1、中枢神经系统肿瘤化疗,中枢神经系统肿瘤分类,七大类神经上皮组织肿瘤 颅神经和脊旁神经肿瘤 脑膜肿瘤 淋巴和造血组织肿瘤 生殖细胞肿瘤 蝶鞍区肿瘤 转移性肿瘤,WHO分级,I级 为增殖能力低，手术可能治愈的肿瘤 II级 为浸润肿瘤，增殖活性虽低，但常复发，并具有进展为更高级别的恶性肿瘤倾向 III级 肿瘤具有恶性肿瘤的组织学证据，包括胞核间变、有丝分裂活跃，多数III级肿瘤病人需接受辅助性放疗和/或化疗 IV级 肿瘤具有恶性细胞学表现，有丝分裂活跃，坏死倾向，肿瘤术前及术后进展快，致死性临床结局，一部分可向周围组织广泛浸润和脑、脊髓播散,化学治疗 （靶向治疗）,放射治疗,手 术,脑肿瘤的治疗,生
2、物治疗 ？ 基因治疗 ？ 干细胞 ？,综合治疗,化疗即化学药物治疗，是目前恶性肿瘤治疗的三大主要方法之一。,化疗历史,肿瘤内科治疗的三个里程碑： 1943年，耶鲁大学的Gilman，Goodman，Lindskog等首先将氮芥应用于淋巴瘤的治疗。 1957年，环磷酰胺和氟尿嘧啶的合成并用于某些实体瘤的治疗。 1970，顺铂和阿霉素进入临床，适应征广泛，疗效更好。,德国免疫学家、血液学家Paul Ehrlich（1854 1915） 最早使用化合物治疗锥虫病和梅毒。1908年获诺贝尔奖。被称为化疗先驱者之一。提出：Magic bullets,肿瘤研究中的里程碑,1889-1. Seed and
3、soil hypothesis 1890-2. Cancer as a genetic disease 1909-3. Immune surveillance 1910-4. Viruses and cancer 1915-5. Hormones and cancer 1937-6. Cancer stem cells 1939-7. Angiogenesis 1950-8. Smoking and cancer 1953-9. Two-hit hypothesis 1960-10. Chromosome translocations 1971-11. Tumour suppressor ge
4、nes 1972-12. Apoptosis and cancer 1975-13. Tumour microenvironment 1976-14. Clonal evolution & multistep tumourigenesis,1976-15. Cellular homologues of viral oncogenes 1978-16. Oncogenes encode proteins that regulate cell growth 1979-17. First human oncogene 1983-18. Oncogene co-operation 1983-19. C
5、ancer epigenetics 1989-20. Cell cycle and DNA damage checkpoints 1990-21. Genetic basis for cancer predisposition 1990-22. Mechanisms of genetic instability in cancer 1999-23. Cancer profiling 2001-24. Targeted cancer therapy,DNA合成前期,有丝分裂前期,传统化疗以细胞周期理论为基础,化疗分类,一、根治性化疗，如急性淋巴白血病、恶性淋巴瘤等，此类肿瘤病人除化疗外，通常缺乏
6、其他有效治疗方法，应该一开始就采用化疗，近期目标是取得完全缓解； 二、辅助性化疗，部分癌症在采取有效的局部治疗（手术或放疗）清除肿瘤病灶后，再使用化疗，主要目的是针对可能存在的微转移病灶（亚临床病灶），防止癌症的复发转移，事实上许多肿瘤在手术前已经存在超出手术范围外的微小病灶，原发肿瘤切除后，残留的肿瘤生长加速，生长比率增高，对药物的敏感性增加，且肿瘤此时体积较小，更容易杀灭。近年的多中心随机研究的结果也证明辅助化疗对头颈癌、乳腺癌、胃癌、肠癌、骨肉瘤等恶性肿瘤能提高疗效，改善生存率及无瘤生存率；,化疗分类,三、新辅助化疗，对某些局部晚期的肿瘤，在手术或放疗前先使用化疗，希望通过化疗使局部肿瘤
