1、第五章 药用合成高分子材料,低密度聚乙烯包装膜,聚四氟乙烯,酚醛树脂,硅橡胶,聚丙烯,不同种类的塑料制品,人造心脏-聚氨酯橡胶隔膜,人工肾脏,透析膜是透析型人工肾的关键，必须有相当强度和对血液稳定性。用高分子材料（再生纤维素、醋酸纤维素、聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、EVA、聚砜、聚碳酸酯等）制成的具有透析过滤作用的膜，以完成对血液中尿素、尿酸以及外来的有毒物质等的过滤和排泄，维持病人生命。,人工膝关节高密度高分子量聚乙烯,合成高分子材料的特点,与天然高分子材料相比 化学结构和分子量明确；来源稳定，性质优良 可供选择品种及规格较多 可通过分子设计和新的聚合方法，获得特定结构的高分子材料，以满足对
2、其性能的不同需要 生产条件苛刻、制备过程较复杂、价格较高 易混杂单体、引发剂、催化剂、毒副产物等杂质,本章内容,第一节 （甲基）丙烯酸类均聚物及其共聚物 第二节 乙烯基类均聚物和共聚物 第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,第一节 （甲基）丙烯酸类均聚物及其共聚物 聚丙烯酸（PAA）和聚丙烯酸钠(PAAS) 交联聚丙烯酸钠 卡波沫 聚丙烯酸树脂与聚甲基丙烯酸铵酯,一、聚丙烯酸（PAA）和聚丙烯酸钠(PAAS),（一）来源、化学结构和制备 1、来源：聚丙烯酸是由丙烯酸单体加成聚合生成的高分子，用氢氧化钠中和后得到聚丙烯酸钠。,2、化学结构,PAA CH2-CHn PPAS CH2-CHn,C=O,C
3、=O,OH,ONa,3、制备,丙烯酸单体易溶于水，在光、热或过氧化物等条件下迅速聚合并放出大量的热,反应类型：聚合反应 反应温度：50100 反应载体：水 引发剂：过硫酸钾、过硫酸铵或过氧化氢,百万分子量聚丙烯酸的合成：控制50和单体加入速度,调节聚合物链长:加入链转移剂(异丙醇、次磷酸钠或基琥珀酸钠等),反应温度、C单体、C引发剂 聚合物分子量,（二）性质概述聚丙烯酸是硬而脆的透明片状固体或白色粉末，遇水易溶胀和软化，在空气中易潮解性质受其羟基的解离性和反应性影响：Tg 102，随分子中羟基被中和，Tg逐渐升高，聚丙烯酸钠Tg可达251,聚丙烯酸 易溶于：水、乙醇、甲醇、乙二醇等极性溶剂 不
4、溶于：饱和烷烃、芳香烃等非极性溶剂 聚丙烯酸钠：仅溶于水，不溶于有机溶剂 水中溶解度：聚丙烯酸钠聚丙烯酸 聚丙烯酸被碱中和形成聚丙烯酸钠时，解离程度增加，由于羟基阴离子的相互排斥有利于大分子卷曲链的伸展和溶剂化，从而提高其溶解度,影响聚合物溶解度的各种因素也影响其黏度溶解度越高，黏度也越大在低pH和盐溶液中，聚合物黏性减小升高溶液温度黏度减小 其黏度存在：聚电解质效应溶液的比浓黏度（/c）随溶液的稀释而升高，在达到某一最大值后，又随进一步稀释而下降,聚丙烯酸及其钠盐水溶液 呈现假塑性流体性质：在高剪切力下溶液的黏度显著下降，聚合度越高以及溶液浓度越大，该性质越明显 类似凝胶性质: 对溶液中共存
5、的固体粒子产生强烈吸附作用形成稳定的三维网状结构,中和反应 与氢氧化钠、氨水、三乙醇胺、三乙胺等强碱、弱碱性物质中和 与多价金属的碱中和生成不溶性盐 酯化反应 较高温度下，与乙二醇、甘油、环氧烷烃等发生酯键结合，形成交联型水不溶性聚合物,聚丙烯酸,毒性：聚丙烯酸及其钠盐均无毒，即使摄入也不消化吸收聚丙烯酸钠小鼠的LD5010gkg皮肤贴敷试验亦可未见刺激性生产中应控制残余单体量在1%以下，低聚物量在5%以下，且无游离碱存在。,（三）应用1.聚丙烯酸和聚丙烯酸钠主要在软膏、乳膏、搽剂、巴布剂等外用药剂及化妆品中用作基质、增稠剂、分散剂、增黏剂。2.聚丙烯酸有较好的生物黏附性，可作黏膜制剂，多肽、
