1、内 科理论与实践 2010 年第 5 卷第 2 期甲状腺相关性眼病 （TAO），顾名思义是指与甲状腺疾病有关的眼病 ， 由于其最常见于 Graves 病 ， 因此有人对 TAO与 Graves 眼病 （Graves ophthalmopathy，GO）不作区分 ，互相通用 。 关于命名问题迄今仍然比较混乱 ， 但严格地讲 ，TAO是大概念 ，GO 是小概念 ，即 GO 只是 TAO 的一种类型 。 TAO除了发生于 Graves 病外 ，极少数也可发生于桥本甲状腺炎 ，甚至甲状腺癌 。本文讨论的 GO 是指狭义的 GO，也就是指发生于 Graves 病的眼病 。GO 是一种由自身免疫系统紊乱引
2、起的球后及眶周组织的浸润性病变 ， 因为其与 Graves 病的病因都源于甲状腺自身免疫 ， 所以两者常相互并存或先后发病 。 临床上约 50%的 Graves 病患者可能有 GO 表现 ，其多见于男性 ，约 40% GO 与甲状腺功能亢进 （甲亢 ）同时出现 ，另有 40% GO 于甲亢后发生 ，还有少部分患者有明显的 GO 而不伴甲亢 ，称之为甲状腺功能正常性 GO，也曾命名为眼型Graves 病 （euthyroid Graves ophthalmopathy，EGO）。 本病发病后 2/3 轻至中度病例可以自行缓解 ，20%病情稳定 ，14%病情加重 ， 其中只有 3%5%的病例发展到
3、极重度而威胁视力1。 因为 GO 的发生和发展与许多因素有关2, 3，比如吸烟 、甲状腺功能异常以及不同的甲亢治疗方法等 ，所以 GO 的治疗强调综合管理 。 但由于循证医学的证据太少 ，GO 的管理存在分歧 。 为了规范 GO 的管理 ，欧洲 GO 专家组 （EuropeanGroup on GO，EUGOGO） 组织了相关多学科的专家讨论 ，最后形成了 EUGOGO 管理共识4。 本文主要参考此共识讨论GO 的诊治问题 。GO 的诊断一 、眼部临床表现GO 患者眼部的临床表现因轻重而异 ， 可有眼胀痛 、异物感 、畏光 、流泪 、视力下降 、复视 ，检查见眼睑肿胀 、眼裂增宽 、结膜充血水
4、肿 、眼球活动受限 、角膜外露甚至角膜溃疡 、失明等 。二 、影像学改变眶部 CT 或磁共振成像 (MRI)检查可表现为眼球突出 ，球后脂肪增生 、纤维紊乱 ，眼外肌肿胀 ，视神经增粗 ，眶隔前移 。 其中眼外肌的肿胀呈两端细 、中间粗的梭形肿胀是其特异性表现 。三 、甲状腺功能及抗体检测患者甲状腺功能检测常表现为血中甲状腺激素水平升高 ，促甲状腺激素 （TSH）降低 ；也可仅有血中 TSH 水平降低 ，甲状腺激素水平正常 。 甲状腺球蛋白抗体 （thyroglobulinantibody，TgAb）、 甲状腺过氧化物酶抗体 （thyroidperoxidaseantibody，TPOAb）及
5、 TSH 受体抗体 （TSH receptor antibody，TRAb）常呈阳性5。依据上述三大证据 ，诊断 GO 并不困难 。 必须强调 ，GO的眼部表现并非绝对特异 ， 特别是 EGO 及单侧 GO 的诊断更应该谨慎 ，应注意排除眼部及邻近器官的病变 ，此时影像学检查显得十分重要 。病情评估一旦 GO 诊断明确 ，就要对其病情进行评估 。 不同指南对 GO 的评估指标也不尽相同 ， 我们认为 EUGOGO 推荐的评估方法简单实用4。 主要包括以下 4 个方面 。一 、活动度的评估判断 GO 活动度十分重要 ，因为这决定下一步的治疗方案和预期疗效 。一般处于炎性活动期的 GO 患者对治疗
