1、第十七章 肝胆生化,肝脏的解剖特点,双重的血液供应：肝动脉、门静脉 丰富的肝血窦：约400m2 两条输出通道：肝静脉、胆道 含有数百种酶，“人体化工厂”,第一节 肝脏在物质代谢中的作用,一、肝脏在糖代谢中的作用,二、肝脏在脂类代谢中的作用,三、肝脏在蛋白质代谢中的作用,四、肝脏在维生素代谢中的作用,五、肝脏在激素代谢中的作用,维持血糖浓度恒定,合成肝糖原,肝糖异生,血糖高,一、肝脏在糖代谢中的作用,血糖低,肝糖原分解,肝严重损伤,低血糖，耐糖能力,分泌胆汁酸盐，促进脂肪的消化吸收 合成内源性的甘油三酯，胆固醇，磷脂 经-氧化,生成乙酰辅酶 A，产生酮体 合成HDL、VLDL；降解HDL、LDL
2、、VLDL 合成磷脂,二、肝脏在脂类代谢中的作用,在脂类的消化、吸收、分解、合成及运输等过程均起重要作用,肝功能受损,脂肪肝,合成蛋白质 分解氨基酸(除Leu，Ile，Val外) 合成尿素 合成其他非蛋白含氮物质,三、肝脏在蛋白质代谢中的作用,胆汁酸盐有助于脂溶性Vit的吸收 储存维生素(A,K,D,B12) 参与维生素的转化,四、肝脏在维生素代谢中的作用,-胡萝卜素,Vit A,Vit D3,25-(OH)-Vit D3,Vit PP,NAD+或NADP+,泛酸,HSCoA,Vit B6,磷酸吡哆醛,Vit B1,TPP,五、肝脏在激素代谢中的作用,灭活多种激素,甲状腺激素,类固醇激素,胰岛
3、素、蛋白或多肽类激素,肾上腺素,排泄激素：类固醇激素,肝功能严重损害,激素调节功能紊乱,第二节 肝脏的生物转化作用,机体将非营养物质经氧化、还原、水解或结合等代谢转化，使其极性（或水溶性)增加，易于随尿或胆汁排出。 这种化学处理过程称为生物转化作用,一、生物转化的概念,非营养物质,既不能作为建造组织细胞的原料，也不能彻底氧化分解供能的物质,生物转化大部分解毒， 小部分致毒或致癌,体内代谢产生的各种生物活性物质,外界进入人体的各种异物,包括：,（一）第一相反应,氧化反应 还原反应 水解反应,二、生物转化的反应类型,（二）第二相反应,结合反应,1. 氧化反应,(1) 加单氧酶系: 又称混合功能氧化
4、酶系,RH+NADPH+H+O2,ROH+NADP+H2O,氧化多发生化合物的C, N, S等原子上，,生成羟基、多羟基、环氧化合物等,HCHO,可待因的氧化反应,可待因,(分解),吗啡,NADPH细胞色素P450还原酶,ROH,RH,NADPH+H+,FAD,FADH2,2H+,P450Fe3+,H2O,NADP+,O2,P450Fe3+,加单氧酶的反应过程,RCH2NH2+O2+H2O,RCHO+NH3+H2O2,1. 氧化反应,(2) 胺氧化酶系:,存在于肝细胞线粒体中,属黄素蛋白酶,(3) 脱氢酶系:,CH3CH2OH,CH3CHO,醇脱氢酶,NAD+,NADH+H+,醛脱氢酶,H2O
5、+NAD+,NADH+H+,CH3COOH,存在于肝细胞胞液及微粒体中,2. 还原反应,参与还原反应的酶主要有:,硝基还原酶,偶氮还原酶,氯霉素,氯霉素还原产物,酶存在于 肝微粒体中,酯解,H2O,+ HOCH2CH2N(C2H5)2,3. 水解反应,酯酶、酰胺酶、糖苷酶分布于胞液。,普鲁卡因,对氨基苯甲酸,二乙氨乙醇,葡萄糖醛酸结合 硫酸结合 酰基结合 其他：甲基、GSH、Gln等的结合,(二)、第二相反应-结合反应,一些非营养物质的极性基团能与基团结合，使其生物活性、分子大小、溶解度等发生改变。,反应大多在肝微粒体，胞液或线粒体中进行,葡萄糖醛酸基转移酶(UDPGT),(二)、第二相反应-