6、蛋白类药物口服制剂。,3.能形成水凝胶，具有pH敏感性（pKa 4.75） pH 4.75，水合程度增加，体积膨胀为改善其性能，常将丙烯酸与其他单体共聚形成共聚物水凝胶 pH敏感：乙烯基吡咯烷酮-丙烯酸共聚物（PVP-PAA)pH-温度双敏感：N-异丙基丙烯酰胺-丙烯酸共聚物（PNIPAM-PAA),二、交联聚丙烯酸钠,（一）来源以丙烯酸钠为单体，在引发体系、交联剂（二乙烯基类）共存下聚合而成的水不溶性聚合物，呈胶冻状透明的弹性体。其合成反应及化学结构见P184,（二）性质高吸水性树脂材料，在水中不溶，但吸水膨胀吸水机理：羧酸基团的亲水性，使其可吸引与之配对的可动离子和水分子，产生很高的渗透压
7、，结构内外渗透压差和聚电解质对水的亲和力，促使大量水迅速进入树脂内。吸水后具有很高的凝胶强度和弹性，即使施加一定压力，水分也不被挤出，但长时间的受热会使吸水率下降。,（三）应用外用软膏或乳膏的水性基质；巴布剂的基质的主要材料；医用尿布、吸血巾、卫生巾等一次性复合卫生材料的主要填充剂。,三、卡波沫(Carbomer),（一）化学结构和制备 1、来源卡波沫为丙烯酸、蔗糖（或季戊四醇）、烯丙基醚聚合而成。其中丙烯酸羧酸基团含量为56%-68%。,卡波沫900系列为丙烯酸键合蔗糖（或季戊四醇）的烯丙基醚的聚合物，在苯液、醋酸乙酯或醋酸乙酯与环己烷混合液中交联而成卡波沫1300系列系将聚合物骨架用烷基甲
8、基丙烯酸盐长链进行疏水性改性而成聚卡波菲（polycarbophil)是聚丙烯酸与丁二烯基二醇交联的聚合物，用作生物黏附性材料,2、化学结构,(二）性质,一种白色、疏松、酸性、引湿性强、微有特异臭的粉末，通常含水量可达2%，平均粒径为27m。,卡波沫溶胀、溶解及黏度变化与分子中大量羧基相关 具有一定亲水性，水中迅速溶胀，但不溶解 可分散于水,呈弱酸性, 1%水分散液pH2.5-3.0 分散液黏性很低 常用无机碱或有机碱中和使用，中和后，黏度增加，呈水凝胶 氢键结合也可实现卡波沫溶胀与凝胶化作用,一方面具有乳化作用：由于其分子中存在亲水与疏水部分，常用作乳化剂的型号为Carbomer1342；另
9、一方面可调节黏度：可在较大范围内调节两相黏度，大部分型号均可采用，这是卡波沫运用于乳剂系统的最大优点。,疏水,亲水,固态卡波沫较稳定 104加热2h不影响其性能 260加热30min完全分解 卡波沫中和后形成凝胶的稳定性 一般不水解或氧化，反复冻熔也不致破坏 过量盐类电解质可使凝胶崩散，其黏性随之下降（影响了分子间的静电斥力） pH5-11范围内，可高压蒸汽灭菌或射线照射灭菌 pH过高或过低均使卡波末黏性变差 需要加入防腐剂，某些抑菌剂（苯扎氯铵、苯甲酸钠）会使黏度变小、产生沉淀,（三）应用黏合剂与包衣材料颗粒剂和片剂黏合剂，常用量0.210.0；用作包衣材料衣层坚固、细腻和滑润感好。局部外用
10、制剂基质软膏、洗剂、乳膏剂、栓剂或亲水性凝胶剂的基质（常用量0.5%3%）,具有优良的流变学性质与增湿、润滑能力,搽于皮肤表面具有特别的细腻滑爽感,在皮肤上铺展良好。,乳化剂、增黏剂和助悬剂卡波沫具有交联的网状结构,特别适合用作助悬剂(常用量0.5%1%)，0.4%的Carbomer940的助悬效果与2.3%CMC或6.0%黄原胶相当； Carbomer1342是一种新型的高分子乳化剂，其他型号也具有一定的辅助乳化剂作用（常用量0.10.5）。,缓释控释材料,缓释、控释作用在于其溶胀与形成凝胶的性质。,用量较小，卡波沫还具有一般阻滞剂的功能。,可与碱性药物生成盐并形成可溶性凝胶发挥缓释、控释作
