1、第 46 章 抗真菌药,Antifungal Agents,真菌感染与抗菌药,浅部致病真菌以各种癣菌为常见，多侵犯皮肤、毛发、指（趾）甲和黏膜等部位。灰黄霉素、制霉菌素、咪康唑、克霉唑、特比萘芬等。 常见深部致病真菌有白色念珠菌、新形隐球菌等，多侵犯深部组织和内脏器官。两性霉素B、氟胞嘧啶、氟康唑 、伊曲康唑和酮康唑等。,第一节 抗深部真菌感染药,两性霉素B AmphotericinB 氟胞嘧啶 Flucytosine 氟康唑 Fluconazole 伊曲康唑 Itraconazole 酮康唑 Ketoconazole,两性霉素B的抗菌作用 抗菌谱,抗菌谱广，几乎对所有真菌有效。 对本药敏感的
2、真菌有：白色念珠菌、新型隐球菌、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等。,两性霉素B的抗菌机制,与真菌细胞膜上的重要成分麦角固醇（ergosterol）结合，进而干扰细胞膜的通透性，使细胞膜的屏障作用障碍，细胞内重要物质（如钾离子、核苷酸和氨基酸等）外漏，无用物或对其有毒物内渗，真菌生命力下降甚至死亡。,两性霉素B 作用特点与耐药性,本药损伤真菌细胞膜，使其他药物更易进入真菌细胞内，因此本药与其他一些抗真菌药（如fluconazole和唑类抗真菌药）合用可出现协同作用。 细菌细胞膜上无类固醇，故对细菌无效。 人体内的肾小管细胞和红细胞的膜上有类固醇，故两性霉素 B易引起肾损伤和红细胞
3、膜损伤。 真菌很少对本药产生耐药性，耐药机制不清,两性霉素B的体内过程,口服和肌内注射难吸收，且局部刺激性大，临床采用缓慢静脉滴注给药。 在血液，90以上与血浆蛋白结合。 肝、脾药物浓度较高，肺、肾次之。 脑脊液内药物浓度约为血药浓度的，故真菌性脑膜炎时须鞘内注射。 主要在肝代谢，代谢物及约5的原形药从尿中排出，消除缓慢，血浆1/2约为24h。本药不易被透析所清除。,两性霉素B的临床应用,静脉滴注：真菌性肺炎、心内膜炎、尿路感染 鞘内注射：真菌性脑膜炎，本药是目前治疗深部真菌感染的首选药 口服：肠道真菌感染 局部：指甲、皮肤、黏膜等浅部真菌感染,由于静脉用药毒性较大，在临 床上也常用作导入疗法
4、(induction therapy)，即开始用本药治疗，然后用其他抗真菌药如唑类继续治疗慢性真菌感染或防止复发。,两性霉素B的不良反应,较多较重。注射相关的不良反应：初次注射：寒战、呕吐、体温升高、静脉炎；静脉注射：过快可致惊厥、心律失常；鞘内注射：惊厥、化学性蛛网膜炎。,缓慢出现的不良反应,1.肾脏损伤：氮质血症，可伴有肾小管酸中 毒、钾离子和镁离子排除增多。氮质血症的发生与肾脏灌注减少和肾小管损伤有关。肾小管损伤常发生在用药时间长，累计剂量超过4 g情况下。2. 贫血，可能与肾小管损伤，红细胞生成素减少及红细胞膜损伤有关。3. 肝功异常较少见。,本药与具有肾组织损伤作用的药物（如氨基糖苷
5、类、抗肿瘤药物、卷曲霉素、多黏菌素类、万古霉素等）合用可增强肾毒性； 本药与肾上腺皮质激素合用低钾血症发生率增高； 本药所诱发的低钾血症可增强强心苷类药物的毒性，加强神经肌肉阻断药的作用； 尿液碱化药可增加本药的排出，并可防止或缓解肾小管酸中毒。,药物相互作用,氟胞嘧啶 Flucytosine,又称5-氟胞嘧啶，与化疗药物5-氟尿嘧啶相似。,氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌谱,较amphotericin B窄。 对隐球菌属、念珠菌属和球拟酵母菌具有较高抗菌活性； 对着色真菌、少数曲霉菌属有一定抗菌活性； 对其他真菌的抗菌作用均较差。,氟胞嘧啶的抗菌作用 抗菌机制,通过真菌细胞的胞嘧啶渗透酶(cytos
