1、前 言,COPD合并症 及ICS/LABA对合并症的作用,什么是COPD合并症（comorbidities）和并发症（complications）？,合并症：心血管、骨骼肌功能异常、骨质疏松、焦虑与抑郁、肺癌、感染、代谢综合征与糖尿病 传统的并发症（complications）：自发性气胸、肺动脉高压与慢性肺心病、慢性呼吸衰竭、肺栓塞,主要内容,关注COPD合并症的意义 COPD合并症的相关机制 COPD常见合并症及处理原则 ICS/LABA对COPD合并症的作用,主要内容,关注COPD合并症的意义 COPD合并症的相关机制 COPD常见合并症及处理原则 ICS/LABA对COPD合并症的作用
2、,肺癌、心血管疾病等合并症 是COPD的常见死因,Wise et al PATS 2006,COPD的实际死亡原因 （由临床终点委员会判定的死亡总体原因）,合并症对于COPD预后的影响,合并症可发生于轻、中、重度气流受限患者中 对疾病的严重程度和生活质量有影响 对死亡率和住院率有独立的影响,GOLD 2011,5年死亡率,该研究来自于对社区人群动脉粥样硬化发病风险研究 (ARIC)和 心血管健康研究 (CHS)中基线时年龄45岁的20,296例个体的分析,肺功能损害及合并症 与COPD患者死亡风险密切相关,Eur Respir J. 2008 Oct;32(4):962-9.,无合并症 1项合
3、并症 2项合并症 3项合并症,合并症：糖尿病、心血管疾病、高血压 GOLD：慢性阻塞性肺疾病全球策略,限制性通气功能障碍,正常,危险比,GOLD 2011中COPD定义,COPD是一种可预防和治疗的常见疾病，其特征是持续存在的气流受限。 气流受限呈进行性发展，伴有气道和肺对有害颗粒或气体所致慢性炎症反应的增加。 急性加重和合并症影响患者整体疾病的严重程度。,GOLD 2011,首次在COPD定义中提及合并症,首次将合并症纳入COPD评估体系,症状评估：采用COPD评估测试（CAT）或改良英国MRC呼吸困难指数； 气流受限程度：采用肺功能严重度分级，即占预计值80%、50%、30%为分级标准；
4、评估急性加重的风险：采用急性加重病史和肺功能评估，上一年发生 2 次或以上的急性加重、或 FEV1 50% 预计值提示风险增加 合并症评估：需要正确评估合并症并给予恰当的治疗,GOLD 2011,主要内容,关注COPD合并症的意义 COPD合并症的相关机制 COPD常见合并症及处理原则 ICS/LABA对COPD合并症的作用,COPD合并症和全身表现的机制,肺癌,外周肺炎症,缺血性心脏病,心力衰竭,骨质疏松,糖尿病 代谢综合征,正色素性贫血,抑郁,全身炎症 IL-6,IL-1,TNF-,骨骼肌萎缩 恶液质,急性时相蛋白: C反应蛋白 血清淀粉样蛋白A 表面活性蛋白D,“溢出”,Barnes P
5、J et al, Eur Respir J.2009;33:11651185,骨骼肌萎缩 恶液质,急性时相蛋白: C反应蛋白 血清淀粉样蛋白A 表面活性蛋白D,全身炎症 IL-6,IL-1, TNF-,缺血性心脏病,心力 衰竭,抑郁,骨质 疏松,糖尿病 代谢综合征,正色素性贫血,IL-6：白介素6 IL-1：白介素1 TNF-：肿瘤抑制因子,共同的致病因素 炎症反应和全身的影响 气道的损伤和清除能力下降 疾病间的相互影响？ 共同的易感基因？,主要内容,关注COPD合并症的意义 COPD并发症的相关机制 COPD常见合并症及处理原则 ICS/LABA对COPD合并症的作用,GOLD 2011 如