11、用，特别适合与制备缓释液体制剂，如滴眼剂、滴鼻剂等，同时还可发挥掩味作用。,近年来，用卡波沫制备黏膜黏附片剂以达到缓释效果(聚合物大分子链可与黏膜糖蛋白大分子相互缠绕而维持常长时间黏附作用),安全性：无毒无刺激性干粉对眼、黏膜及呼吸道有刺激性，与眼接触时，需用盐水冲洗。,1.来源、化学结构和制备（1）来源聚丙烯酸树脂:甲基丙烯酸共聚物、甲基丙烯酸酯共聚物，药剂领域中常用作薄膜包衣材料是甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸酯等单体按不同比例共聚而成的一大类聚合物，其中有些品种丙烯酸树脂、和已载入中国药典（2005年版）二部。,四、聚丙烯酸树脂与聚甲基丙烯酸铵酯 （一）聚丙烯酸树脂,（2）化学结构,甲
12、基丙烯酸共聚物,甲基丙烯酸酯共聚物（P189),（3）制备,单体在光、热、辐射线或引发剂条件下共聚，释放大量热量。可根据成品质量要求分别采用以下方法制备。,肠溶型丙烯酸树脂、；胃溶型丙烯酸树脂,渗透型树脂Eudragit RS100/RL100,2.性质,不同型号丙烯酸树脂Tg差异很大 (与分子中甲基和酯侧基含量、酯侧基柔性相关):肠溶型、号树脂的Tg在160以上胃崩型丙烯酸树脂的Tg却低达-8，易成膜渗透型丙烯酸树脂的Tg介于二者之间,约在55左右共混或加入增塑剂可以降低丙烯酸树脂的玻璃化转变温度，调节树脂的成膜性总体而言，三类树脂均具有良好成膜性，但Tg较高的树脂表现出显著刚性，所形成的膜
13、脆性较大,最低成膜温度（minimum film-forming temperature,MFT）指树脂胶乳液在梯度加热干燥条件下形成连续均匀而无裂纹薄膜的最低温度限。 TMFT:聚合物粒子不能发生熔合变形成膜。 MFT太高的树脂不适合薄膜包衣 丙烯酸酯树脂：丙烯酸酯比例越高，MFT越低,除胃崩型和部分肠溶型树脂外，大多树脂单独成膜很少能具备一定拉伸强度及柔性 树脂混合使用，加入增塑剂可改善其机械性能 丙烯酸树脂能在药上形成薄膜衣依赖于 氢键：树脂分子中酯基与药片表面分子带电负性原子结合，酯基碳链越长、聚合度越大，薄膜对药片的粘附性和机械强度更佳 分子链对药片隙缝的渗透 包衣液中其他成分的吸附
14、,丙烯酸树脂易溶于极性有机溶剂：甲醇、乙醇、异丙醇、丙酮和氯仿等 水中溶解性质：取决于树脂结构中的侧链基团和水溶液pH 胃崩型树脂和渗透性树脂中的酯基和季胺基在酸性和碱性环境中均不解离,故不发生溶解。 胃溶型树脂中叔胺碱性基团在胃酸环境溶解 肠溶性树脂中的羧基比例越大，则需在pH更高的溶液中溶解,渗透型树脂中季胺盐基具有很强的亲水性,使其具有一定的水渗透溶胀性。季胺基团比例越高，渗透性越大，故渗透型树脂分为高渗型和低渗型两类。二者混合使用，可以调节渗透性。胃崩型树脂结构中的酯链侧基，具有一定疏水性，渗透性很小，单独应用在胃肠液中既不溶也不崩，必须添加适量亲水性物质，如糖粉、淀粉等，使树脂成膜时
15、形成孔隙，利于水分渗入。肠溶型树脂对水分子的渗透有一定抵抗作用，适合用作隔离层以阻滞水分或潮湿的空气渗透。,3.应用（1）丙烯酸树脂的安全性丙烯酸树脂是一类安全、无毒的药用高分子材料，动物口服半数致死量LD50为628 gkg（大鼠、家兔和狗），动物慢性毒性试验亦未发现组织及器官的毒性反应。在胃内很稳定，不受消化酶破坏，在体液中溶胀；不被吸收、不参与人体代谢。口服后以不变的分子形式很快排出，对人体无害。,（2）丙烯酸树脂做薄膜包衣材料丙烯酸树脂主要用作片剂、微丸、缓释颗粒等的薄膜包衣材料。胃溶型树脂薄膜包衣有利于药品防潮、避光、掩色和掩味；肠溶型树脂主要用于那些易受胃酸破坏或胃刺激性较大药物的