7、缩小，减少手术或放疗造成的损伤，使部分原来难以切除的肿瘤也可能手术切除，另外化疗可清除或抑制可能存在的微小转移灶，从而提高疗效。 四、姑息性化疗，目前临床最常的恶性肿瘤如非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、肠癌、食管癌、头颈癌等晚期病例，已失去手术治疗的价值，适量化疗可起到减轻患者痛苦，提高其生活质量，延长病人的寿命的姑息性疗效。,化疗药物分类,一是传统分类方法：根据药物的来源和化学结构，分为烷化剂、抗代谢药、抗癌抗生素、植物类、激素类和杂类等。二是根据药物对细胞增殖动力学的影响的不同分为细胞周期特异性药物和细胞周期非特异性药物。三是根据疗效机理分为直接作用于肿瘤细胞本身的药物和通过增强机体的免疫功能或
8、内分泌系统等间接起效，如扶正中药、免疫刺激剂、激素等。 ,化疗药物分类,四是按对生物大分子的作用分类 影响核酸（DNA，RNA）生物合成的药物 核酸是一切生物的重要生命物质，它控制着蛋白质的合成。核酸的基本结构单位是核苷酸，而核苷酸的合成需要嘧啶类前体和嘌呤前体及其合成物，所以这一类型作用的药物又可分为阻止嘧啶类核苷酸形成的抗代谢药，如5-氟尿嘧啶等。阻止嘌呤类核苷酸形成的抗代谢药，如6-巯嘌呤等。抑制二氢叶酸还原酶的药，如甲氨蝶呤等。抑制DNA多聚酶的药，如阿糖胞苷。抑制核苷酸还原酶的药，如羟基脲。 直接破坏DNA并阻止其复制的药物：有烷化剂、丝裂霉素C、博来霉素等。 干扰转录过程阻止RNA
9、合成的药物 ：有多种抗癌抗生素，如放线菌素D及蒽环类的柔红霉素、阿霉素等。 影响蛋白质合成的药物 ：可分为(1)影响纺锤丝的形成 纺锤丝是一种微管结构，由微管蛋白的亚单位聚合而成。长春碱类和鬼臼毒素类属本类药物；(2)干扰核蛋白体功能的药物 如三尖杉酯碱；(3)干扰氨基酸供应的药物 如L-门冬酰胺酶。 激素类：有肾上腺皮质激素、雄激素 、雌激素等。,化疗方法,静脉化疗 动脉化疗 腔内化疗 介入化疗 口服化疗,化疗基本原理,1.坏死 细胞毒性作用 2.诱导肿瘤细胞发生凋亡死亡受体非依赖的传导途径 线粒体机能障碍Bcl-2家族蛋白调节死亡受体依赖的传导途径Fas、DR4、DR5介导参与细胞凋亡的其
10、他信号传导通路,化疗的优势,化疗是全身治疗，系统治疗辅助化疗可以消灭亚临床病灶（侵袭生长的瘤细胞） 不适于再次手术与放疗的病例，可行化疗化疗可以反复多次（相比手术、放疗而言）,药物难以进入肿瘤 (如血脑屏障, 颅内压等) 全身性毒性反应（如III/IV 级骨髓抑制） 药物之间的相互作用 脑肿瘤的内在性耐药（如 MGMT +）,中枢神经系统肿瘤化疗难点,化疗的一般原则,1.肿瘤切除或活检获得明确的病理诊断 2.选择有效的化疗药物 3.尽量在术后早期给予化疗药物 4.最大毒性耐药剂量 5.连续给药,化疗方案的选择,1.参考体外药敏试验结果制定化疗方案； 2.根据循证医学理念，经验化疗制定方案； 3
11、.监测耐药基因的表达作为制定化疗方案的参考； 4.化疗方案的调整，影像学检查，CT、MRI，1-2个疗程复查一次； 5.根据肿瘤分子病理特征制定化疗方案。,联合化疗方案的制定,1.药物单独使用时证明对肿瘤有效； 2.尽量选择作用于不同细胞增殖周期，影响核酸代谢的不同环节，且毒性不重叠的药物； 3.给药的顺序符合细胞增殖动力学周期； 4.所设计的联合化疗方案经严密的临床试验证明有实用价值。,NCCN指南,新增2种疾病,个病化疗方案,个病化疗方案,胶质瘤化疗药物,亚硝脲类 ：ACNU，BCNU，CCNUPCV方案（CCNU+ 长春新碱+甲基苄肼 ） 铂类：顺铂 鬼臼类：替尼泊甙(VM-26) 足叶
12、乙甙（VP-16）新型烷化剂 ：替莫唑胺（TMZ) 分子靶向药物：VEGF抗体：阿瓦斯汀（贝伐单抗，Bevacizumab，Avastin）EGFR抗体：爱必妥（ 西妥昔单抗 ，Cetuximab， Erbitux）泰欣生（尼妥珠单抗，Nimotuzumab）,常用化疗药物简介,亚硝脲类：卡氮芥(BCNU)、环已亚硝脲(CCNU)、甲环亚硝脲(MeCCNU)、嘧啶亚硝脲(ACNU),分子量小，脂溶性强，可通过血脑屏障，进入脑脊液，常用于脑部原发肿瘤（如成胶质细胞瘤）及继发性肿瘤；治疗实体瘤，如联合用药治疗胃癌、直肠癌及支气管肺癌、恶性淋巴瘤等。,亚硝脲类治疗HGG的荟萃分析,CCNU治疗组（6