6、果存在上述合并症需适当治疗并密切随访,主要合并症，最常见，最重要,主要合并症 诊断不足 健康状态和预后差,COPD患者常见 轻度COPD最常见死亡原因,COPD 合并症,SRD-2012-SS-03-1098,P0.05,Maclay JD, et al .Am J Respir Crit Care Med2009;180:513-20.,COPD患者动脉粥样硬化程度 较对照组明显增加,对照,动脉脉搏波速率（m/s）,COPD患者心血管疾病发病率高,与非COPD患者相比，COPD患者各项心血管疾病的发病率高,Suellen M, et al. Ann. Epidemiol. 2006，16:
7、63-70,COPD患者因心血管疾病而导致 住院死亡风险增高,与非COPD患者相比，COPD患者因心血管急性住院死亡风险增高,Suellen M, et al. Ann. Epidemiol. 2006，16: 63-70,COPD与肺癌的关系,COPD是肺癌发生的一个独立危险因素 中重度阻塞性肺病是发生肺癌的有效预测因子 肺癌作为COPD的常见合并症也是引起COPD患者死亡的主要原因之一 有初步的证据显示慢性炎症可能在肺癌的发病机制中有着重要的促进作用,David. Et al. Arch Intern Med. 2003;163: 1475-1480 Rodrigue Roisin R.
8、Et al. Proc Am Thorax Soc 2008;5;461-67,COPD患者肺癌发病率升高,D.D. Sin et al.Eur Respir J 2006; 28: 12451257,与正常肺功能的吸烟者相比，中/重度COPD患者肺癌发生率增加780,SRD-2012-SS-03-1098,COPD合并症处理：总体原则,合并症存在严重影响COPD疾病进展，需要积极治疗 各种合并症均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD时需要改变各种合并症的治疗方案,GOLD 2011,COPD合并心血管疾病,常见四种类型： 缺血性心脏病 心力衰竭 心房颤动 高血压 ,GOLD
9、2011,COPD合并缺血性心脏病（IHD） 处理原则,COPD患者中IHD发病率增加，但容易被忽略/诊断不足 一、COPD患者合并IHD治疗： 应该按照IHD指南进行治疗。 应用阻断剂：如果有1阻断剂应用指征，推荐使用选择性1阻断剂治疗，其有益的一面高于治疗带来的潜在风险，即使重症COPD患者也如此。 二、IHD患者的COPD治疗： 按COPD常规治疗进行 在合并存在不稳定心绞痛时，应该避免使用高剂量的2激动剂。（注意个体化的问题）,GOLD2011,合并心力衰竭（HF）的处理原则,常见：30%稳定期的COPD患者合并一定程度的HF（与AECOPD鉴别）； 大约 30%的HF患者临床上合并C
10、OPD（住院需求增加）；HF、COPD和哮喘是呼吸困难的常见原因（尤其是老年人） 一、COPD患者合并HF治疗： HF应该按照常规HF的指南进行治疗（临床上常因为COPD使HF不能获得充分治疗） 选择性1阻断剂：改善HF的生存率，而且安全比索洛尔（bisoprolol ）治 疗COPD患者合并HF 时，FEV1有一定程度的降低，但未出现症状和生命质量的恶化，临床获益明显高于潜在风险 二、 HF患者的COPD治疗： COPD应该按常规进行治疗 重症HF患者吸入2 激动剂治疗需要密切观察随诊（有个别研究报道HF 患者吸入2 激动剂治疗增加了死亡和住院的风险）,GOLD2011,合并心房颤动（AF）
11、的处理原则,COPD患者中AF的发生率增加，是呼吸困难和活动能力下降的原因之一 一、COPD患者合并AF的治疗： AF应该按照常规AF的指南进行治疗 如果应用阻断剂，则优先应用选择性1阻断剂（见前所述）。 二、AF患者的COPD 治疗： COPD应该按常规进行治疗 应用大剂量的2激动剂治疗应当格外谨慎（可能导致难以控制心率）,GOLD2011,合并高血压（HBP）的处理原则,高血压是COPD最为常见的合并症，对疾病预后有影响。 一、COPD患者合并高血压的治疗： 高血压应该按照高血压指南进行常规治疗 有指征应用时，应该选择选择性1阻断剂 二、高血压患者的COPD治疗： COPD应该按常规进行治