16、包衣，也可以作为防水隔离层使用；单纯渗透型树脂或与其他类型树脂复合运用可控制药物释放速度。胃崩型树脂亦有类似应用，但在加入水溶性添加剂后亦可起胃溶型树脂作用。,（3）丙烯酸树脂做骨架材料用作缓释、控释制剂的骨架材料，用量可达5%20%，用于直接压片，用量可高达10%50%。 （4）其他近年来，丙烯酸树脂亦用于制备微囊、用作透皮吸收系统骨架、压敏胶及直肠用凝胶剂等。,（二）聚甲丙烯酸铵酯,1.化学结构和制备甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸氯化三甲铵基乙酯共聚而成，单体比例不同而有I和II两种型号，中国药典收载。 I型号单体比例为 60：30：10 II型号单体比例为 65：30：5结构式见
17、图5-5,2.性质 半透明或透明形状大小不一的类白色固体，I型溶于沸水和丙酮，II型略溶于丙酮，不溶于沸水和异丙醇。 3.应用 控释包衣材料、控释骨架材料,第二节 乙烯基类均聚物和共聚物,聚乙烯醇树脂和聚醋酸乙烯酞酸酯 聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮） 交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮） 乙烯-醋酸乙烯（酯）共聚物（EVA),一、聚乙烯醇树脂和聚醋酸乙烯酞酸酯（一）聚乙烯醇树脂（PVA),1. 化学结构和制备并不是由乙烯醇单体聚合形成的，因为乙烯醇极不稳定，不存在乙烯醇单体，由聚醋酸乙烯醇解而成，碱催化醇解反应式如下：,常用型号：05-88：聚合度500，醇解度88%17-88：聚合度1700，醇解度8
18、8%,2.性质 白色至奶油色无臭颗粒或粉末,具有极强的亲水性，溶于热水或冷水中 分子量越大，结晶性越强，水溶性越差，水溶液黏度相应增加 醇解度是影响溶解性的主要因素 醇解度为87%-89%的产品水溶性最好 醇解度越高，溶解所需温度越高 随着醇解度下降，分子中乙酰基含量增大，水溶性下降，醇解度在50%以下的产品不溶于水,聚乙烯醇水溶液与大多数聚合物溶液一样为非牛顿流体，黏度随聚乙烯醇浓度增加而急剧上升，温度升高则黏度下降。与大多数无机盐有配伍禁忌，形成不溶性凝胶：硼酸、硼砂、重铬酸盐、高锰酸钾；二醛、二酚、二甲基脲等。可与其他聚合物（如聚丙烯酸、聚乙二醇等）混合形成凝胶，兼具两种聚合物的性质，如
19、pH敏感性。,20时，4%的水溶液其黏度分别为：4065mPas（高黏度级）2133mPas（中黏度级）47 mPas（低黏度级） 具有良好的成膜性,聚乙烯醇在化学结构上可以看成交替相隔碳原子上带有羟基的多元醇。为结晶性聚合物，玻璃化转变温度约85，在100开始缓缓脱水，180190熔融。干燥及高温脱水时发生分子内和分子间醚化反应，伴有结晶度增加、水溶性下降以及色泽变化。,3.应用 (1)聚乙烯醇的安全性 聚乙烯醇对眼、皮肤无毒、无刺激，是一种安全的外用辅料。口服聚乙烯醇在胃肠道吸收甚少，长期口服未见肝、肾损害，大鼠口服LD5020gkg。大鼠皮下注射5%聚乙烯醇水溶液后引起器官和组织的浸润及