6、结合反应,1.葡萄糖醛酸结合,UDPGA,UDP,肝微粒体,肝微粒体,苯甲酸,苯酚,苯-葡萄糖醛酸苷(醚型),苯甲酰-葡萄糖醛酸苷(酯型),PAPS,PAP,(二)、第二相反应-结合反应,2. 硫酸结合,雌酮,雌酮硫酸酯,CH3COCOA,乙酰转移酶,COASH,(二)、第二相反应-结合反应,3. 酰基结合,磺胺,乙酰磺胺,反应类型的多样性 解毒与致毒的两重性,三、生物转化作用的特点,转化反应的连续性,第二相反应,第一相反应,肝生物转化的酶分类,酶,一、胆汁,肝细胞分泌的液体，含有胆汁酸盐、胆色素、胆固醇、卵磷脂 (占固体成分50%70%) 粘蛋白、酶、尿素和无机盐等。,第三节 胆汁酸的代谢,
7、分肝胆汁和胆囊胆汁,分泌液,排泄液,胆汁酸盐与脂类消化有关,将某些代谢和生物转化的产物输送到肠道排出,两种胆汁的比较(了解),（一）、胆汁酸的分类,二、胆汁酸的分类、代谢与生理功用,初级胆汁酸：肝细胞以胆固醇为原料， 合成的胆汁酸,次级胆汁酸：初级胆汁酸在肠道中受肠菌作用生成的胆汁酸,游离胆汁酸,结合胆汁酸：与甘氨酸或牛磺酸结合,胆汁酸盐名称由来,所有胆汁酸都以钠盐或钾盐存在之故,胆汁酸的分类,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7,12 三羟5胆烷酸,胆酰CoA,胆酸,3,7 二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,游离型初级 胆汁酸的合成,初级胆汁酸的
8、合成,合成原料：胆固醇 部位：肝细胞微粒体、胞液、线粒体 关键酶：胆固醇7-羟化酶,(二)、初级胆汁酸的代谢,胆固醇,(限速步骤),7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,3羟脱氢双键转位,胆固醇,7羟胆固醇,7羟4胆固烯3酮,7，12二羟 4胆固烯3酮,3,7,12 三羟5胆烷酸,胆酰CoA,胆酸,3,7 二羟5胆烷酸,鹅脱氧胆酰CoA,鹅脱氧胆酸,游离型初级 胆汁酸的合成,1. 7-羟化酶(限速酶)受肠道回收胆汁酸含量的反馈调节,初级胆汁酸合成的调节,胆汁酸回收, 其生物合成,胆汁酸回收, 其生物合成,2. 甲状腺激素激活胆固醇侧链氧化酶系,3. Vit C与P450合成有关, 故可促进胆汁酸 的合
9、成,故口服消胆胺,甲亢,充分供应Vit C可促进胆汁酸合成, 从而降低胆固醇,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨胆酸,牛磺胆酸,胆酰辅酶A,甘氨酸,CoASH,牛磺酸,CoASH,初级结合型胆汁酸的生成,甘氨鹅 脱氧胆酸,牛磺鹅脱氧胆酸,鹅脱氧 胆酰辅酶A,初级结合型胆汁酸,(三)、次级胆汁酸的生成,随胆汁入肠, 肠菌作用水解,牛磺 酸,甘氨酸,初级游离型胆汁酸,次级游离型胆汁酸,7羟基,肠菌作用,(脱氧胆酸与石胆酸),脱氧胆酸,石胆酸,(95% 97%),胆固醇,结合胆汁酸,门静脉,被动吸收,主动吸收,水解脱羟,排泄,（四）胆汁酸的肠肝循环,(0.40.6g
10、/d),(合成0.40.6g/d),3%5%,生理意义,胆汁酸可反复利用,每日需1232g,代谢池35g/d,1. 促进脂类的消化吸收,(五)、胆汁酸的生理功能,2. 防止胆石形成,胆汁酸有亲水基团: 羟基,羧基,磺酰基,胆汁酸有疏水基团: 烃核,甲基,因此可降低脂和水相之间的表面张力,可助于脂类的消化, 吸收和维持胆汁中胆固醇的溶解,胆汁中胆汁酸盐和磷脂酰胆碱, 可防止胆固醇结晶沉淀形成结石,(一)血红素的合成 主要部位是骨髓与肝脏 原料: 琥珀酰CoA, Gly, Fe2+ 过程: 起始、终末在线粒体；中间阶段在胞液 关键酶：ALA合酶,一、血红蛋白的生物合成,血红蛋白(Hb),珠蛋白(g
