1、PK/PD优化抗生素使用的策略,提高良好预后的概率,提高成功的可能性,宿主,病原菌,抗菌药物,Nicolau DP Am J Man Care 1998:4(10,Suppl,) S525-30,临床常见的问题:,1.根据细菌培养+药敏应用抗生素,但感染未能控制或控制不理想,为什么?2.经过一段时间的治疗病情发生加重,为什么?,优化抗菌药物疗效,充分考虑其药效学 可能最大成都地发挥其抗菌效果而控制感染 而且减少突变菌株的出现,来自W.H.O 的警告,由于耐药菌株的不断增加，抗生素正在失去它们的临床效应。 在发达国家无效抗生素的使用以及在发展中国家小剂量的使用抗生素 终将导致耐药菌株的不断增长。
2、,( Reuters Health InformationSept.12, 2001）,现状1：耐药性在发展,MIC (g/mL),S,I,R,细菌数量,S = 敏感 I = 中介R = 耐药,低,高,现状2：CLSI判定折点的合理性,MRSA 菌血症,Sakoulas G et al. J Clin Microbiol. 2004; 42:2398-402.,Moise-Broder PA. Clin Infect Dis. 2004;38:1700-05.,28,54,8,2 gmL 为敏感,万古霉素的MIC值以及对MRSA的治疗结局,成功率,FDA = 食品与药物管理局.Availabl
3、e at: http:/www.extendingthecure.org/downloads/ETC_FULL.pdf. Accessed April 30, 2007.Source: 1983-2002 (Spellberg et al. 2004), 2003-2005 (Bosso 2005).,现状3：抗菌药在减少,16,14,10,8,6,4,2,0,1983-1987,12,新批准的抗菌药物,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2005,FDA批准的抗菌药物, 1983-2005,由于越来越多的公司放弃了抗感染药物的经营，越来越少的抗菌新药投入市场
4、,我们能做什么？,优化杀菌潜能 死亡细菌 （不突变）,PK/PD成为临床医生用药必不可少的工具,PK/PD理论基础,抗菌药物优化治疗对策（一）,Pharmacokinetics pharmacodynamics,PK/PD研究目的,根据PK/PD理论 制定给药方案,提高病原菌清除率提高临床治疗效果防止细菌耐药产生,时间（h）,（g/mL）,Cmax,Time above MIC,Cmax / MIC,AUC / MIC,抗生素血药浓度,PK/PD的主要参数,MIC,AUC,Cmax与MIC的比值,血药峰浓度,AUC与MIC的比值,有效浓度维持时间,药时曲线下面积,评价抗菌药物PK/PD主要的相
5、关参数,1.AUC/MIC(AUIC)： 药时曲线下面积与MIC90之比值2.Cmax/MIC： 最高血浓度与MIC90之比值3.TimeMIC(TMIC)（1）time above MIC(h)：超过MIC90的浓度维持时间，用小时表示（2）timeMIC(%)：超过MIC90浓度维持时间占给药间隔时间的百分率（%）,PK/PD参数,根据抗菌药物PK/PD的特点抗菌药物大致分为两大类,抗生素疗效的PK/PD参数,妥布霉素 环丙沙星 替卡西林,细菌生存数量,抗菌作用与药物在体内大于对病原菌最低抑菌浓度（MIC）的时间相关，与血药峰浓度关系并不密切。当血药浓度致病菌4-5 倍MIC时，其杀菌效果
6、便达到饱和程度，继续增加血药浓度，杀菌效应也不再增加。对该类药物应提高TMIC这一指标来增加临床疗效。,时间依赖性抗生素,时间（h）,%TMIC的公式,PSSP,PISP-PRSP,H. influenzae,Dagan et al. J Antimicrob Chemother. 2001;47:129.,Relationship between TMIC and Eradication With -lactams in Otitis Media (Circles) and Maxillary Sinusitis (Squares),中耳炎和鼻窦炎的药效学研究,TMIC与疗效的关系,对于-内
7、酰胺类药物， %TMIC的时间达到40-50%，细菌的清除率可达85%以上。青霉素或头孢菌素治疗试验性动物肺炎链球菌肺炎， %TMIC的时间达到40-50%，动物的存活率可达90-100%。,Cralg WA. Dlagn Microbiol Infection Dis 1996,25: 213-217,-内酰胺类: 优化药物暴露时间,不同的-内酰胺类其最优化的药物暴露时间不同疗效最大化所需要的 %TMIC : 60%70% for 头孢菌素类 50% for 青霉素类 40% for 碳青霉烯类,Drusano GL. Clin Infect Dis. 2003;36(suppl 1):S4