20、贫血，其中一些规格的聚乙烯醇还引起高血压和其他病变。,(2)聚乙烯醇是一种良好的成膜和凝胶材料涂膜剂的成膜材料 膜剂的成膜材料 巴布膏剂的黏着剂&骨架材料 凝胶型制剂中作基质 透皮制剂：PVA凝胶透皮系统，目前已有硝酸甘油、可乐定等易于透过皮肤药物的透皮系统问世,（3）聚乙烯醇是较理想的助悬剂及增稠、增黏剂具有助悬、增稠、增黏及在皮肤、毛发表面成膜等作用，用于糊剂、软膏以及面霜、面膜、发型胶中，各种眼用制剂（滴眼液、人工泪液、隐形眼镜护理液等）与表面活性剂合用，还具有增溶、乳化、稳定作用,（4）缓控释制剂缓释凝胶：利用携带阿霉素和葡聚糖的PVA水凝胶作为药物释放体系，通过向腹膜腔释放活性的阿霉
21、素抗腹膜腔的感染缓控释骨架材料（微球等）：通过PVA上的羟基的反应活性，可以把药物分子共价键或离子键合到PVA侧基上。如茶多酚的聚乙烯醇缓释胶囊，不仅提高了茶多酚的稳定性，而且对茶多酚具有缓释作用。,（5）其他应用聚乙烯醇水凝胶还可作为片剂黏合剂、医用导管材料、伤口敷料、传感器、软角内膜接触镜、手术缝合线。另外，近年来，聚乙烯醇还有用于经口给药系统的报道,（二）聚醋酸乙烯酞酸酯(PVAP) 1.来源、化学结构和制备PVAP是PVA的衍生物，是通过PVA与醋酸和酞酸酐反应而成。酞酰基总量为55%-62%。PVAP是邻苯二甲酸酐和部分水解的聚醋酸乙烯酯的反应产物：,酞酰基,聚醋酸乙烯酯,2.性质性
22、状:自由流动白色至类白色，微有醋臭无定形粉末玻璃化转变温度：42.5，随增塑剂邻苯二甲酸二乙酯的加入量增大，玻璃化转变温度降低。溶解度：在乙醇（1：4）和甲醇（1：2）中可溶；在丙酮和异丙醇中微溶；在三氯甲烷、二氯甲烷和水中不溶。pH5可溶，pH4.5-5.0，溶解度有敏锐的响应性。动力黏度：PVAP:甲醇（1：1）溶液黏度为5000mPas, 在甲醇-二氯甲烷体系中，随甲醇浓度增加黏度增加,3.应用口服制剂，无毒无刺激性黏度调节剂：肠溶衣和糖衣片片芯的隔离层包衣。常加入增塑剂。注意：水解产生游离酞酸，对物理稳定性有不良影响。,20世纪30年代合成成功，可提高血浆胶体渗透压，增加血容量，可作为
23、血浆代用品使用，用于外伤性出血及其他原因引起的血容量减少。,聚维酮在医药上有广泛应用，为国际倡导的药用新辅料之一。可作为黏合剂，助流剂，润滑剂，助溶剂，分散剂，酶及热敏药物的稳定剂。采用PVP产品作辅料的药物已有上百种。,二、聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮， Povidonl ，PVP),（一）制备用N-乙烯基-2-吡咯烷酮单体催化聚合而成（P200图5-9）中国药典二部收载K30产品。K与聚合物的平均相对分子质量有关，K后面的数字越大表明其分子质量越大。标号C者，表明产品不含热原。,（二）性质 1.性状：白色至乳白色粉末，无嗅，可压性良好 2.溶解性：易溶于水，可溶于许多有机溶剂，不溶于醚、烷烃、矿
24、物油、四氯化碳、醋酸乙酯等 3.溶液黏性：与分子量有关，分子越大，黏度越大 4.化学反应性：化学惰性，能与大多数化合物混溶。 5.生物特性：不参与人体代谢，具有优良生物相容性，人体可从消化道、腹内、皮下及静脉途径接受,（三）应用 1.固体制剂的黏合剂对湿、热敏感的药物，如硝酸甘油、阿司匹林等用PVP的醇溶液造粒，可有效消除水分、干燥温度及时间对药物稳定性的影响。对疏水性药物，用其水溶液作黏合剂不但有利于均匀湿润，而且还能增加药物的溶出度。,2.固体分散体载体PVP与药物小分子共混物中，药物分子填充于PVP大分子形成的微空间内，提高药物的分散性。PVP作为难溶药物的固体分散体载体，可以提高难溶药
