1、幽门螺杆菌的治疗 现状与进展,H.pylori的发现不仅使人们认识了许多与其相关的疾病，而且对这些疾病的治疗发生了划时代的变化。根除HP的治疗已广泛应用于许多疾病的治疗。,内容,HP的耐药原因和现状,2,HP相关性疾病诊治前景和展望,4,HP感染流行病学及致病情况,根除HP共识意见及治疗策略,3,HP定植在世界一半人口的胃内， 引起了一个广泛的疾病谱,无症状胃炎 上消化道溃疡 胃癌,1994年JARC(国际癌症研究机构）正式将HP感染列为类（即肯定的）人类致癌因子，是目前唯一被列为致癌因子的原核生物性病原微生物。,很多严重疾病与存在致病岛的HP菌株有关,空泡细胞毒素 Cag致病岛 尿素酶 运动
2、性 铁的摄入 应激反应,H.pylori 感染的全球情况,随着根除HP治疗的广泛开展，抗菌素耐 药率逐年上升，以致HP根除率越来越低,流行病学特点,传染源 ： 人、动物,Stages (4),(Megraud报道),HP对甲硝唑耐 药率是全球性的,发展中国家 耐药率达50%-80%,发达国家9%-12%,口-口途径 粪-口途径 密切接触,传播方式,同一国家内部，不同民族有不同幽门螺杆菌感染率,流行病学特点,（苏秉忠：HP根除治疗）,年龄与性别分布,流行病学特点,Hp感染率随年龄分布的两种类型,年龄每增长一周岁，感染率平均增加1%2%,（苏秉忠：HP根除治疗）,致病因子,TFSS“Cag相关致病
3、岛” VacA、CagA及CagC、 CagD、CagE、CagL、CagM等细胞毒素相关蛋白构成型分泌系统 酶类：尿素酶；粘蛋白酶；磷脂酶A2C 和脂肪酶 其他毒素：内毒素；A毒素 炎性介质： IL-8、PAF 、LTB4、IL-1、 TNF-、ROS、iNOS 其它毒力因子：IceA、RibA等 胃酸和胃蛋白酶,(Kevin M. Bourzac, K.G., Helicobacter pylori-host cell interactions mediated by type IV secretion. Cell Microbiol, 2005. 7(7): p. 911-919),间接
4、和其它致病因素,免疫损伤：易化定植、抗原模拟和诱导凋亡 自由基相关损伤 胃酸和胃蛋白酶 胆汁、酒精协同作用 遗传因素(Bland DA, S.G., Beswick EJ, Sierra JC, Reyes VE, H. pylori receptor MHC class II contributes to the dynamic gastric epithelial apoptotic response. World J Gastroenterol, 2006. 12(33): p. 5306-5310.Read S, H.T., Zwar TD, Gleeson PA, Van Driel
5、 IR, Prevention of autoimmune gastritis in mice requires extra-thymic T-cell deletion and suppression by regulatory T cells. Gastroenterology, 2007. 133(2): p. 547-558.),尿素酶和VacA是H.pylori 主要致病因子,(萧树东主编.江绍基胃肠病学.P358),尿素酶产氨引起细胞损伤1 空泡细胞毒素(VacA)引起细胞空泡变性 细胞毒素相关基因(cagA)诱导IL-8释放,产生中性粒细胞性炎症 菌体细胞壁Lewis X, Le
6、wxis Y抗原引起自身免疫反应1,Warren & Marshall 1983年：“ No HP, no ulcer ” 无幽门螺杆菌无溃疡,2005年:“No HP,No Gastri cancer”-无幽门螺杆菌无胃癌？,至少两种基因型 存在于某个人群中 的单基因性状,基因多态性-单个核苷酸多态性(SNP),主要表现在 染色体DNA中 单个核苷酸的 排列顺序 的差异性,基因多态性决定 了种族、个体 之间的差异,来源于不同宿主的菌株 基因组之间的变异,来源于同一宿主不同 菌株基因组之间的变异,幽门螺杆菌遗传学多态性,不同的幽门螺杆菌菌株中有广泛的核苷酸序列差异 尿素酶 毒素相关基因蛋白ca