11、lobin, a2b2),亚铁血红素(heme),卟啉环平面,血红素结构,+,辅酶A +CO2,ALA合酶 （磷酸吡哆醛）,1. 血红素生物合成过程(四步),(1)氨基-酮戊酸(ALA)的生成(在线粒体内),限速酶,琥珀酰CoA,Gly,ALA,2H2O,ALA脱水酶,1. 血红素生物合成过程(四步),(2) 胆色素原(PBG)的生成(在胞液内),2 ALA,胆色素原(PBG),3NH3,胆色素原,4分子,(3) 尿卟啉原(UPG)的生成,P: -CH2CH2COOH,A: -CH2COOH,线性四吡咯,NH3,自然环化,尿卟啉原同合酶,尿卟啉原,尿卟啉原,(4) 血红素的生成,尿卟啉原,粪卟
12、啉原,M: -CH3,尿卟啉原脱羧酶,A: -CH2COOH,4 CO2,(4) 血红素的生成,粪卟啉原,原卟啉原,粪卟啉原氧化脱羧酶,V: -CH=CH2,4H， 2CO2,P: -CH2CH2COOH,进入线粒体,铁卟啉类化合物在体内分解代谢产物的总称.,第四节 胆色素代谢(重点),定义,胆红素(主要),胆绿素,胆素原族等化合物,Hb(80%),铁卟啉酶类(20%),(4) 血红素的生成,原卟啉原,原卟啉,原卟啉原氧化酶,6H,(4) 血红素的生成,原卟啉,血红素,2. 血红素合成的调节,(1) ALA合酶(限速酶，最主要）,A 、受血红素的反馈 ； B 、血红素阻抑ALA合酶的生成； C
13、 、易受到其它化合物的诱导和阻遏作用,2. 血红素合成的调节,(2) 促红细胞生成素(EPO),通过诱导ALA合酶的生成,缺氧时，EPO分泌,运动员的兴奋剂问题,(3) 睾丸酮,5-二氢睾丸酮诱导ALA合酶的生成,2. 血红素合成的调节,（4）ALA脱水酶、亚铁螯合酶对重金属敏感。如铅中毒，特征是贫血。,第四节 胆色素代谢,胆红素的生成( 系统) 胆红素的运输(血液) 胆红素在肝细胞内的代谢 胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环,一、胆红素的生成,血红素,胆绿素,珠蛋白,胆红素(醇式),血红蛋白,胆红素(酮式),微粒体,胞液,网状内皮系统,胆红素(醇式),胆红素(酮式),M：-CH2,V：-
14、CH=CH2,胆红素是非极性的脂溶性物质，在血液中以胆红素-清蛋白(未结合胆红素)形式运输,意义：,增加胆红素的水溶性，利于运输,限制胆红素自由透过生物膜，避免其对细胞的毒性(如胆红素脑病或核黄疸),清蛋白分子有胆红素高和低亲和力部位,每升血浆的清蛋白结合342427.5mol,而血浆胆红素浓度1.717.1mol/L(0.11mg/dl),正常人尿中无未结合胆红素, Why?,说明什么?,二、胆红素的运输,血浆,胆红素-清蛋白,竞争性有机阴离子,清蛋白,胆红素,脂性膜,细胞,胆红素-脂类,胆红素,血浆胆红素-清蛋白的浓度变化关系,三、胆红素在肝细胞内的代谢,肝细胞对胆红素的摄取 胆红素在肝细