25、物的溶解度和溶出速度。,3.助溶剂或分散稳定剂低分子量PVP可以在注射液中作为助溶剂或结晶生长抑制剂，这种增溶作用主要是药物与PVP缔合作用产生的。 4.包衣材料用作薄膜包衣材料，柔韧性较好，不易破碎,5.用作缓控释制剂PVP可与许多药物有分子间的缔合作用，可控制缔合程度，延长药物在体内的释放和吸收 6.其他眼用药物制剂的增稠剂和角膜润湿剂涂膜剂的主要材料，对皮肤有较强的黏性、无刺激性,PVP 在药学领域中的应用,三、交联聚维酮（交联聚乙烯吡咯烷酮） （一） 制备乙烯基吡咯烷酮的高分子交联物 （二）性质不溶于水，有机溶剂及强酸、强碱，吸湿性强，但遇水可发生溶胀150-200%,吸水溶胀速度快。
26、 （三）应用可作为片剂或硬胶囊的崩解剂，可作为片剂的干黏合剂、填充剂、赋型剂；混悬剂的稳定剂。例：大黄苏打片（天津力生制药厂），以交联PVP为黏合剂，崩解时间从30min减小到15min以下,四、乙烯-醋酸乙烯（酯）共聚物（EVA),（一）来源、化学结构和制备 1、来源是以乙烯和醋酸乙烯酯两种单体在过氧化物或偶氮异丁腈引发下共聚而成的水不溶性高分子 2、化学结构,（二）性质 透明至半透明、略带弹性的颗粒状物各项性质与其分子质量、醋酸乙烯含量关系很大,聚乙烯的Tg在-68左右，是结晶性聚合物聚醋酸乙烯的Tg在28左右，结晶性能较差相同分子量，若醋酸乙烯比例越大，材料溶解性、柔软性、弹性、透明性越
27、大，结晶度下降。分子量增大，结晶度、Tg、机械强度均升高,高醋酸乙烯（VA）比例的共聚物溶于二氯甲烷、氯仿等；低VA比例的共聚物类似于聚乙烯，只有在熔融状态下才能溶于有机溶剂。所以，对于不同醋酸乙烯比例的聚合物，在加工成制品时，可选择的方法各有不同。,对醋酸乙烯比例在40%以内的共聚物，药物通透性主要受结晶度的影响，醋酸乙烯比例越大，结晶度越低，通透性越大。同种共聚物材料在使用不同工艺加工时，也可能影响材料的结晶度和玻璃化温度，进而影响药物通透性。加入增塑剂或许多聚合物（如聚丙烯、聚氯乙烯、硅氧烷等）共混，可导改变EVA的通透性。EVA对药物通透性还与其结构中乙酰基有关(P207)。,乙烯-醋
28、酸乙烯共聚物的化学性质稳定，耐强酸和强碱，但强氧化剂可使之变性，长期高热可使之变色。此外，对油性物质耐受性差，例如，蓖麻油对其有一定的溶蚀作用。,（三）应用 乙烯-醋酸乙烯共聚物无毒，无刺激性。该种材料与机体组织和黏膜的良好相容性，适合制备在皮肤、腔道、眼内及植入给药的控释系统，如经皮给药制剂、周效眼膜、宫内节育器等。 目前已经上市的：眼用毛果芸香碱膜、硝酸甘油透皮给药系统、宫内避孕器等。,第三节 环氧乙烷类均聚物和共聚物,聚乙二醇和聚氧乙烯 聚氧乙烯蓖麻油衍生物 泊洛沙姆,一、聚乙二醇和聚氧乙烯 （一）聚乙二醇（PEG),1.来源、化学结构和制备 （1）来源是环氧乙烷为单体，在水、乙二醇、低
29、分子量聚乙二醇等引发剂作用下，逐步加成聚合得到的分子量较低的一类水溶性聚醚。 （2）化学结构,（3）制备,聚合方法可采用液相或气相聚合 液相聚合 溶剂：脂肪烃和芳烃 催化剂：氢氧化物 反应条件：150-180、3-4大气压，惰性气体 反应中止及处理：降低压力、中和催化剂、除去无机物、冷却、滤过。,2.性质,（1）性状 PEG200600 无色透明液体 PEG8001500 白色膏体（蜡状或半固体） PEG200020000 白色片状,（2）溶解性,易溶于水和多数极性溶剂，不溶于非极性溶剂（脂肪烃、苯、矿物油） 分子量，溶解度 温度，溶解度，当温度升至某一点时，出现混浊或胶状沉淀，该温度为昙点或
