菌素联合替加环素方案 对于全耐药鲍曼不动杆菌杀菌作用更持久、有效,替加环素时间杀菌试验,多粘菌素时间杀菌试验,多粘菌素/替加环素时间杀菌试验,一项通过测定替加环素联合多粘菌素治疗感染全耐药鲍曼不动杆菌的动物肺炎模型，研究替加环素联合多粘菌素的有效性的临床研究,Control组：未使用抗菌治疗方案,Mutlu Yilmaz E,et al.Int J Antimicrob Agents. 2012;40(4)：332-6.,多粘菌素联合替加环素方案，对全耐药
24、鲍曼不动杆菌表现杀菌作用更持久，8h内(除稀释到1/4MIC的浓度外)几乎抑制全耐药鲍曼不动杆菌生长,XDR肠杆菌科细菌感染的治疗方案推荐,XDR感染诊治与防控专家共识.2014.,XDRAB感染：常采用联合治疗方案,以舒巴坦或含舒巴坦的复合制剂为基础的联合 以替加环素为基础的联合 以多粘菌素为基础的联合治疗,2011年中国鲍曼不动杆菌感染诊治与防控专家共识,患者2018年3月12日20：30左右因全身多发性刀砍伤后出现多处出血，伴全身疼痛，无昏睡昏迷、四肢抽搐、恶心呕吐等不适症状。急诊送入宜丰县人民医院急诊清创，术后出现神志不清，复查CT示：脑梗死。既往有高血压病史30年，有甲型肝炎史、肺结核病史。 初步诊断：1开放性多发性损伤2、脑梗死3、呼吸衰竭4、多发性骨折5、高血压期 6、急性肺栓塞？,案例,药学会诊,药学会诊,药学会诊,药学会诊,药学会诊,感谢聆听,如有不妥 敬请指正,
