1、北京大学第一医院内分泌科教授、博士生导师，历任内分泌科主任，学科带头人,大内科副主任 1959年毕业于北京医学院医疗系，1966年5月在北京医学院第一附属医院内科硕士研究生毕业 1981年-1983年在美国阿拉巴马州大学医学院内分泌研究室进修 曾任中华医学会内分泌专科学会副主任委员 享受政府特殊津贴待遇,高妍 教授,高妍 教授,高妍,糖尿病合并心血管疾病,高妍 教授北京大学第一医院,主要内容,糖尿病与心血管疾病关系密切 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗,主要内容,糖尿病与心血管疾病关系密切 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 糖尿病合并心血管疾病的综合
2、治疗,糖尿病：一种系统性疾病,National Diabetes Information Clearinghouse. Diabetes StatisticsComplications of Diabetes. (website) http:/www.niddk.nih.gov/health/diabetes/pubs/dmstats/dmstats.htm#comp.,2型糖尿病自然病程与血管病变结局,尚在代谢正常状态基因？环境？,代谢综合征 胰岛素抵抗,进 展,结 局,启 动,心脑血管疾病 肾病 视网膜病变,血糖,胰岛素抵抗,细胞功能,缺血性心脏病,死亡率（%）,Geiss LS et a
3、l. In: Diabetes in America. 2nd ed. 1995; chap 11.,心血管疾病是糖尿病患者死亡的首要原因,其它心脏疾病,糖尿病,癌症,中风,感染,其它,2型糖尿病患者心血管病发生率增加,任何心血管事件,中风,间歇性跛行,心衰,冠心病,心肌梗死,心绞痛,猝死,冠心病死亡率,年龄调整后的风险比 1无糖尿病个体风险,*P0.1. P0.05. P0.01.P0.001,Kannel WB, et al. Am Heart J. 1990,120:672-6,糖尿病男性,糖尿病女性,年龄调整后的每千人年死亡率,Gu K et al. Diabetes Care 199
4、8;21:1138-1145.,糖尿病患者心脏疾病死亡率显著高于非糖尿病患者,29.9,19.2,男性,女性,糖尿病 非糖尿病,所有心脏病,缺血性心脏病,男性,女性,11.5,6.3,23.0,7.1,11.0,3.6,糖尿病患者心梗后生存率显著低于非糖尿病患者,Sprafka JM et al. Diabetes Care 1991;14:537543.,Da-Yi Hu, et al. European Heart Journal 2006;27:2573-2579.,冠心病住院患者常合并高血糖状态,24%,全部入组人群 (n=3,513),53%,冠心病住院患者中，约77%合并高血糖,3
5、,Juutilainen A, et al. Diabetes Care. 2005, 28:29012907,East-West研究：18年随访结果(n=2,432),冠心病合并糖尿病死亡率明显增高,病程(年),East-West研究：18年随访结果(n=2,432),冠心病合并糖尿病死亡率明显增高,5,糖尿病是冠心病的等危症,糖尿病 缺血性脑卒中/TIA 周围动脉疾病 腹主动脉瘤,冠心病等危症：致主要冠脉事件的危险与冠心病相当的一些临床情况或疾病，包括:,4,主要内容,糖尿病与心血管疾病关系密切 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗,糖尿病心血管危险因素,
6、LDL，低密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；PAI-1，血浆纤溶酶原激活抑制物-1；VCAM-1，血管细胞粘附分子-1；ICAM-1，细胞间粘附分子-1,Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p906,糖尿病/胰岛素抵抗诱发心血管疾病的机制,糖尿病/胰岛素抵抗,高血压,高血糖,胰岛素作用受损,血脂异常,肥胖,内皮功能障碍 平滑肌细胞增生肥大 血管炎症 内膜脂质堆积 纤维化 高凝状态,动脉粥样硬化/血栓形成,Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p901,糖尿病致动脉粥样硬化的综合机理,糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（一）,血脂异常 血脂异常是动脉粥样硬
7、化的首要致病因素，可使冠心病的死亡率增加4倍。2型糖尿病的典型血脂变化是高甘油三酯（TG）和低LDL 高血压 伴高血压的糖尿病死亡率为不伴高血压糖尿病人群的4-5倍 高血糖 高血糖是2型糖尿病大血管病变，特别是冠心病的危险因素。UKPDS显示，高血糖与CV并发症的危险性呈连续性相关关系,糖尿病伴发动脉粥样硬化的危险因素（二）,高胰岛素血症 肥胖和2型糖尿病都有胰岛素抵抗伴继发的高胰岛素血症；腹型肥胖常作为预测冠心病的指标 微量白蛋白尿 出现微量白蛋白尿使糖尿病心脑血管病得患病率和死亡率增加2-4倍 微量白蛋白尿不仅是肾脏受损的早期指标，也是心血管并发症的预测指标,UKPDS 35. BMJ,2