30、浊点。 分子量越高，昙点越低；加入电解质，昙点变低,（3）吸湿性较低分子量的聚乙二醇具有很强的吸湿性，随着分子量增大，吸湿性迅速下降（表5-8）原因：分子量增大，减小了末端羟基对整个分子极性的影响在高温条件下长期放置，即使是分子量较高的聚乙二醇，也会吸收一定量的水分。,（4）表面活性与黏度同浓度PEG，固态液态聚乙二醇水溶液浓度增加，其表面张力逐渐减小。端羟基为酯基等其他疏水基团取代后，表面活性有很大提高。如吐温、卖泽、苄泽聚乙二醇只有在很高的浓度或在某些极性溶剂中才会形成凝胶。,（4）化学反应性两端-OH具有反应活性：发生脂肪族羟基的化学反应，如酯化、氰乙基化反应以及被多官能团化合物交联等。
31、在正常条件下，聚乙二醇十分稳定，但在120以上温度发生氧化作用，尤其在产品中存在残留过氧化物时，这种氧化降解作用更易发生。 由于其分子上大量醚氧原子的存在，聚乙二醇也能与许多物质形成不溶性配合物。,3.应用 注射用的复合溶剂（液态:PEG300、400)原理：液体PEG具有与各种溶剂广泛相容性，是很好的溶剂和增溶剂，被广泛用于液体制剂。优点：1.PEG稳定、不易变质，含有PEG针剂被加热到150时是很安全、很稳定的。2.可以和大多数药物混合制药 3.用聚乙二醇作的针剂更容易吸收，药效释放速度较快。用量: 不超过30%；用量达40%即可发生溶血作用,栓剂基质常以固态、液态聚乙二醇复合使用以调节硬
32、度与熔化温度。优点：制备栓剂能耐受高温；药物释放不受熔点影响；贮藏期内物理稳定性好；无生理作用。 刺激性：对直肠黏膜可能有轻度刺激，分子量越大，刺激性较强，水溶性药物的释放也越慢。,软膏基质:常以固态及液态聚乙二醇混合使用以调节稠度，具有润湿、软化皮肤、润滑效果。 液体药剂的附加剂: 黏度助悬剂、增黏剂良好相溶性增溶剂与水任意比混合潜溶剂与乳化剂合用稳定乳剂（稳定剂） 固态分散体的载体：加快难溶性药物的溶出 (6)其他：薄膜衣增塑剂、致孔剂、打光剂、滴丸基质以及片剂的固态黏合剂、润滑剂等；用于修饰微粒或纳米粒聚合物载体。,（二）聚氧乙烯1.来源、化学结构和制备为非离子型环氧乙烷均聚物。分子式：
33、 (CH2CH2O)n,(n：氧乙烯聚合度）高相对分子质量聚氧乙烯（分子量10万以上）高黏度，容易形成凝胶。制备：金属催化体系催化环氧乙烯开环聚合。,2.性质白色至灰白色自由流动粉末，有轻微氨臭。能溶于水和多种普通有机溶剂中，不溶于乙二醇和乙醇。其黏附力、凝胶强度和溶胀性取决于相对分子质量。高温下黏度降低，故应避免高温，在阴凉、干燥、密封容器中保存。,3.应用 （1）黏膜黏附剂膜剂、贴剂、片剂、凝胶剂、微粒、糖浆剂、渗透泵控释片 （2）片剂黏合剂（5%-85%）包衣材料、生物黏合剂、透皮制剂 （3）缓控释制剂：亲水性骨架基质 （4）增稠剂,二、聚氧乙烯蓖麻油衍生物,（一） 来源由低分子量聚乙二
34、醇、（氢化）蓖麻油酸和甘油形成的一种非离子型表面活性剂。氧乙烯链节个数35-60聚氧乙烯35蓖麻油：1mol蓖麻油与35-40mol环氧乙烷聚氧乙烯40蓖麻油：1mol蓖麻油与40-45mol环氧乙烷聚氧乙烯60蓖麻油：1mol蓖麻油与60mol环氧乙烷,（二）性质 1.性状多数在室温或30度以下是蛋黄色黏稠性油状液体或白色的糊状物，微有异臭 2.溶解性易溶于水和各种低级醇，也易溶于氯仿、醋酸乙酯、苯等有机溶剂，加热时与脂肪酸及动植物油混溶 3.表面活性 同时具有疏水的脂肪酸酯和亲水的氧乙烯链，有很强的表面活性；作为非离子型表面活性剂，对疏水性物质具有很强的增溶和乳化能力,（三） 应用液体药剂