6、ine permease）被摄入真菌细胞内。 在胞嘧啶脱氨酶作用下去氨基转化为活性产物5-氟尿嘧啶。 5-氟尿嘧啶结构与尿嘧啶相似，替代尿嘧啶参与真菌的核酸代谢，从而干扰DNA和RNA的合成。,氟胞嘧啶的抗菌作用 作用特点与耐药性,真菌（尤其单用时）易产生耐药性。 与两性霉素B和唑类抗真菌合用有协同作用：可能与两性霉素B 损伤细胞膜使本药更易进入真菌细胞内有关；本药和唑类抗真菌药合用也可产生协同作用。 对人体的细胞代谢影响较小：人体细胞缺乏将本药代谢为5-氟尿嘧啶的酶。,氟胞嘧啶的体内过程,口服吸收迅速完全，吸收率可达80。 蛋白结合率低，跨膜穿透力强，体 内分布广泛，易穿透血脑屏障。 约80
7、%90%以原形从尿中排出。 t1/2为36 h,肾功能不全者可延长，无尿患者t1/2可达85 h。 本药可经血液透析排出体外。,氟胞嘧啶的临床应用,主要用于念珠菌、隐球菌和其他敏感真菌所引起的肺部感染、尿路感染、败血症、心内膜炎等的治疗。 其疗效不如两性霉素 B。 临床上不宜单用，常与两性霉素合用。,氟胞嘧啶的不良反应及其注意事项,皮疹及胃肠道反应（恶心、呕吐、腹泻、腹痛） 骨髓抑制：白细胞减少、血小板较少、贫血等 肝肾损伤：血清转氨酶升高（5）、肾脏损伤 致畸作用：孕妇及哺乳期妇女不宜使用 老年和肾功能减退患者需减量应用 氟胞嘧啶过量时应予以洗胃、催吐、补充液体加速排泄，必要时采用血液透析,
8、唑类抗真菌药,唑类（azoles）： 咪唑类(imidazoles)：克霉唑clotrimazole、咪康唑miconazole、益康唑econazole、酮康唑ketoconazole、布康唑butoconazole硫康唑sulconazole 三唑类(triazoles) ：氟康唑fluconazole伊曲康唑itraconazole,唑类抗真菌药的共同特点,1.抗菌谱广，对浅部真菌和深部真菌均有效。 2.抗菌机制相同。 3.真菌对唑类抗真菌药很少产生耐药性。 4.在肝代谢，抑制人的细胞色素P-450酶系统，其结果有二：干扰肾上腺激素和性腺激素的生物合成，因而用药者可出现男子乳腺发育、妇女
9、不孕、月经异常等；影响其他药物代谢。 5.不良反应相同：轻微胃肠不适、肝功异常、影响其他药物和(或)体内甾醇类生物活性物质的作用。,唑类抗真菌药的不同点,1.有些唑类全身用药毒性反应众多，临床仅能用作局部用药。 2.与咪唑类比，三唑类在体内代谢较慢；对真菌细胞色素P450酶的选择性较高；对人的毒性作用较小；疗效较好。 3.各药的药理学特征有所不同，临床用途和特征有所差异。,唑类抗真菌药的抗菌机制,为选择性抑制真菌甾醇-14-去甲基酶（sterol- 14-demethylase, 一种细胞色素P450酶），使细胞膜麦角固醇合成受阻，细胞膜屏障作用障碍。甾醇-14-去甲基酶受抑，14-甲基甾醇在
10、真菌细胞内浓集而损伤真菌的一些酶（如ATP酶、电子转运有关的酶）的功能。,酮康唑 Ketoconazole 体内过程,口服生物利用度与胃酸有关。酸性环境有利于本药吸收。 吸收后分布广泛，84药物与血浆蛋白结合，15与红细胞结合，约1呈游离型，脑脊液药物浓度低。 主要在肝内经微粒体酶代谢，大部分由胆汁排泄。本药对人细胞色素P450影响较大，因此不良反应和药物相互作用较多。 t1/2随剂量增加而延长，一般剂量约为6.59 h。,酮康唑 Ketoconazole 作用与应用,广谱抗真菌药，对多种浅部和深部真菌均有抗菌作用。 临床用途：多种浅部和深部真菌感染。浅部真菌感染：皮肤真菌感染、指甲癣、阴道白