8、000; 321:405-412,UKPDS：HbA1c每降低1，并发症相对风险的降低（）,HbA1c增高1%对于T2DM患者心血管事件影响,0.5,1.0,2.0,RR,1.18 (1.10-1.26),1.13 (1.06-1.20),1.16 (1.07-1.26),1.17 (1.09-1.25),心血管疾病,冠心病,致死性冠心病,中风,Selvin E, et al. Ann Intern Med. 2004:141:421-431,低血糖患者心脏缺血事件明显增加,Desouza C .Diabetes Care,2003,26:1485,低血糖事件（54次），其中10次伴随胸痛,
9、其中4次伴随心电图缺血性改变。 59次的高血糖事件中只有1次胸痛记录。 血糖正常范围内时,无胸痛发作或者心肌缺血改变。,21例NPH治疗，血糖控制良好（HbA1c=7.1%）、合并CHD的T2DM的患者，同时实施72h CGMS和Holter监测,低血糖患者冠心病死亡率显著升高,以色列14670例冠心病患者的8年死亡率随访研究,Fisman EZ, et al. Eur J Cardiovasc Prev Rehabil. 2004 ;11(2):135-43.,*P0.0001,死亡率（）,*,低血糖 n131,血糖正常 n9308,糖尿病合并冠心病的临床特点（一）,发生年龄： T1DM可早
10、发于30-40岁，T2DM多于50-60岁 症状不典型： 心绞痛、心肌梗塞以及心力衰竭更为常见 无症状冠心病可占2050 不典型心绞痛，无症状心肌缺血（50-65%）、无痛性心肌梗死（42-54.5%） 可有不典型症状： 疲乏、胃肠道症状、劳力性呼吸困难等,陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005. p1028,糖尿病合并冠心病的临床特点（二）,心肌梗塞的死亡率和发生率高： 糖尿病患者急性心肌梗塞得病死率为27-38.7%，比非糖尿病心悸梗塞高2-3倍 主要死于房颤、心源性休克 造影常见多支病变，狭窄程度重，多以复杂性病变为主 糖尿病冠心病病人常伴心脏自主神经病变 表现为静息
11、心率加快，心电图R-R间期的变异较小,陈灏珠主编，实用内科学（12版），人民卫生出版社，2005. p1028,糖尿病患者多支病变比例明显高于非糖尿病患者,Joslin糖尿病学（中文版），第14版，人民卫生出版社，p1020,主要内容,糖尿病与心血管疾病关系密切 糖尿病心血管并发症的发病机制及临床特点 糖尿病合并心血管疾病的综合治疗,2011年 AACE指南强调综合性糖尿病管理,强调用“综合性糖尿病管理方案”代替“常规的糖尿病管理”即”全面考虑糖尿病大血管及微血管并发症的预防为治疗目标”，而不仅仅是关注于”血糖的达标” 指南强调综合性糖尿病管理方案包括：降糖、降压、降脂、体重管理、抗凝,Han
12、delsman Y,at el, Endocrine practice,2011;17(suppl2),March/April,2010年中国指南强调2型糖尿病应综合治疗,随着血糖、血压、血脂等水平的增高及体重增加，2型糖尿病并发症的发生风险、发展速度以及其危害将显著增加应针对2型糖尿病患者采用科学、合理、基于循证医学的综合性治疗策略，包括降糖、降压、调脂、抗凝、控制体重和改善生活方式等治疗措施,中国2型糖尿病防治指南2010版,（150mg/dl）,（100mg/dl）,（80mg/dl）,（50mg/dl）,（40mg/dl）,Steno-2研究：强化综合管理降低死亡率和心血管事件,强化治
13、疗组：HbA1c6.5，TC4.5mmol/L，TG1.7mmol/L，BP130/80mmHg，阿司匹林一级预防，使用ACEI常规治疗组：HbA1c7.5，TC6.5mmol/L，TG2.2mmol/L，BP160/95mmHg，不使用阿司匹林和ACEI,ENDOCRINE PRACTICE Vol 12 (Suppl 1) January/February 2006,N Engl J Med 2008;358:580-91.,46%,59%,2012年ESC指南:心血管病合并糖尿病要关注降糖 推荐降糖达标HbA1C7.0% 降糖同时应尽量避免低血糖发生 降糖达标的同时难以完全避免低血糖的发
14、生,Perk J, et al. Int J Behav Med. 2012. 19:403488,7,Diabetologia 2012; 55:157796,二甲双胍,高 低风险 中性/减少 胃肠道反应/乳酸酸中毒 低,二甲双胍 +,二甲双胍 +,二甲双胍 +,二甲双胍 +,二甲双胍 +,最高 高风险 增加 低血糖 多变,胰岛素（通常是基础）,起始单药治疗,两种药物联合治疗,疗效(HbA1c) 低血糖 体重 主要副作用 成本,疗效(HbA1c) 低血糖 体重 副作用 成本,SU 高 中度风险 增加 低血糖 低,TZD 高 低风险 增加 水肿 HF Fx 高,DPP-4抑制剂 中度 低风险
15、中性 极少 高,高 低风险 减少 胃肠道反应 高,GLP-1受体激动剂,2012ADA/EASD共识推荐： GLP-1受体激动剂作为二甲双胍之后的选择之一,1796研究 联合Met,LEAD-2 联合Met,*,LEAD-1 联合SU,HbA1c7的患者比例 (%),早期应用利拉鲁肽使66的患者HbA1c达标,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs
16、. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88（1796 study）,*,*,*,*,总体人群(Lira vs. DPP-4i: 26周)或在单药治疗基础上加用利拉鲁肽(LEAD-2, -1,1796研究)达到ADA HbA1c控制标准的受试者 *p0.0001 *p0.001 vs. 活性对照药。数据来自核心试验。,Lira vs. DPP-4i 联合Met,70,60,50,40,30,20,10,0,55,52,36,53,66,56,23,43,45,44,43,55,22,GLP-1受
17、体激动剂低血糖发生非常少,利拉鲁肽的低血糖发生率低是由于其葡萄糖依赖的作用机制 利拉鲁肽治疗的低血糖发生率明显低于磺脲类(p0.0001) HbA1c 数值更低时，格列美脲组的低血糖发生率增加,Gough et al. Diabetes 2010;59(Suppl. 1):A208 (764-P),1,-5,-6,-7,-4,-3,-2,-1,0,-2.8,-2.3,-4.3,-3.6,GLP-1RA利拉鲁肽明显降低收缩压,-0.7,-0.6,-2.6,-2.8,收缩压的变化 (mmHg),1796研究 联合二甲双胍,LEAD-2 联合二甲双胍,LEAD-1 联合SU,Lira vs. DPP
18、-4i 联合二甲双胍,整体人群的血压改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26 weeks); *与对照药物有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metaboli
19、sm. 2011, 13:81-88（1796 study）,LEAD荟萃分析:GLP-1RA利拉鲁肽调节血脂,Plutzky et al. EASD 2009, abstract 762.,*p0.05 vs. 利拉鲁肽 1.8 mg; *p0.05 vs.利拉鲁肽 1.2 mg Data expressed as mean value95% CI.,总胆固醇,LDL（低密度脂蛋白）,利拉鲁肽 1.8mg,格列美脲,利拉鲁肽 1.2mg,甘精胰岛素,安慰剂,罗格列酮,艾塞那肽,早期应用GLP-1RA利拉鲁肽体重明显降低,0.0,-0.5,-1.0,-1.5,-2.0,51%,43%,2.6*
20、,1.1,2.8*,-2.5,-3.0,-3.5,2.5,2.0,1.5,1.0,0.5,0.3*,2.1,1796研究 联合Met,LEAD-2 联合Met,LEAD-1 联合SU,-4.0,2.8*,3.7*,1.2,LiraDPP-4i 联合Met,0.2*,体重变化 (kg),2.4*,2.2*,整体人群的体重改变 (Lira vs. DPP-4i: 26 weeks); 与二甲双胍单药治疗 (LEAD-2,6,1796研究,: 26 weeks); *与对照药物有显著差异,Marre et al. Diabet Med 2009;26;26878 (LEAD-1); Nauck et
21、 al. Diabetes Care 2009;32;8490 (LEAD-2); Pratley et al. Lancet 2010:375;144756 (Lira vs. DPP-4i); Yang, et al. Diabetes, Obesity and Metabolism. 2011, 13:81-88（1796 study）,利拉鲁肽减少内脏脂肪,体重降低的三分之二是脂肪组织的减少（利拉鲁肽1.8mg）,体内脂肪变化 DEXA（双能X-线吸收仪）扫描,-4,-3,-2,-1,0,1,2,3,体内脂肪变化, kg,利拉鲁肽 1.2 mg + 二甲双胍,-1.6 (-1.1%),
22、-2.4 (-1.2%),利拉鲁肽 1.8 mg + 二甲双胍,内脏脂肪 vs. 皮下脂肪 CT扫描,-25,-20,-15,5,0,5,10,-10,内脏脂肪,皮下脂肪,体内脂肪变化百分比(%),-17.1*,-16.4,-7.8,-8.5,Jendle et al. Diabetes Obes Metab 2009;11:116372,GLP-1在心脏和血管作用:直接还是间接？,Ussher, J.R. 33(2):187-215,GLP-1对心血管系统可能有保护作用,心脏 (心肌) 增加葡萄糖摄入 (非胰岛素机制) p38 MAP激酶活性 GLUT-1转运 抑制凋亡,血管系统 一氧化氮依
23、赖性血管舒张 在培养的内皮细胞中减少由TNF介导的PAI-1分泌,1. Gutzwiller et al. Endocrinol Metab 2004;89:305561; 2. Gutzwiller et al. Digestion 2006;73:14250 3. Golpon et al. Regul Pept 2001;102:816; 4. Liu et al. J Endocrinol 2008;196:5765; 5. Liu et al. J Endocrinol 2009;201:5966; 6. Zhao et al. J Pharmacol Exp Ther 2006;317:110613.; 7. Bose et al. Diabetes 2005;54:14651,总结,糖尿病与心血管互为影响，两者并存死亡率明显增加。 高血糖通过多种途径使内皮细胞和血小板功能紊乱，动脉血栓形成，促进心血管病变发生、发展。低血糖亦使心血管事件明显增加。 糖尿病合并心血管并发症需要综合治疗，并考虑降糖疗效、安全性及心血管获益。,谢谢！,
