1、,建议书内容,前言 药理机制和药代学特点 临床降压特点 不良反应 靶器官保护作用 循证证据 临床应用建议,CCB:中国人群使用最多的降压药种类,ims chpa 2007q2 mat,台湾,大陆,香港,Source:IMS CHPA 2007 Q4 MAT,氨氯地平: 不同的国家，共同的选择,苯磺酸氨氯地平,硝苯地平控释片,非洛地平缓释片,美国,德国,法国,意大利,日本,韩国,欧美国家,亚洲国家,ims chpa 2007q2 mat,中国大陆和台湾、香港地区CCB的份额比较,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平,非洛地平,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平,非洛地平,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平,非洛地平,大陆
2、,台湾,香港,起草建议书三大理由,1,苯磺酸氨氯地平是两岸三地使用率最高的降压药物,2,3,苯磺酸氨氯地平具有丰富的循证 证据,随着社会经济和医学进展，降压治疗需要优化治疗方案及药物,1980s,辉瑞设在英国的研发中心的数名化学家与生物学家以硝苯地平为模板及对照药物，参考了所有其它各种CCB类药物(尼卡地平,非洛地平,地尔硫卓等)的化学,生理学优点特性, 进行了分子构造的改良与测试。 研究目的:寻找一种比现有CCB药物更为亲水、更为长效、有更高生物利用度、而且从代谢角度更为稳定的CCB。 氨氯地平以近100%的生物利用度, 30小时的半衰期, 良好的亲脂、亲水性能, 高达25L/Kg的表观分布
3、容积全面胜出。,Arrowsmith J, et al. J Med Chem. 1986;29:1696-1702,氨氯地平的问世,R = 2ClC6H4 X = NH2 n = 2,氨氯地平,苯磺酸氨氯地平药代动力学独具优势,Norvasc USPI Adlat CC USPI 拜新同中国产品说明书 PLENDIL (felodipine) USPI,苯磺酸氨氯地平作用机制,苯磺酸氨氯地平的化学结构,氨氯地平与细胞膜的作用受电荷平衡影响,NORVASC US PI.,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点 高质量降压,强效 平稳 持久 有效控制晨峰血压 有效控制中心动脉压 联合降压的理想选择,高质量降
4、压：强效,VALUE: Julius S et al. Lancet. June 2004;363; Frans H.H. Leenen et al. Hypertension. 2006;48:374-384 ASCOT-BPLA: Bjorn Dahlof, et al. Lancet 2005; 366: 895906,降压幅度(mmHg),5年,4.2年,5.5年,治疗时间,病人数,15245,18102,19257,基线血压,155/88mmHg,146/84mmHg,164/95mmHg,-11.5,-10,-17.3,-15.2,-27.5,-25.7,赖诺普利,缬沙坦,阿替洛尔
5、,坎地沙坦,-30.0,-28.1,163/92mmHg,4728,3.2年,CASE-J,在同等条件下比较3种长效CCB的T/P比值 苯磺酸氨氯地平的T/P比值高于硝苯地平控释片和非洛地平缓释片,Lefebvre J, et al. Can J Cardiol. 1998 May;14(5):682-8,高质量降压：平稳,硝苯地平控释片60mg 苯磺酸氨氯地平10mg 非洛地平缓释片10mg,DBP,SBP,DBP,SBP,DBP,SBP,T/P比值,高质量降压：持久,p0.0001,p 0.0002,相差6.8mmHg,相差3.6mmHg,血压(mmHg),Ongtengcol, et a
6、l. Journal of Human Hypertension. 2002;16:805-13,Ferrucci A, et al. Clin. Drug Invest. 1997;13(Suppl 1):67-72,苯磺酸氨氯地平控制清晨血压显著优于硝苯地平控释片,高质量降压：有效控制晨峰血压,ASCOT/CAF：更好控制中心动脉压,0 1.0 2.0 3.0 4.0 5.0 6.0,(年),133.9,133.2,125.5,121.2,苯磺酸氨氯地平组(n=1042),阿替洛尔组(n=1031),外周收缩压: 平均差异(AUC)=0.7(-0.4-1.7)mmHg,P=0.2,中心收缩
7、压:平均差异(AUC)=4.3(3.3- 5.4)mmHg,P0.0001,收缩压 (mmHg),* CAFE研究:2199例来自5个英国ASCOT研究中心的患者,中心动脉压可评估人群为2073例:苯磺酸氨氯地平为 基础的治疗方案组(n=1042)和阿替洛尔为基础的治疗方案组(n=1031)。随访4年。,Williams B et al. Circulation 2006;113:1213-1225.,mm Hg,月,5731 5387 5206 4999 4804 4285 2520 1045 5709 5377 5154 4980 4831 4286 2594 1075,患者数,贝那普利/