13、2个）生存期延长5.3m。 ACNU治疗组（15个）生存期延长8.9m。（P0.0005）,GBM:72%AA:22% 平均生存期14.1m,亚硝脲类治疗HGG的荟萃分析,常用化疗药物简介,经典的PCV化疗方案第1天：环己亚硝脲（CCNU） 110mg平米口服第8天和第29天：长春新碱1.4mg平米静脉滴注从第8天到第21天：甲基苄肼60mg平米每日口服每6周一个疗程，根据血象考虑是否延长时间。,ACNU化疗,ACNU，Nimustine，盐酸尼莫司汀，1980年问世，商品名 宁得朗 Nidran 以核酸为主要攻击对象，通过烷化反应，破坏 DNA结构功能，使细胞分裂停止或死亡 主要作用于肿瘤细
14、胞的G1和S期，对增殖和非增殖细胞群均有效,ACNU化疗,水溶性药物，可动脉/静脉注射。 分子量小，高脂溶性，易通过血脑屏障，浓度约为血浆的30。 对MGMT阴性胶质瘤的作用强于其他亚硝脲类。Preuss I，et al. Int J Cancer，1996，65：506512.主要适应征：原发性脑肿瘤、脑转移瘤、消化系统癌症（胃癌、肝癌、结肠癌、直肠癌）、肺癌、恶性淋巴瘤、慢性白血病等。可单药或联合化疗。,ACNU常用化疗方案,ACNU化疗,一项关于放疗前行ACNU和CDDP联合化疗治疗GBM患者的回顾分析。,首尔国立大学医院术后诊断明确的GBM患者 系列分析, N=151 (2000-20
15、04, 共5 年),男=89, 女=62 (M:F=1.4:1) 平均年龄: 53岁 (18-79),年龄,2.09%,8.9%,12.5%,20.5%,30.5%,19.2%,7.39%,病例数,所有病例均接受外科手术,单纯活检 40(26.5%),完全切除* 38(25.2%),次全切除* 73(48.3%),*由影像学检查所证实,治疗方案,ACNU 40mg/m2dCDDP 40mg/m2d 持续72小时静脉滴注 6 个星期为一周期 共行两个周期化疗 常规全脑放疗 第二个周期化疗结束6周后开始进行 总剂量 60Gy 每天1.8Gy 每周连用5天,月,累计生存率 %,截止日期:2007.4
16、.10 死亡 135(89.4%)/存活 15(9.9%)/失访 1(0.7%),总体生存率,OS m(95% CI),Mean Median,20.50(17.01-23.99) 13.00(11.29-14.71),1yr Surv 54.0%,2yr Surv 21.3%,3yr Surv 13.7%,Kaplan-Meier method,ACNU-CDDP VS RT,ACNU-CDDP放疗,N8731,OSm(95% CI),1yr Survival,2yr Survival,68.6%,24.4%,48.4%,15.3%,MeanMedianMeanMedian,25.15 (2
17、0.28-30.02) 16.00 (13.52-18.48)14.79 (10.97-18.61) 12.00 (08.36-15.04),ACNU-CDDP放疗无数据/治疗,P=0.036,P=0.013,ACNU-CDDP 放疗 无数据 无进一步治疗,-20,Kaplan-Meier & log rank,结论,放疗前应用ACNU-CDDP联合化疗对新诊断的GBM患者具有独立的延长生存期的作用。,一项以ACNU为基础化疗联合放疗治疗恶性胶质瘤的对照研究,其中GBM 301例（83），AA 61例。 所有患者均于术后1028天开始行标准RT，60Gy，分割为1.82Gy，每周5天。 结论：
18、两组OS相近，但ACNU+VM26发生不良反应的几率更少。,以ACNU为基础化疗联合放疗治疗GBM，与TMZ研究结果近似。,费用效益分析,结论：以ACNU为基础的化疗，同TMZ疗效近似，但治疗费用大幅降低。,主要不良反应,骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。 间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。 过敏、消化道症状等,替莫唑胺（泰道） 新一代烷化剂,1984年 合成替莫唑胺 1991年 先灵葆雅开始I期试验 1999年 FDA EMEA批准泰道上市 2007年