12、疗,GOLD2011,COPD合并骨质疏松处理原则,骨质疏松是COPD主要的合并症，经常被漏诊，与健康状况恶化和预后有关。【与其他COPD亚组（表型）相比，骨质疏松更多见于肺气肿、低体重指数和低非脂体重的COPD患者中】 一、COPD患者合并骨质疏松的治疗： 应按照骨质疏松常规指南进行治疗 二、骨质疏松合并COPD的治疗： 稳定期COPD的治疗与常规治疗一样 吸入曲安西龙（triamcinolone）可能导致骨质丢失的增加，但吸入吸入氟替卡松（fluticasone）或布地奈德（budesonide）未出现类似情况。 有个别药物研究报道吸入糖皮质激素和骨折有关，但未考虑到COPD的严重程度和急
13、性加重以及药物治疗的影响。 全身应用糖皮质激素治疗显著增加骨质疏松的风险，应该避免在AECOPD时反复使用糖皮质激素治疗。,GOLD2011,COPD合并焦虑/抑郁处理原则,焦虑/抑郁也是COPD主要的合并症，与预后有关。常发生在年轻、女性、吸烟、FEV1较低、咳嗽、SGRQ评分较高以及有心血管疾病史的COPD患者 一、COPD患者合并焦虑/抑郁的治疗： 应该按照常规指南进行 二、焦虑和抑郁患者合并COPD的治疗： 也应按照COPD的常规进行治疗。应该重视肺康复对这类患者的潜在效应，体育活动通常对抑郁有一定的疗效,GOLD2011,COPD合并肺癌处理原则,COPD患者常并发肺癌，是轻度COP
14、D最常见的死亡原因 一、COPD患者合并肺癌的治疗 应该按照肺癌的指南进行，但是由于COPD患者肺功能常常明显降低，肺癌外科手术治疗往往受到一定限制。 二、肺癌患者合并COPD的治疗 也是与常规一样，没有证据表明合并肺癌后其治疗需要改变。,GOLD 2011,COPD合并感染处理原则,COPD患者容易有重症感染（尤其是呼吸道感染） 一、COPD患者中感染的治疗： 按感染的常规治疗， 除了需要考虑大环内酯类抗生素可增加茶碱血浓度外。 反复应用抗生素治疗可增加耐药菌株的风险，进一步增加更严重感染风险 二、感染患者合并COPD的治疗： COPD的治疗不需要改变 如果反复发生肺炎患者担心吸入糖皮质激素
15、相关时，则建议暂停吸入糖皮质激素，以便观察是否有关。,GOLD 2011,合并代谢综合征和糖尿病处理原则,COPD患者合并代谢综合征和糖尿病较为常见，可能对预后有影响 一、COPD合并糖尿病的治疗： 应该按常规指南进行。然而，不主张强调控制体重指数低于21 kg/m2 。 二、糖尿病合并COPD的治疗： COPD 的治疗也无需改变,GOLD2011,主要内容,关注COPD合并症的意义 COPD并发症的相关机制 COPD常见合并症及处理原则 ICS/LABA对COPD合并症的作用,COPD治疗药物对合并症影响,COPD合并症的发生与全身炎症密切相关因此推测：能够抑制COPD全身炎症的药物可能同时
16、减少合并症的发生风险,SRD-2012-SS-03-1098,ICS 及 ICS/LABA 对COPD患者 全身生物标志物的影响,Am J Respir Crit Care Med Vol 177. pp 12071214, 2008,受试者随机分组接受治疗1月后循环生物标志物, 健康状态, 以及肺功能的改变,吸入药物可能影响全身炎症反应,氟替卡松对全身炎性标志物CRP的影响,Am J Respir Crit Care Med. 2004 Oct 1;170(7):760-5.,SRD-2012-SS-03-1098,使用ICS的COPD患者CRP水平降低,V M Pinto-Plata et