8、 HCTZ,氨氯地平 / 贝那普利,129.3 mmHg,130mmHg,高质量降压：联合降压的理想选择,差值0.7mmHg, p0.05,N=5713,N=5733,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(二)： 安全性高,苯磺酸氨氯地平降压治疗不仅强效、长效，而且安全，不良反应相对较少、较轻，具有较高的服药依从性和治疗持续性。,不良反应发生率(%),NORVASC USPI Adalat CC USPI. PLENDIL (felodipine) USPI.,与其他CCB相比：不良反应更少发生,美国说明书相关数据,未发现,苯磺酸氨氯地平迄今未见药物相互作用报道,国内说明书相关数据,未发现,苯磺酸氨氯地
9、平迄今未见药物相互作用报道,具有强效、平稳、持久的高质量降压和改善动脉内皮功能作用的苯磺酸氨氯地平能有效改善动脉弹性，进而有效阻遏动脉粥样硬化病变进展。,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(三),梗死组织体积 (mm3),对照组,氨氯地平,P0.05,基础研究：氨氯地平显著降低中风梗死面积,Violeta Lukic-Panin, et al. BRAINRESEARCH. 1176 (2007) 143 -150,N=10,N=10,CAMELOT/NORMALISE: 阻遏和消退冠状动脉粥样硬化的进展,Nissen et al, for the CAMELOT investigators. JAM
10、A. 2004;292:2217-2226.,安慰剂 (n=49),依那普利 (n=40),苯磺酸 氨氯地平 (n=47),P0.001,所有随机入组患者 N=274,基线血压平均值患者 N=136,安慰剂 (n=95),依那普利 (n=88),苯磺酸 氨氯地平 (n=91),粥样斑块体积百分比的改变 (%),P=0.12,P=0.001,P=0.08,P=0.31,P=0.02,P=0.20,P=0.76,PREVENT: 颈动脉内膜中层厚度(IMT),内膜中层厚度变化(mm),苯磺酸氨氯地平,Pitt et al. Circulation 2000;102:1503-10,P=0.007,
11、安慰剂, 0.033, 0.013,ELVERA: 氨氯地平逆转左室肥厚与ACEI相似,Willem F. Terpstra, et al. Journal of Hypertension 2001,19: 303-309,赖诺普利,苯磺酸氨氯地平,LVMI(g/m2),P =NS,0,1,2 (年),N=85,N=81,苯磺酸氨氯地平能有效阻止和改善高血压性肾功能减退的进程。,苯磺酸氨氯地平降压治疗优点(四),*,*,*,*,*,ALLHAT研究期间eGFR 变化 (基线eGFR90ml/min/1.73m2),估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.05 vs 氯
12、塞酮,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,*,*,ALLHAT研究期间eGFR 变化 (基线eGFR60-89ml/min/1.73m2),估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.001 vs 氯塞酮,Rahman M et al. Arch Intern Med 2005;165:936-46,*,*,*,ALLHAT研究期间eGFR 变化 (基线eGFR60ml/min/1.73m2),估计GFR (eGFR) : 通过简化MDRD方程计算,* p0.001 vs 氯塞酮,Rahman M et al
13、. Arch Intern Med 2005;165:936-46,苯磺酸氨氯地平循证之路不断发展,苯磺酸氨氯地平:临床研究和循证证据 最丰富的CCB,苯磺酸 氨氯地平,硝苯地平 控释片,非洛地平 缓释片,PUBMED索引,文献数量,*,*,*,ESH/ESC高血压指南,*检索关键词：分别用amlodipine、nifedipine gits、felodipine extended release在PubMed检索；检索日期：2008年3月12日,2529,238,136,40处,8处,11处,苯磺酸 氨氯地平研究,硝苯地平 控释片研究,非洛地平 缓释片研究,指南中引用苯磺酸氨氯地平 临床研究
14、高达40处,ESH/ESC高血压指南,苯磺酸氨氯地平临床研究一览,大多研究非辉瑞公司主导,苯磺酸氨氯地平临床研究一览,JAMA 2000; 283: 1967-75; JAMA 2002; 288: 2981-97.,ALLHAT: 冠心病事件和脑卒中,-2,氯塞酮更好,新药更好,CHD,复合CHD, 40, 20,0,+20,+40,脑卒中,-1,+3,0,+5,+10,-7,+15,+19,* 每1000病人年； Cox 回归分析,苯磺酸氨氯地平,赖诺普利,多沙唑嗪,0.65 0.81 0.710.97 0.18 0.050.28 0.02 0.04,18.8 19.0 15.733.2
15、34.7 32.69.0 10.5 10.6,19.231.29.3,氯塞酮*,新药*,p,VALUE：预设终点分析,缬沙坦更好,苯磺酸氨氯地平更好,相对风险,0.5,1,2,Julius S et al. Lancet. 2004;363: 2022-31,主要心脏终点,心脏病发病,心脏病死亡,全部心梗,全部充血性心衰,全因死亡,全部脑卒中,p=0.02,p=0.08,*心血管死亡,非致死性心肌梗死,心脏骤停行复苏术,冠状动脉血运重建, 因心绞痛住院,因充血性心力衰竭住院,致死性/非致死性脑卒中或短暂脑缺血发作,任何新发外周血管疾病.,P=0.16,累积事件发生率,安慰剂 依那普利 苯磺酸氨