7、gA) 移行能力 cag致病岛 黏附因素 IS605 脂多糖(LPS) 期相性易变基因 iceA基因 Hsp60（热休克蛋白60） 空泡毒素(vacA) 反应调节子,幽门螺杆菌相关基因的多态性,内容,HP的耐药原因和现状,2,HP相关性疾病诊治前景和展望,4,HP感染流行病学及致病情况,根除HP共识意见及治疗策略,3,什么是理想的HP根除率？,理想的Hp根除率应95% （按感染性疾病的治疗要求）HP根除率（ITT）80%（按Maastricht 1）（according to Maastricht 1 ）,Graham等提出的评分表,(GrahamDY.Helicobacter2007;12（
8、4）：275-278),影响HP根除率的因素,遗传因素药物代谢 吸烟 依从性方案组合的复杂性，服药方便性 药物副作用 菌种耐药性,(Nimish Vakil, et al. Gastroenterology 2007,133:985-1001),幽门螺杆菌根除失败原因,依从性差 胃内pH 机体免疫,H.pylori菌株,宿主因素,环境因素,耐药定植部位球形变,再感染,（一）HP菌株因素,HP耐药性 HP球形变 HP基因型及毒力因子：S1/M1和S1/M2型菌株（多为cagA+）较S2/M2 型（多为cagA-）对抗生素更敏感 HP定植部位：定植于细胞内、胃底部、及胃窦与胃体交界区的Hp不容易被
9、根除 HP定植密度：形成对其有保护作用的生物被膜 不同基因型HP菌株的混合感染,（二）宿主因素,宿主基因型 细胞色素P450（CYP）2C19基因多态性 胃内pH 阿莫西林和克拉霉素的疗效依赖胃内pH 临床疾病 DU患者Hp根除失败率非吸烟者 不同菌株混合感染 存在交叉耐药性 口腔HP根除胃内菌株有相同酶切图谱 患者依从性 性别及年龄,（三） 环境因素,生活环境和生活习惯 家庭的聚集性 经济状况 卫生条件 文化程度低 居住拥挤 水源不洁,HP根除治疗失败原因,滥用抗菌素，是根除失败最重要的因素,口腔中的HP,1989年Krajden成功地从胃炎病人牙菌斑中分离培养出Hp 流行病学的显示，Hp的
10、传播途径是口-口和粪-口途径 口腔中HP是HP根除失败和复发的重要原因之一,1，Krajden S, et al. J Clin Microbial, 1989, 31: 1397-1398.,2，Cave DR.Gastroenterology, 1997, 113: S9-S14.,HP根除失败原因防治策略,避免HP耐药菌株的产生 寻找或探索根治HP的新药和新方法 治疗规范化，提高临床医生对HP诊治水平,中国HP耐药相关的因素,抗菌素饲料添加 抗菌素应用谱（畜间与人间） 家庭抗菌素滥用 临床抗菌素滥用 临床其他抗菌治疗用 抗幽门螺杆菌不规范用药 规范的根除幽门螺杆菌治疗,(张建中， 200
11、8),全国性HP耐药流行病学调查,这个研究涉及中国16个省市，20个中心由中华医学会全国Hp学组完成时间：2005.3-2007.12甲硝唑 ： 73.3% (50-100%) 克拉霉素 ： 23.9% (0-40%) 阿莫西林 ： 2.7%,Chinese H.pylori study group Chinese J of Gastroenterology, 2007 ;12：525-530,average,全国HP耐流调研究其结果表明,HP根除方案以PPI+AC组合疗效较好 PU患者HP根除率高于慢性胃炎患者 中国人HP菌株以CasA阳性菌株为主 HP菌株/HP感染率存在明显地区差异 HP