8、2-S50.,PK/PD从理论到临床,Pharmacokinetics pharmacodynamics,抗菌药物优化治疗对策（二）,PD: 提高临床治疗成功的可能性Improving the Probability of Positive Outcomes,治疗机会窗感染早期的诊断和治疗选择合适的抗生素(如：体外药敏结果)应用PD理论，优化治疗the 3 Ds (drug, dose and duration) of infection management,“敏感”不等于治疗成功,部分原因是由于以下两者间的不一致性:体外敏感体内暴露,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则
9、,美平的安全性和MIC低的重要性,（g/mL）,Cmax,MIC,Time above MIC,BC,MIC升高：,时间依赖性抗生素： TMIC明显缩短,Drug,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,A. 增加给药剂量,药物浓度,MIC,0.1,10,100,1000,1,0,12,24,20,4,8,16,时间（小时）,通过增加每次给药量可增加%TMIC效果费用比上-不是首先推荐的方法。-内酰胺药的每次给药量加倍的情况下，最高血药浓度（Cmax）大幅度提高，但%TMIC增加有限。,Dose,A. 增加给药剂量-增加副作用,月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦
10、彦,血中药物浓度越高，亚胺培南/西司他丁的中枢毒性（癫痫）、肾脏毒性 、消化道副作用(恶心/呕吐) ,药物浓度,时 间,Dose,B. 增加每天给药次数,月刊药事2003.5vol.45No 8 森田邦彦,增加每日给药次数是使%TMIC最大化的更高效率的方法,Dose,PK/PD导向的抗菌药物应用提高临床有效性,3“D”原则,美平给药研究结果显示：当点滴时间由30分钟延长至3小时，%TMIC增加30%,100.010.01.0,MIC,g/mL,3小时点滴,TMIC增加30,C. 延长点滴时间或持续给药,Dandekar, P.K.,. Pharmacotherapy, 2003; 23(8)
11、: 988-91.,时间(h),Duration,0.5小时点滴,延长点滴时间或持续给药,连续静脉点滴先给与负荷量，然后再把24小时的量应用静脉泵连续输入延长点滴时间美平：同样的剂量和给药间隔，用100-250ml的液体，但是点滴时间由0.5h延长至3h (0.5 hr 3hr),Duration,美平1000mg每隔8小时用0.5、1、2或3小时点滴给药时的40%TMIC成功率 %（TA%）,Drusano G. Unpublished. 经许可使用,获得美平%TMIC 达到40%的TA%1g, q8h, 0.5、1、2或3小时点滴,甲氧西林敏感性金黄色葡萄球菌（MSSA）肺炎克雷白氏杆菌阴
12、沟肠杆菌粘质沙雷菌鲍氏不动杆菌铜绿假单胞菌,对于敏感的细菌，各点滴时间疗效无差别,3小时点滴给药疗效有显著性优势,对铜绿假单胞菌美平1g，点滴0.5或3小时给药时的TA%分别为82.5%和93.4%，这中间10%的差异意味着实际中临床有效率的差异。,美平对VAP3h iv的药效学,使用美平2g q8h，点滴小时的给药方案治疗中等耐药的致病菌所致感染，美平的血清药物浓度超过MIC16mg/L的时间可以到60%,即TMIC%=60%,Jaruratanasirikul S, Sriwiriyajan S, Punyo J. Antimicrob Agents Chemother. 2005 Apr
13、;49(4):1337-9.,9例VAP患者,改变给药方法-克服细菌耐药的限制,不同抗菌药物采用延长输注的方法对多重耐药的铜绿假单胞菌的效果,亚胺培南及美罗培南输注3小时，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦输注4小时，杀菌目标，碳青霉烯= 40% fTMIC ，头孢吡肟及哌拉西林/他唑巴坦= 50% fTMIC 5000 个Monte Carlo 模型与180 例来自于匈牙利的铜绿假单胞菌菌株相比较,Ludwig E, et al. Int J Antimicrob Agents 2006;28:433-438,增加持续输注时间连续输注给予负荷剂量，使用泵控全天24小时输注,MIC,对-内酰胺药物提