19、泰道中国上市,替莫唑胺,泰道作用机制,替莫唑胺（泰道 ）药代动力学特征,替莫唑胺（泰道）的关键特征有 1,2 ： 卓越的生物利用度接近100 吸收迅速、完全1 小时达血浆峰浓度 可以通过血脑屏障（BBB） 脑脊液:血浆 = 28 30% 快速排泄 平均半衰期 = 1.8 小时,1.Newlands ES, et al. Br J Cancer. 1992;65:287-291. 2.替莫唑胺（泰道）处方信息,SPRI, data on file,泰道(替莫唑胺)的安全性,轻中度骨髓抑制 容易处理，在 7 10 天内恢复 最低点于每 28 天周期的第 21 28 天出现 非蓄积性 剂量限制性毒性
20、反应(DLT)：血小板减少症 中性粒细胞减少症 泰道同步放化疗期间3-4级血液学毒性发生率仅为 7%,血液学不良反应,临床应用,替莫唑胺（temozolomide，TMZ），1999年FDA批准用于复发AA，2005年3月批准用于新诊断GBM。 程序性给药后有广谱的抗肿瘤活性。 III期试验显示对LGG、转移瘤、髓母细胞瘤等均有效。 MGMT（O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶）是最重要的预测因素。,试验5年结果,剂量调整,生殖细胞瘤常用化疗方案,1.PVB(DDP顺铂，VBR长春花碱，Ble博来霉素） 2.PE(顺铂，VP-16) 3.CE(卡铂， VP-16) 4.PIB（顺铂，异环磷酰胺
21、，博来霉素）,我科主要应用PE：顺铂 20mg/m2 d1-5依托泊甙60-100mg/m2 d1-5,复发脑膜瘤化疗指南,羟基脲【适应症】1、对慢性粒细胞白血病(CML)有效，并可用于对马利兰耐药的CML；2、对黑色素瘤、肾癌、头颈部癌有一定疗效，与放疗联合对头颈部及宫颈鳞癌有效。每日2060mgKg，每周两次，6周为一疗程；,复发脑膜瘤化疗指南,1000万单位/m2，隔天一次 PFS6：54%，PFS12:31% 肿瘤进展平均时间7M（2-24M）,复发脑膜瘤化疗指南,分子靶向药物,VEGF抗体：阿瓦斯汀（贝伐单抗，Bevacizumab，Avastin）重组人血管内皮生长因子单克隆IgG
22、1抗体用法：10mg/Kg，1次/2周，静脉滴注需用100ml 0.9%的生理盐水稀释，不能用葡萄糖溶解。术后28天以后使用，且伤口完全愈合。（建议术后6-8周） 推荐6-12个疗程， 或直至疾病进展。 冷藏于28 ，避光保存。不能冷冻，不能摇动。,分子靶向药物,【阿瓦斯汀不良反应】 最严重的不良反应为胃肠穿孔/伤口并发症、出血、高血压危象、肾病综合症、充血性心力衰竭。 最常见的严重不良反应(NCI-CTC 3-4级 )为：无力、疼痛、高血压、腹泻、白细胞减少。最常见不良反应为：无力、疼痛、腹痛、头痛、高血压、腹泻、恶心、呕吐、食欲下降、口腔炎、便秘、上呼吸道感染、鼻衄、呼吸困难、剥脱性皮炎、
23、蛋白尿。,WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准,WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准,WH0抗癌药物急性及亚急性毒性反应分级标准,化疗总疗效评价,_ 目标病灶 非目标病灶 新病灶 总疗效 _ _ CR CR 无 CR CR 未达CR/SD 无 PR PR 无PD 无 PR SD 无PD 无 SD PD 任何 有/无 PD 任何 PD 有/无 PD 任何 任何 有 PD _,WHO与RECIST疗效评价标准比,WHO与RECIST疗效评价标准比 _ 疗效 WHO RECIST (两个最大垂直径乘积变化) (最长径总和变化) _ CR 全部病灶消失维持4周 全部病灶消失维持4周 PR 缩小50%维持4周 缩小30%维持4周 SD 非PR/PD 非PR/PD PD 增加25% 增加20% 病灶增加前非CR/PR/SD 病灶增加前非CR/PR/SD _,RECIST首次在1999年美国的ASCO会议上介绍，并于同年的JNCI杂志上正式发 表。,止吐药物简介,以5HT-3拮抗剂为基础，加用胃复安，阿瑞吡坦，皮质激素，劳拉西泮也可加用冬眠灵，苯海拉明,