12、根除失败主要原因为HP对抗菌素耐药,如何避免耐药（1）,严格掌握HP根除的适应症 治疗规范化，按照正规方案治疗 强调联合用药,因单药治疗易增加其耐药性 提高首次根除率，避免重复治疗而增加继发耐药 “四联疗法”作为一线治疗实际上就是最好的 “补救治疗”,如何避免耐药（2）,治疗之前先作药敏试验 甲硝唑耐药率40% 克拉霉素耐药率15-20% 改用对HP有效的新抗生素及新治疗方案.以提高对HP的根除率 如呋喃唑酮及中成药,国内外共识意见：(2005年欧洲Maastricht 3和2007年庐山HP共识意见) 四联疗法可以作为一线治疗 序贯疗法:（PPI+A）x5d+（PPI+C+M）x5d 复合疗
13、法 不含铋剂的四联疗法（PPI+三种抗生素）X3-7d（没有经验，不推荐） 高剂量二联疗法 ：PPI+A（没有经验，不推荐）,(Graham DY.Nat Clin Pract Gastroenterol Hepatol.2008,5),铋制剂在HP耐药株中的作用 中医中药在HP感染治疗中的作用 个体化治疗 其他抗菌素：四环素、呋喃唑酮及喹诺酮类药物,HP根除治疗失败的原因小结,中国社区人群HP感染率依然很高(50%) HP抗菌素耐药率逐年上升 耐药是根除治疗失败的最重要原因 其他社会因素也影响HP根除的成功率,内容,HP的耐药原因和现状,2,HP相关性疾病诊治前景和展望,4,HP感染流行病学
14、及致病情况,根除HP共识意见及治疗策略,3,国外幽门螺杆菌感染处理共识意见,Masstricht-III共识意见（2005） ACG幽门螺杆菌感染处理指南（2007） 亚太地区关于幽门螺杆菌处理共识 其他,美国胃肠病学会关于幽门螺杆菌感染处理的指南,(Am J Gastroenterol 2007;102:1808-1825),Masstricht III共识中推荐,单一药物治疗,单一药物治疗,Single drug therapy,Regular PPI triple therapy,Levofloxacin-based PPI triple therapy,2007年庐山共识H.pylor
15、i感染诊断标准,诊断标准中，不再推出2003年桐城共识中的“临床标准”和科研标准，按以下标准：,胃粘膜组织快速尿素酶试验、组织切片染H.pylori培养任意一项阳性 尿素呼气试验（13C或14C-UBT），任一项阳性者 单抗法检测粪便H.pylori抗原阳性 血清H.pylori抗体阳性提示曾经感染（根除H.pylori后，抗体滴度在5、6个月后降至正常） 血清学H.pylori抗体阳性提示曾经感染，从未治疗者可视为现症感染,2007年庐山共识H.pylori根除适应证,如何治疗 （ H.pylori治疗方案）,2007年庐山共识H.pylori治疗方案,首次治疗,补救治疗或再次治疗,个体化治
16、疗,PPI三联 7d 首选PPI+M+C/A PPI+C+A/M RBC三联 四联疗法 含有呋喃唑酮、四环素、喹诺酮的方案,2次/天 7d、10d、14d,首次治疗,PPI+铋剂+两种抗菌素大剂量甲硝唑+四环素呋喃唑酮左氧氟沙星、莫西沙星,2次/天 7d、10d、14d,补救治疗或再次治疗,了解患者既往治疗时用药的依从性,判断治疗失败的原因 有条件者根据药敏试验结果选择抗生素 序贯治疗 喹诺酮类、呋喃唑酮、四环素,个体化治疗,根除HP治疗的疗程问题,美国胃肠病学会推荐的疗程:1014天 Maastricht-2005推荐方案: 14d10d7d,注意：疗程14天较7天更为有效（根除率增加12，
17、95CI 7%-17%),PPI三联治疗,根除失败,易感性靶向疗法,抗生素敏感性测试,Tailored therapy 个体化治疗,四联疗法PPI, bid 甲硝唑,500mg,tid 四环素,500mg,tid 铋剂, tid7-14d,序贯疗法PPI bid 阿莫西林,1g bid 5d,PPI bid 克拉霉素,0.5g bid 替硝唑, 0.5g bid5d,补救治疗PPI, Bid+ 阿莫西林,1g,Bid+左氧氟沙星,500mg/d 或 利福布丁 300mg/d 或 呋喃唑酮200-400mg/d10d,一线根除治疗失败后的策略：,(Nimish Vakil, et al. Era