6、反应较好 ，相反 ，长期 、慢性 GO 稳定的复视则对内科治疗或放射治疗 （放疗 ）的反应都很差 ，常需要眼科康复手术治疗 。EUGOGO 建议在判断病情时使用经典的基于炎症特征划分的活动度分级 ，即临床活动度分级 (CAS)。 CAS 包含了以下 7项表现 ：自发性球后疼痛 ；眼球运动时疼痛 ；眼睑充血 ；结膜充血 ；眼睑水肿 ；肉阜肿胀 ；结膜水肿 。 CAS中出现 3 项及其以上症状即视为活动性 GO， 积分越多 ，活动度越高 。反之 ，为非活动性 GO。有条件时可以在 CAS 基础上增加辅助检查以协助判断活动性 ，但不是常规检查 ，性价比不高 ，仅供参考 ，如眼部 A 型超声 、眼部
7、MRI、放射性核素99m锝 （Tc）-生长抑素类似物 （奥曲肽 ）眼眶显像或67镓（gallium）扫描 ，血或尿中葡萄糖胺聚糖 （glycosaminoglycan，GAG）水平测定等 。二 、严重程度的评估严重程度也是 GO 病情判断的重要方面 ，其与活动度两者决定 GO 患者是仅需要基础性治疗还是需要加用其他强化措施 。 EUGOGO 推荐使用的 GO 患者病情严重程度分级方案如下 。1. 轻度 GO：患者常有以下 1 种或多种表现 轻度眼睑回缩 （2 mm）、轻度软组织损害 、眼球突出度超过参考范讲座 Graves眼病的诊断和治疗曹明明 ， 童南伟（四川大学华西医院内分泌科 ，四川 成
8、都 610041）关键词 ：Graves 眼病 ； 糖皮质激素疗法 ； 放射疗法中图分类号 ：R581.1 文献识别码 ：A 文章编号 ：1673-6087（2010）02-0177-03通讯作者 ：童南伟 E-mail: 177 J Intern Med Concepts Pract 2010, Vol.5, No.2围上限在 3 mm 内 、一过性或不存在复视及使用润滑型眼药水有效的角膜暴露症状 。2. 中 -重度 GO：患者需要具备以下至少 1 项表现 眼睑回缩 2 mm 以上 、中度或重度软组织损害 、眼球突出度超过参考范围上限 3 mm 以上及非持续性或持续性复视 。3. 极重度 G
9、O（威胁视力 GO）：是指患者甲状腺功能异常伴视神经病变 （DON）和 （或 ）伴角膜脱落 。三 、不需紧急处置的情况不需紧急处置的情况有 ：12 个月内出现眼睛对光线异常敏感或恶化 ； 眼睛干涩并且经 1 周润滑型眼药水治疗后仍无好转 ； 12 个月内出现眼球或球后疼痛或恶化 ；12 个月内眼睛和 （或 ）眼睑的外观出现进行性改变 ；注意到眼睛外观有变化的患者 ；复视 ；眼睑回缩 ；眼睑异常肿胀或结膜充血 ；眼球活动受限或明显斜视 ；需要转动头部以消除复视 。四 、需要紧急处置的情况需要紧急处置的情况为 ：不明原因的视野变化 ；色觉改变 ；有单眼或双眼突发性眼球半脱位的病史 ；明显的角膜混浊
10、 ；当眼睑闭合时角膜仍然可见 “露白 ”征 ；视盘水肿 。GO 的治疗EUGOGO 强调为了提高 GO 的管理水平 ， 有条件的医院应该组建多学科专科团队 ； 另外建议非专科医师不宜管理 GO，也就是说 GO 原则上由专科治疗 。 而 GO 处置方案的缓急由其病情决定 。一 、轻度 GO轻度 GO 的病程常呈自限性 ，一般不发展为中度和重度GO，以基础治疗为主 ，往往不需要糖皮质激素 （GCs）的冲击治疗 。 基础治疗包括以下几方面 。1. 强制性戒烟 ：必须告知患者吸烟会加快 GO 病情的发展 ，降低治疗效果 ，所以必须戒烟 。 戒烟困难者应该在戒烟门诊医师指导下戒烟 。2. 有效控制甲状腺