16、氯地平,19%,P=0.10,P=0.003,15%,31%,CAMELOT: 氨氯地平较安慰剂减少主要终点事件31%,各时期存在危险性的人数,0,6,12,18,24,(月),Nissen SE et al. JAMA 2004; 292: 2217-26,ASCOT-BPLA: 终点事件发生率,(苯磺酸氨氯地平+/-培哚普利 vs 阿替洛尔+/-苄氟噻嗪),* P0.05,降低百分比 (%),-35,-30,-25,-20,-15,-10,-5,0,*,*,*,*,*,*,*,非致死心梗 和冠心病死亡,心血管 死亡,总死亡,总冠脉事件,致死/ 非致死性 卒中,总心血管 事件和 介入,新发
17、糖尿病,肾损害,Dahlof B, et al. Lancet. 2005;366:895-906.,CASE-J: 主要终点 心血管事件比较,苯磺酸氨氯地平,基线,P=0.969,HR=1.01; 95% CI 0.79-1.28,坎地沙坦: 17.7/1000 病人年；苯磺酸氨氯地平: 17.6/1000 病人年,首次事件患者比例(%),48,42,36,30,24,18,12,6,(月),Toshio Ogihara, et al. Hypertension. 2008;51:393-398,坎地沙坦,ACCOMPLISH: 一级终点事件发生率显著降低,累积事件发生率*,HR (95%
18、CI): 0.80 (0.72, 0.90), p=0.0002,风险下降20%,到第一次心血管事件的时间 (天),ACEI / HCTZ,氨氯地平 / ACEI,650,526,Jamerson K, et al. Presented at, 57th Annual Scientific Session , ACC 2008, March 31, Chicago.,*CV死亡，非致死性MI，非致死性中风，心绞痛住院，PCI/CABG，猝死复苏成功,31%,18%,4%,1%,P=0.26,P=0.89,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVE
19、NT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),冠心病事件发生危险降低(%),荟萃分析:IDNT(n=1146)/ VALUE(n=15245),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析: ALLHAT(n=18102)/ CAMELOT(n=1336),Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析： 苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,William J. Elliott et al. Circulation 2006;113:2763-2772,
20、冠心病的相对风险比,CCB与对照药物收缩压差值 (mm Hg),苯磺酸氨氯地平显著减少冠心病事件,荟萃分析: ALLHAT(n=24309)/ASCOT(n=19257),40%,18%,16%,14%,P=0.038,P=0.004,P=0.032,P=0.002,VS.安慰剂,VS.ACEI,VS.ARB,VS.利尿剂/受体阻滞剂,荟萃分析:PREVENT(n=825)/CAMELOT(n=1318)/IDNT(n=1136),脑卒中发生危险降低(%),荟萃分析:ALLHAT(n=18102)/CAMELOT(n=1336),荟萃分析:IDNT(n=1146)/VALUE(n=15245)
21、,Franz H. Messerli et al. Hypertension. 2006;48:359-361.,荟萃分析： 苯磺酸氨氯地平显著减少脑卒中发生,建议(一)：治疗对象,苯磺酸氨氯地平适用于所有高血压患者，无绝对禁忌症(对苯磺酸氨氯地平有过敏反应或不能耐受治疗者除外) 以下人群应优先选择苯磺酸氨氯地平 老年人收缩期高血压 左心室肥厚 颈动脉或冠状动脉粥样硬化 稳定性心绞痛 脑卒中病史 外周血管病和代谢综合征,建议(二)：治疗方法,起始剂量 5mg，每日1次；维持剂量5-10mg，每日1次 起始治疗2 周后可递增剂量 给药时间无硬性规定 一般以早晨起床后服用较为适宜，有利于控制整个2
22、4小时和白昼时段的血压水平 部分患者也可以晚上临睡前服用，有利于增强对血压晨峰的控制 可以与其它药物一起服用，如他汀类或阿斯匹林,建议(三)：治疗方案,大部分患者需要联合治疗 血压升高2级以上或心血管高危患者，初始即可联合治疗苯磺酸氨氯地平/-阻滞剂联合治疗适宜人群 病程相对较短的中、青年交感活性亢进患者 合并冠心病心绞痛患者 苯磺酸氨氯地平/ACEI或ARB联合治疗适宜人群 病程相对较长的老年患者 有多种心血管危险因素患者 合并糖尿病或代谢综合征患者,建议(四)：治疗随访,初始治疗患者 一般每2周或者根据需要进行随访 经过治疗血压控制达标患者 维持治疗方案，可以每4周或更长时间进行随访 不要随意停止治疗或频繁改变治疗方案，这是治疗是否有成效的关键! 在长期治疗过程中，患者的依从性和治疗的持续性对血压控制达标十分重要,建议(五)：不良反应处理,少数患者尤其年轻女性，在开始治疗的数天内可能出现头痛、面红、心动过速等不良反应，通常在继续治疗后减轻或消失 下肢水肿一般在治疗4-8周后发生，多见于中年女性，可采用睡眠时抬高下肢等措施缓解 发生过敏性皮疹和牙龈增生者，需停药,