17、 al.Thorax 2006;61:2328.,未使用ICS者,使用ICS者,CRP：C反应蛋白 ICS：吸入性糖皮质激素,CRP(mg/l),舒利迭: 更有效降低CRP水平,Jiang TY, Feng YL, et al. Chin Med J 2010;123(13)1652-1657,CRP水平自基线变化值（mg/L）,ICS减少缺血性心脏病事件,C-G. Lofdahl et al. Eur Respir J 2007; 29: 11151119,研究的时间（年）,缺血性心脏事件患者,ICS：吸入性糖皮质激素,高C反应蛋白（CRP）水平增加了心血管疾病的风险，ICS治疗COPD的过
18、程中，改善了全身炎症，降低了CRP水平，这可能是其减少心血管事件风险的潜在机制之一,SRD-2012-SS-03-1098,TORCH：舒利迭治疗 使心血管不良事件发生率降低,Calverley PMA, et al. Thorax 2010;65:719-725,安慰剂组：24.2%,舒利迭组：20.8%,HR=0.83 P=0.031,心血管不良事件发生概率（%）,至心血管不良事件发生时间（周）,17%,安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭,1544 1231 1074 974 883 805 521 1542 1293 1150 1036 946 878 593 1552 1323 1
19、175 1074 981 884 565 1546 1364 1226 1127 1039 963 644,患者数安慰剂 沙美特罗 丙酸氟替卡松 舒利迭,舒利迭可改善COPD患者动脉硬化程度,-0.49p=0.045,Aortic pulse wave velocity (aPWV)主动脉脉搏波速度是评价动脉硬化程度的金标准该研究观察两组随访期间的aPWV变化，计算两组间差值,Mark T. D et al. Respiratory Medicine (2011) 105, 1322-1330,终点,基线,aPWV自基线的变化（m/s）,舒利迭 安慰剂,安慰剂 舒利迭,周,SRD-2012-S
20、S-03-1098,COPD患者使用ICS降低肺癌发生风险与ICS剂量相关,Am J Respir Crit Care Med. 2007 Apr 1;175(7):712-9.,ICS：吸入性糖皮质激素,COPD患者使用ICS/LABA进一步降低肺癌发生风险,Respir Med. 2009 Jan;103(1):85-90.,SABD, short-acting bronchodilators: 短效支气管舒张剂；ICS：吸入性糖皮质激素；LABA：长效支气管扩张剂,肺癌发生率（%）,治疗3个月以上，ICS/LABA能进一步降低肺癌发生风险,Respir Med. 2009 Jan;103
21、(1):85-90.,风险比,每年处方1-2次ICS/LABA 每年处方3次或以上ICS/LABA 每年处方1-2次ICS 每年处方3次或以上ICS 抗胆碱能药物 口服激素 氧疗 雾化治疗 抗菌药物 诊断COPD时间 戒烟持续时间,风险比,ICS:吸入性糖皮质激素,激素对肺癌的化学预防作用可能的机制,布地奈德对苯并芘诱导鼠肺癌模型基因改变的影响,基因芯片分析发现：肺癌鼠363 个基因改变,其中 243个基因过度表达, 120基因低表达。,布地奈德处理的鼠动物模型中108 个基因(其中50个过度表达, 58个低表达)恢复到正常水平。,这些基因涉及到细胞周期、信号转导、凋亡和转录,Yao et al. Oncogene 2004;23:7746-52.,总 结,COPD合并症常见：尤其是心血管疾病和肺癌 对死亡率和住院率有独立的影响 各种合并症均应按照各自常规指南进行治疗，目前无依据表明合并COPD 时需要改变各种合并症的治疗方案 ICS/LABA治疗可能通过抑制全身炎症反应降低心血管事件及肺癌发生风险,