11、功能 ：稳定 GO 患者的甲亢治疗可以选择抗甲状腺药物治疗 、手术切除或放射碘治疗 。 其中放射碘治疗在 Vannucchi 等6的临床研究中显示 ，约 15%患者在1 年内出现新发的眼病或者原有 GO 加重 ，所以目前主张活动性 GO 患者在进行放射碘治疗时预防性给予 GCs 治疗 放射碘治疗 13 d 后开始给予泼尼松 0.30.5 mg/（kgd），之后逐渐减少剂量并维持 3 个月左右 。GO 患者甲亢的控制采用哪种治疗方法更好 ，目前尚无定论 。 控制甲状腺功能不仅要及时纠正 GO 患者的甲状腺功能 ，还要严密监测 （每 46周 ），保持其稳定 ，因为甲状腺功能低下同样可以加重 GO
12、且影响治疗效果 。3. 局部保护措施 ：畏光可戴有色眼镜 ；角膜异物感可用人工泪液 ； 夜间使用润滑型眼膏遮盖结膜以保护角膜 ；眶周水肿可抬高头部 ，但应用利尿剂意义不大 ；轻度复视可采用棱镜矫正 。二 、中 -重度 GO在上述轻度 GO 治疗的基础上选择 GCs 冲击治疗 ，结合患者病情 （活动性或非活动性 ）， 可以选择非手术治疗和（或 ）手术治疗 。1. GCs 治疗 ：有口服 、静脉和局部注射 3 种给药途径 。通过抑制免疫反应 ， 减少炎性细胞浸润 ， 抑制成纤维细胞合成 、分泌黏多糖等作用机制 ，明显改善患者的眼睑水肿 、结膜充血等症状 ，并能减轻突眼 。口服给药主张大剂量 、长疗
13、程 ，如泼尼松 1 mg/（kgd），症状缓解后每 24 周减量 2.510 mg/d，减到最小维持量 ，持续数月 。 治疗的注意事项 ：缓慢减量 ，否则症状容易反弹加重 ；长期应用不良反应大 ，尤其容易导致骨质疏松 （泼尼松平均每日剂量 5 mg， 疗程 3 个月的患者 ）， 为预防骨质疏松 ，推荐同时使用二膦酸盐或其他抑制骨吸收药物 。静脉给药的方法有多种 ，常用的方法是甲泼尼龙 （商品名为甲强龙 ）5001 000 mg 加入生理盐水中静脉输注冲击治疗 ，隔日 1 次 ，连用 3 次 ；也有作者推荐每周冲击 1 次 ，连续 12 周的冲击治疗 （甲泼尼龙静脉输注 ， 前 6 周 500
14、mg/周 ，后 6 周 250 mg/周 ）3。 静脉给予 GCs 的疗效优于口服给药 （有效率分别为 88%和 63%）7。 静脉途径给药的注意事项 ：一个疗程甲泼尼龙的总累积剂量不应超过 8 g；要进行静脉输注大剂量 GCs 治疗的患者首先应排除肝功能损害 、高血压 、消化性溃疡 、糖尿病 、感染和青光眼等疾病 ，治疗时还应监测不良反应的情况 ； 建议患者治疗期间使用抑制骨吸收药物 。 结合我国国情及我们的经验 ，GCs 冲击治疗前应该常规筛查结核病和乙型 、丙型肝炎病毒感染情况 。 若有慢性肝炎病毒感染或病毒复制 ， 应该在感染病专家指导下行相应的抗肝炎病毒治疗 ， 否则极有可能出现严重