35、：广泛用作增溶剂、乳化剂和润湿剂外用液体药剂：增溶剂和乳化剂气雾剂：改进气雾剂中药物在水相中的溶解度栓剂：基质成分内服制剂：推荐使用氢化蓖麻油衍生物，蓖麻油衍生物略有不适臭味,（四）安全性,基本无毒、无刺激性 可用于口服、局部、注射等多种给药途径 注意：静脉注射有严重致敏性，有多起死亡报道,三、泊洛沙姆（Poloxamer）,（一）来源、化学结构和制备 1、来源是聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物的非专利名，该类共聚物最早由美国Wyandotte公司生产，商品名为普流罗尼（Pluronic）。中国药典（2005年版）二部收载口服用泊洛沙姆。,2、基本反应过程,（二）性质1.性状白色、蜡状的固体、半固体或
36、无色液体（随分子量不同而不同），基本无臭无味。命名规则：poloxamer 188前二位乘以100：聚氧丙烯链段近似分子量第三位数乘以10：聚氧乙烯链段重量百分比,2.溶解性,泊洛沙姆 嵌段共聚物：聚氧乙烯链段（相对亲水性）、聚氧丙烯链段（相对亲油性） 聚氧乙烯链段分子量比例：10%80% 溶解性：不同产品从油溶性到水溶性 随着共聚物中聚氧乙烯部分的增加，水溶性逐渐增大，聚氧乙烯链段比例30%均溶于水 实例： poloxamer 401、402、331、181,3.昙点,起浊或起昙现象：泊洛沙姆水溶液加热时，由于大分子水合结构被破坏以及形成疏水链构象，溶解度下降而发生浑浊。 昙点：随分子中亲水
37、性链段和疏水性链段比例不同，在很大范围内变化 氧乙烯链段比例大于70%，即使浓度高达10%，在常压下加热至100，仍观察不到起昙现象 随着亲水性减弱（即氧乙烯部分比例下降），昙点迅速降低,4.表面活性,非离子型表面活性剂，表面活性与结构有关 亲水油平衡值（HLB） 从极端疏水性的Poloxamer 401(HLB=0.5)到极端亲水性的Poloxamer 108 (HLB=30.5)。 氧乙烯链段比例越大，HLB值越高 在氧乙烯链段比例相同的情况下，共聚物分子量越小，HLB值越高 选择适宜的泊洛沙姆单独使用或配合使用，容易取得乳化液体所需要的HLB值,5.凝胶作用,除一些分子量较低的泊洛沙姆品
38、种外，多数泊洛沙姆在较高浓度时即形成水凝胶。 分子量越大，凝胶越易形成 分子量在8，000以上泊洛沙姆，凝胶形成浓度约20%30%，可通过加热其溶液然后冷却至室温，或者在510冷藏其水溶液然后转移至室温环境下自然形成 循环加热和冷却可使凝胶发生可逆的变化，但不影响凝胶的性质。 凝胶化作用是泊洛沙姆分子间形成氢键的结果,（三）应用 1泊洛沙姆的安全性及代谢我国目前药典规格只供口服用。经大鼠、小鼠、狗等多种动物口服、注射及眼黏膜、皮肤接触毒性、刺激性试验证明，泊洛沙姆具有很高的安全性，毒性低，无刺激过敏性，生物相容性好，且分子量越大以及聚氧乙烯部分比例越高，可接受的剂量就越大。,2泊洛沙姆在注射剂
39、中的应用国外文献记载，泊洛沙姆是目前使用在静脉乳剂中唯一合成乳化剂，其中Poloxamer 188具有最佳乳化性能和安全性注意：以Poloxamer 188为乳化剂的乳剂，经热压灭菌，乳剂物理稳定性将受一定程度的影响。,3泊洛沙姆在水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸中的应用高分子量的亲水性泊洛沙姆是水溶性栓剂、亲水性软膏、凝胶、滴丸等的基质材料。在一些化妆品以及牙膏中亦曾作为基质材料使用。,4泊洛沙姆在口服制剂中的应用在口服制剂中，主要利用水溶性泊洛沙姆作为增溶剂及乳化剂。增加药物溶出速度和体内吸收：基于其良好的润湿性，增溶以及减缓胃肠蠕动、延长吸收时间等的综合结果,5泊洛沙姆的其他应用在液体药剂中用作增黏剂、分散剂、助悬剂；在化妆品中用作润湿剂和香精的增溶剂；作为蛋白质分离的沉淀剂以及消泡剂等。,