18、dication Therapy for Helicobacter pylori.Gastroenterology 2007;133:9851001),四联疗法可作为一线治疗 ！ 为什么？,HP耐药导致PPI三联疗法的HP根除率随时间变迂而降低 体内外研究证实铋制剂能明显提高抗生素对HP耐药株的抗菌活性 反复治疗失败意味着HP对常用抗生素原发或继发耐药 与其多次给药不如一次性给予一个有效方案，以免继发耐药,治疗小结,内容,HP的耐药原因和现状,2,HP相关性疾病诊治前景和展望,4,HP感染流行病学及致病情况,根除HP共识意见及治疗策略,3,H.pylori相关胃十二指肠疾病,根除 幽门螺杆菌,
19、个性化根除治疗？,HP感染与胃疾病,所有的HP感染者均会发展成胃炎-胃窦为主的胃炎或全胃炎15%-20%的HP感染者会发展成消化性溃疡HP感染者发生胃癌和MALT淋巴瘤的风险较未感染人群增高了2-6倍,世界胃肠病学组织(WGO-OMGE)临床指南-发展中国家幽门螺杆菌感染.胃肠病学. 2007;12(1):40-52.,HP感染治疗新方法探讨,益生菌(Probiotics)治疗 依卡倍特钠 （Ecabet sodium）中药松树提取物，体外杀灭HP，降低HP定植力 阿司匹林可提高Hp对抗生素的敏感性，且存在剂量依赖性 牛乳铁蛋白对感染Hp的Wistar大鼠有治疗作用 壳聚糖具有抗HP作用 大蒜
20、 中医中药,Shibata, K oai:pubmedcentral.gov:162730 Furukawa Digestion 2000;62:116-125 Kusumoto Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004 （ 30）,HP根除治疗的效应,粘膜炎症的消退 DNA氧化损伤的清除 细胞更新的正常化 低泌酸的改善 抗氧化剂的增加 改变基因不稳定状态，癌变预防,治疗前景,避免HP耐药，寻找新的方法和药物 严格掌握适应症，根据共识意见规范化治疗。 尽量联合用药，避免使用单一抗菌素，提高首次根除率。,治疗前景,通过基因芯片对HP耐药基因联合检测
21、，基因组时代对HP根除药体现个体化。 通过基因组学、蛋白质组学和转录组学来选择新治疗靶点的基因产物，以期研发新的有效药物及HP疫苗开发。,治疗前景,大力发掘中医中药在根除HP中的独特作用，发掘老药，研发新药，寻找有效组方，已成为大家关注热点。,荆花胃康胶丸,荆花胃康胶丸是用现代工艺制剂技术提取天然植物土荆芥和水团花的有效成分精制而成的现代中药，是目前唯一具有杀灭HP作用的中药胃粘膜保护剂。,主要成分：土荆芥、水团花,土荆芥（藜科）,水团花（茜草科）,荆花胃康胶丸主要成分,方源方解,土荆芥,水团花,为君药藜科。一年生草本，其性辛温，能散寒、理气，因温能使客于胃肠之寒邪除，气机得以通畅，脾胃渐运，
22、脘痛则止，腹胀则除。,常绿灌木至小乔木可活血化瘀，使其气行瘀散，气血和畅则疼痛消失；又具止血生肌、清热利湿之力，故能促进溃疡愈合，其性微寒，可缓土荆芥辛温之烈，为本方佐使。,荆花 胃康,两药配合 共凑理气散寒、止痛、清热化瘀、生肌之功,功能主治,理气散寒，清热化瘀。用于寒热错杂症、气滞血瘀所致的胃脘胀闷、疼痛、嗳气、返酸、嘈杂、口苦；十二指肠溃疡见上述症候者。,荆花胃康胶丸作用机制-多靶点粘膜保护,胃粘膜,对HP的MIC为00240048mgml,降低胃酸胃蛋白酶含量,增加表皮生长因子和表皮生长因子受体的含量,改善粘膜下微循环，促进粘液和HCO3-的分泌,(谢振家，黄美星.荆花胃康胶丸对实验性
23、胃溃疡及幽门螺杆菌的抑制作用 .中国新药杂志2001年第10卷第3期),荆花胃康对HP体外敏感试验表明其对HP有强烈抑菌作用，其MIC为00240048mgml，按临床试用剂量折算(80mg次)，胃液含药物浓度远远超过MIC，这是该药用于治疗胃、十二指肠溃疡一种作用机制。,荆花胃康联合PPI三联治疗Hp相关性胃炎及消化性溃疡的全国多中心、随机、平行对照研究,中华医学会北京分会科研项目 天津科委创新大品种资金支持,参加单位,项目负责人 胡伏莲 教授 北京大学第一医院 成 虹 高 文 首都医科大学附属北京中医院 张声生 北京军区总医院 盛剑秋 北京大学航天中心医院 崔梅花 杨桂彬 天津中医药大学第