15、胞中的结合 肝细胞对胆红素的排泄,(一) 肝细胞对胆红素的摄取,未结合胆红素,清蛋白,胆红素,胞膜特异受体摄取,Y蛋白,或Z蛋白,复合物,了解苯巴比妥治疗 新生儿黄疸机制,肝血窦,尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶,(二) 胆红素在肝细胞中的结合,胆红素-Y蛋白或胆红素-Z蛋白运至滑面内质网后进入本阶段,UDPG,UDPG脱氢酶,UDPGA,2NAD+,2NADH+2H+,UDPGT,UDPGA,UDP,M：-CH2,V：-CH=CH2,胆红素,双葡萄糖醛酸胆红素酯,胆红素可与下列分子或基团进行结合反应,葡萄糖醛酸基,双葡萄糖醛酸胆红素酯(70%80%),单葡萄糖醛酸胆红素酯(20%30%),葡萄糖
16、,木糖,硫酸,甲基,乙酰基,甘氨酸,占2%3%,(结合胆红素),反应部位: 肝、肾、 肠粘膜,两类胆红素的比较,未结合胆红素 结合胆红素,水溶性 小 大,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,与血浆清蛋白亲合力 大 小,细胞膜通透性与毒性 大 小,与重氮试剂反应 间接阳性 直接阳性,直接胆红素、 肝胆红素,常见其他名称,间接胆红素、 血胆红素,游离胆红素与结合胆红素的区别,游离胆红素 结合胆红素,水中溶解度 小 大,与葡萄醛酸结合 未结合 结合,经肾随尿排出 不能 能,通透细胞膜对脑的毒性作用 大 无,与重氮试剂反应 慢或间接反应 迅速、直接反应,直接胆红素、 肝胆红素,别名,间接胆红素、 血胆红素,
17、(三) 肝细胞对胆红素的排泄,肝细胞中结合胆红素,毛细胆管,逆浓度梯度的 主动转运,机理仍不清楚,d-尿胆素原,i-中胆素原,l-粪胆素原,肠道细菌对胆红素的降解,葡萄糖醛酸胆红素,胆红素,葡萄糖醛酸,d-尿胆素,i-中胆素,l-粪胆素,胆素(有色),尿胆素原,粪胆素原,尿胆素,粪胆素,胆素原(无色),四、胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环,（一）胆红素在肠道中的变化（还原）,四、胆红素在肠道中的变化及胆素原的肠肝循环,胆红素,（一）胆红素在肠道中的变化（还原）,+6H,d-尿胆素原,+2H,中胆素原（i-尿胆素原）,+4H,粪胆素原（l-尿胆素原）,10 20%,胆素原,门静脉,重新吸收
18、,胆素原,胆素排泄,80%90%,生理意义,胆素原可大部排出,（二）胆素原的肠肝循环,每天排0.64mg,原型,血红蛋白,血红素,胆绿素,胆红素,胆红素清蛋白复合物,血液,胆红素,Y,Z蛋白,胆红素-Y,Z蛋白,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆素原,胆素排泄,葡萄糖醛酸胆红素酯,胆红素,胆素原,尿,胆素,网状内皮系统,肝,葡萄糖醛酸,胆素原,肠肝循环,肠管,五、血清胆红素与黄疸,正常成人血清胆红素为1.717.1mol/L,未结合胆红素占80%,结合胆红素 占20%,高胆红素血症(黄疸),隐性黄疸:17.1 34.2mol/L, 肉眼难于觉察,显性黄疸: 34.2mol/L,根据发病机制黄疸可分三类,黄疸的分类,肝前性 红细胞破坏,肝原性 肝细胞病变,肝后性 阻塞,各种黄疸时血、尿、粪的改变,血清胆红素 总量 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 1mg/dl 结合胆红素 00.8mg/dl 游离胆红素1mg/dl 尿三胆 尿胆红素 + + 尿胆素原 少量 不定 尿胆素 少量 不定 粪便颜色 正常 深 变浅或正常 陶土色 完全阻塞时,指 标 正 常 溶血性 肝细胞性 阻塞性,肝细胞性黄疸时粪便颜色变浅原因,少量进入肠道的胆红素在肠道形成胆素原，被吸收入肝后，因肝细胞排泄功能损伤，难以再入肠道，故大部分逆流入血，尿色加深，粪中胆素原和胆素减少，粪便颜色变浅。,