14、高疗效并限制耐药的策略,浓度,连续输注美罗培南,回顾性队列研究：美罗培南作为初始经验性治疗革兰氏阴性杆菌VAP患者两组分别为美罗培南 1克 每6小时一次连续输注美罗培南 1克 30分钟输注 每6小时一次,Lorente et al Annals of Pharmacotherapy 2006,连续输注组 常规输注组临床治愈率 90.5% 59.6%pMIC,延长连续输注时间 改变30分钟的标准输注时间为（34hdiv) 增加每日输注次数 改变每日 2 次为（4 次/天),针对耐药菌治疗如何改善疗效？,Experimental verification of the efficacy of op
15、timized two-step infusion therapy with meropenem using an in vitro pharmacodynamic model and Monte Carlo simulation,实验验证应用蒙特卡洛模拟优化两步点滴法的效果,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法,两步点滴法OTIT（optimized two-step infusion therapy） 剂量及方法：0.25 1 g/0.5 h + 0.25 1 g/4 h Q8h延长输注法PIT （prolonged
16、infusion therapy） 4h-和6h-PIT 延长输注时间至4小时或6小时传统输注法TIT （traditional 0.5 h infusion therapy） 剂量及方法： 0.52 g/0.54 h Q8h应用体外药效学模型和蒙特卡洛模拟，对比美平治疗绿脓杆菌感染时不同输注方法带来的疗效,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步点滴法,应用体外药效学模型对比杀菌效果 OTIT PIT TIT最初杀菌效果 OTIT PIT,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001
17、-8,两步点滴法,应用蒙特卡洛模拟对比达标概率PTAs （probability of target attainments）当MIC = 28 g/ml时，OTIT的PTAs优于4h-和6h-PIT当涉及到危及生命的严重感染时， MIC = 28 g/ml ，如果达到%TMIC 50%，Cmax/MIC 4， OTIT（ 0.25 1 g/0.5 h + 0.25 1 g/4 h-6h）的疗效（ PTAs ）有明显优势,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同剂量和输注方法的药时曲线,在MIC=2，4，8 g/ml时，分别应用美平
18、0.5g Q8h、1g Q8h、2g Q8h治疗绿脓杆菌感染，OTIT 比TIT 和 PIT更有可能达成%TMIC、Cmax和缩短Tmax,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,OTIT：两步点滴法 PIT： 延长输注法 TIT ：传统输注法,不同剂量不同输注方法的杀菌活性,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,MIC=2 g/ml时，应用美平0.5g Q8h治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法杀菌活性更强，能够达到更好的疗效，且最初杀菌率高于点滴4h组,J Infect Chemo
19、ther DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,不同输注方法的达标概率,不同MIC时，应用美平1g Q6h治疗绿脓杆菌感染，两步点滴法的达标概率最高，在MIC 2 g/ml时，所有方法的PTAs几乎都能达到100%,结论,对于危及生命的严重感染，两步点滴法明显能够提高疗效!,J Infect Chemother DOI 10.1007/s10156-009-0001-8,两步法的优点,有效提高了时间依赖性抗生素包括头孢菌素、碳青霉烯类抗生素%TMIC的时间，优化杀菌潜能；不影响药物浓度达峰时间；合理的药峰浓度；不增加抗生素单次使用剂量，经济。,美平的稳定性,25C时，美平与100ml生理盐水配伍后，可保持24小时效价在90以上。,在5葡萄糖中，室温保存34小时效价在90以上，如果45度保存，可以维持24小时效价在90以上,住友研究所 DATA ON FILE,科学与艺术结合有的放矢，用好各类抗菌药物,当您治疗严重感染的时候，您也许不会有 第二次 机会！,总 结,PK/PD有助于改善疗效/降低耐药 增加剂量,增加每天给药次数和延长给要时间改变美平的给药方法, 有助于克服细菌耐药的限制,