24、一附属医院 杨 强 天津医科大学总医院 王邦茂 南昌大学第一附属医院 吕农华 谢 勇 陕西西安市中心医院 张玲霞 河南医科大学二附院 郑鹏远 安徽医科大学一附院 许建明 江苏南京市人民医院 张振玉 哈尔滨解放军211医院 陈治水 生物芯片上海国家工程研究中心 郜恒骏,研究背景,Hp感染是消化性溃疡和慢性胃炎重要病因 Hp对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因 在三联疗法基础上增加铋剂，可提高Hp耐药菌株根除率，但部分患者可能对铋过敏 国外很多国家禁止使用铋剂 中国共识建议可以考虑将中药用于Hp根除治疗,研究目的,观察PPI三联联合荆花胃康治疗Hp感染与单用标准三联比较是否能提高Hp根除率。 PP
25、I三联联合荆花胃康治疗Hp感染能否与含铋四联媲美 应用Hp耐药基因芯片检测技术，检测荆花胃康对Hp耐药菌株的影响,研究方法,全国多中心随机平行对照研究 研究对象：因上胃肠道疾病而接受胃镜检查且伴有Hp感染的患者 对治疗后Hp未根除患者应用Hp耐药基因芯片检测技术检测了解Hp菌株对抗生素的耐药情况。,入选标准,Hp阳性的慢性胃炎及十二指肠溃疡患者 十二指肠溃疡患者分期：活动期、愈合期、霜斑样溃疡均可 所有入选者的诊断都必需通过胃镜检查获得。 快速尿素酶试验或胃镜前后1周内尿素呼气试验阳性者 年龄1870岁，男女不限 既往未接受过正规Hp根除治疗 签署知情同意书,排除标准,治疗前两周用过抗生素、铋
26、剂、H2RA和PPI者 妊娠或哺乳期妇女 病人同时存在其它影响本研究评价的严重疾病如严重的肝病、心脏病、肾脏病、恶性肿瘤及酒精中毒疾患 对本研究所用药物过敏者 在用研究药物前3个月内参加过其它药物研究。 病人不能正确表达自己主诉，如精神病、严重神经官能症，不能合作本试验者,终止试验标准,病情恶化或出现严重并发症。 试验期间出现严重副作用，病人无法耐受者。 治疗期间病人出现其它疾病干扰本观察。 失访。 治疗期间妊娠。,试验分组,慢性胃炎 荆花胃康组（A）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康，疗程7天（d1-d7）；荆花胃康，3粒 Bid，14天（d8-d21）。 四联对照组（B）：兰索拉唑+
27、阿莫西林+克拉霉素+丽珠得乐，疗程7天（d1-d7）；枸橼酸铋钾，220mg Bid，14天（d8-d21）。,试验分组,十二指肠溃疡 荆花胃康组（A）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康，疗程7天（d1-d7）；荆花胃康，3粒 Bid，14天（d8-d21）。 四联对照组（B）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+丽珠得乐，疗程7天（d1-d7）；枸橼酸铋钾，220mg Bid，14天（d8-d21）。 标准三联组（C）：兰索拉唑+阿莫西林+克拉霉素+荆花胃康模拟剂，疗程7天（d1-d7）,观察指标,观察各治疗组Hp根除率。 评价治疗后1周、3周及疗程结束后4周的症状缓解率。 观察各治疗组Hp
28、根除失败患者的Hp菌株耐药基因分布情况。 评价荆花胃康能否提高Hp耐药菌株的抗菌活性。 统计各组不良反应的发生率。,Hp感染及根除诊断方法,Hp感染诊断方法：凡内镜下快速尿素酶试验阳牲或胃镜前后1周内呼气试验阳性者可判断为Hp感染。 Hp根除判断方法：患者停药后4周，进行14C-尿素呼气试验，阴性者判断为Hp根除。,不良反应评估,填写患者CRF表，于治疗前、治疗后7天、治疗后21天、停药后28对患者进行随访，详细记录患者的症状及其改善情况、服药情况、不良反应等信息。,研究结果,十二指肠球部溃疡HP根除率,itt LACJ与LACB，LAC差异无统计学意义（P=0.057, P=0.19）, L