15、肝病甚至因此造成死亡 。现眼科专家常用长效 GCs 进行局部注射 （即经球后或结膜下注射 ），每月注射 1 次 ，很少超过 3 次 。 优点是全身不良反应小 。2. 眼眶放疗 （OR）：通过球后照射的非特异性抗炎作用和利用淋巴细胞对射线高度敏感 ， 低剂量照射即可抑制淋巴细胞 ，改变辅助性 T 细胞 （Th）/抑制性 T 细胞 （Ts）比例 ，还可以减少成纤维细胞分泌黏多糖等作用机制达到治疗目的 。对于近期发生的软组织炎症和眼外肌功能障碍的 GO 患者效果较好 ，对突眼难以奏效 ，有效率约为 60%8。 具体放疗方案亦有多种 ，现常用总照射剂量为每只眼 20 Gy，在 2 周内分 10 次完成
16、 。但也有临床研究提示低累积照射量 （10 Gy）的疗效与高累积照射量 （20 Gy）类似 ，且更易耐受9。总之 ，不推荐累积照射量 20 Gy；35 岁以下的患者慎用 ；有糖尿病或高血压视网膜病变者是禁忌证 。3. GCs 与 OR 联合治疗 ：虽然还缺乏大样本 、随机对照临床试验证实静脉给予 GCs 与 OR 合用的疗效优于单独静脉输注 GCs，但目前普遍认为两者合用更有效 。4. 康复手术治疗 ：包括眼窝减压术 、斜视矫正术 、眼睑延长术和睑缝合术 /眉成形术 。 手术治疗的时机需要经过详细的病情评估才能确定 ，活动性 GO 要求至少病情稳定 6 个178 内 科理论与实践 2010 年
17、第 5 卷第 2 期月以上才能进行康复手术 ，且手术应当根据下列顺序进行 ：眼窝减压术 ，斜视矫正术 ，眼睑延长术 ，同时或之后再行睑缝合术 /眉成形术 。 若先做矫正手术 ，再做眼窝减压手术 ，则需进行 2 次矫正手术 。三 、极重度 GO极重度 GO 即威胁视力的 GO， 包括甲状腺功能异常伴视神经病变 （DON） 和甲状腺功能异常伴角膜脱落 2 种类型 ，且后者常在前者的基础上发生 。1. DON 的治疗 ：不推荐放疗 ，GCs 和眼窝减压手术均是有效治疗方法 。 静脉输注大剂量 GCs 是 DON 患者的首选治疗方案 ；如果静脉输注 12 周 GCs 疗效不佳或在治疗期间出现了严重不良
18、反应 ，则需要及时采用眼窝减压术 ；对于患 DON 但不能耐受 GCs 治疗的患者 ， 应当立即采用眼窝减压术 。2. 甲状腺功能异常伴角膜脱落型患者的治疗 ：应视为急诊 ，具体管理措施包括 行眼睑缝合术 、睑缘缝合术或者采取其他一些在角膜康复前可行的暂时性治疗方法 ， 如使用润滑型眼药水 （对于高度敏感患者应该使用不添加防腐剂的眼药水 ）、住湿度大的房间 ；当以上方法均使用无效时 ，可以考虑使用静脉给予 GCs 疗法或眼窝减压术 ；存在角膜穿孔或严重溃疡时 ，可以考虑使用敏感的抗菌药物 、进行紧急粘合 、羊膜囊覆盖或者角膜移植等方法 ；一旦角膜脱落的病情得到控制 ， 就应当采取可以改善眼睑闭
19、合的治疗措施 ，以避免角膜病变的进一步恶化 。GO 在 TAO 中最常见 ，但诊断 GO 时应该注意排除其他可累及眼眶的疾病 ，其中 CT 或 MRI 的作用十分重要 。 我们的研究还发现 60%左右 EGO 者 6 年内会出现甲亢10，因此这部分人群仍需监测甲状腺功能 。在治疗 GO 前必须分清病情的活动度 、严重程度 ，据此制定治疗方案 。在 GO 的管理方面 ，我们的体会与 EUGOGO 观点完全相同 ，应由多学科专家组成的团队共同完成 。 但由于有关 GO 的大样本 、随机对照研究太少 ，需要努力寻找更多的证据以指导临床 。参考文献 1 Bartalena L, Pinchera A,
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