29、ACB与LAC差异有统计学意义（P=0.002） pp LACJ与LACB，LAC差异无统计学意义（P=0.07, P=0.168）, LACB与LAC差异有统计学意义（P=0.002） 101（停药），298（失访），100（复诊），299（服药1天过敏），198（失访），297（失访） 199（失访），,临床症状-疼痛改善情况分析,看疼痛改善是去掉治疗前无疼痛的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义 总的差异有统计学意义 作两两比较，7天与21天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。,临床症状-疼痛改善情况分析,临床症状-烧灼改善情
30、况分析,看烧灼改善是去掉治疗前无烧灼的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义 总的差异有统计学意义 作两两比较，21天与49天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。,临床症状-烧灼改善情况分析,临床症状-反酸改善情况分析,看反酸改善是去掉治疗前无反酸的病例后，用前-后看降低的等级之间差异有无统计学意义 总的差异有统计学意义 作两两比较，第7天和21天，三联+丽珠与三联+荆花之间差异无统计学意义，三联+丽珠，三联+荆花与三联之间差异有统计学意义。,临床症状-反酸改善情况分析,慢性胃炎Hp根除率,临床症状-腹胀改善情况分析,临床症状-嗳气改
31、善情况分析,临床症状-腹痛改善情况分析,临床症状-纳差改善情况分析,研究结论,荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗胃炎或溃疡患者Hp根除率，与含铋四联疗法无显著差异 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗十二指肠溃疡患者Hp根除率高于三联疗法 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗十二指肠溃疡患者，患者腹痛、烧心、反酸症状改善明显高于三联疗法，且腹痛、烧心症状改善高于含铋四联疗法 荆花胃康胶丸联合三联疗法治疗慢性胃炎患者，患者腹胀、嗳气症状改善高于含铋四联疗法,荆花胃康联合PPI三联治疗Hp 耐药基因检测结果,芯片样本量,耐药基因检测结果分析,南昌大学第一附属医院编号为WN-43样本芯片经测序检测该菌株应为Helicob
32、acter felis 60例胃黏膜Hp均发生了突变,胃黏膜样本Hp耐药基因检测结果,在6种抗生素耐药相关基因中，以23S RNA、rdxA、oorD和porD突变率最高 未见23s A2142G和A2144G突变 Hp对四环素耐药强度跟16s rRNA926-928碱基突变数成正比,检出Hp对四环素发生低水平耐药,18例Hp有16S rRNA926-928突变，占30 其中15例为单个碱基改变，2例为双碱基改变，且这2例双碱基改变的Hp样本均为混合菌株，同时存在单碱基改变Hp和双碱基改变Hp 可能原因：国内饲料行业中普遍使用四环素细菌自身发生突变,呋喃唑酮耐药相关基因突变,根据文献推测呋喃唑酮耐药至少需要oorD和porD这2个基因都发生突变才导致临床上的耐药 14株只有单个基因突变，考虑为呋喃唑酮敏感株 其余菌株均存在oorD和porD基因突变，突变数量不等 但该结论有待于进一步得到验证 呋喃唑酮是饲料常用的添加剂，可能是样本中porD和oorD基因突变的主要原因,研究结论,Hp对抗生素耐药是导致治疗失败的主要原因 对于曾经应用克拉霉素治疗Hp感染失败患者，除非有药物敏感试验的结果，不应将克拉霉素用于患者的再次根除治疗 由于食物添加剂或者细菌自发突变，Hp对四环素和呋喃唑酮的耐药情况不容忽视,谢谢,