11、色念珠菌病、胃肠霉菌感染等全身感染：白色念珠菌、粪孢子菌、组织胞浆菌等引起的全身感染。 其所有临床应用均可被伊曲康唑所取代。,酮康唑 Ketoconazole 不良反应,常见的有厌食、恶心、呕吐。 有时可引起过敏性皮炎、月经紊乱、男性乳房增大、性欲减退和肝损伤等。 动物实验表明本药有致畸作用。,酮康唑 Ketoconazole 药物相互作用,降低胃液酸度的药物（如胃酸中和药、H2受体阻断药、H泵抑制药）减少酮康唑吸收。 利福平、异烟肼、苯妥英钠等肝药酶诱导药可加速本药代谢。 酮康唑对肝药酶（CYP3A4）具有抑制作用，可抑制华法令、咪唑安定、三唑仑、环孢霉素A、苯妥英钠等的代谢。,氟康唑 Fl
12、uconazole 体内过程,水溶性好，口服吸收好，吸收率可达80。 血浆蛋白结合率低，仅为11，穿透力强，体内分布广泛；脑脊液中药物浓度较高，可达血药浓度的5090。 在肝代谢量极少，在唑类药物中，本药对肝药酶的抑制作用最小，毒副作用较少较轻，治疗指数最大。 90以上的药物以原形经尿排出体外，t1/2约为2530 h，肾功不良者明显延长。,氟康唑 Fluconazol 作用与应用,氟康唑抗菌谱与酮康唑相似。抗菌活性强，比酮康唑强520倍。 临床主要用于1.全身性或局部念珠菌、隐球菌等真菌感染。2.预防易感人群（如接受化疗或放疗患者或艾滋病患者）真菌感染,氟康唑 Fluconazole 不良反
13、应与药物相互作用,不良反应：轻度消化道反应、头晕、头痛、肝功能异常。 药物相互作用：氟康唑可显著增高香豆素类抗凝药、利福平、氨茶碱、环孢霉素 A、磺酰脲类药物(chlorpropamide、glibenclamide及tolbutamide)、苯妥英钠等药物的血药浓度。,伊曲康唑 Itraconazole 抗菌谱,广谱抗真菌药。 在目前唑类药物中抗真菌作用最强。 可抗大部分浅部和深部真菌。对皮肤癣菌(毛癣菌、小孢子菌、絮状表皮癣菌)、酵母菌(新型隐球菌、念珠菌、糠秕孢子菌)、曲霉菌、组织胞浆菌、巴西副球孢子菌、某些镰刀菌、分枝孢子菌、皮炎芽生菌等具有高度抗菌活性。,伊曲康唑 Itraconaz
14、ole 体 内 过 程,脂溶性高，口服吸收较好。 原形药和其代谢物的血浆蛋白结合率大于99%，不易进入脑脊液。 单次给药后t1/2为3040 h，多次给药时4日才能达到稳态血药浓度，因此推荐采用负荷剂量用药。 药物从血浆中迅速弥散到组织，在大多数组织中本药浓度至少是血药浓度的23倍。 在皮肤、脂肪组织和指甲中药物浓度比血药浓度高10倍以上。,伊曲康唑 Itraconazole 临 床 应 用,浅部真菌感染：手足癣、体癣、股癣、甲癣、花斑癣、真菌性结膜炎和口腔、阴道念珠菌感染。 深部真菌感染：系统性念珠菌病、曲霉菌病、隐球菌脑膜炎、组织胞质菌病、芽生菌病、球孢子菌病和副球孢子菌病等。,伊曲康唑
15、Itraconazole 药物相互作用,对肝药酶的影响较小，对人类固醇代谢几无影响，其他药物相互作用与ketoconazole相类似，但较轻。,第二节 抗浅部真菌感染药,灰黄霉素Griseofulvin 制霉菌素Nystatin 咪康唑Miconazole 克霉唑Clotrimazole 特比萘芬 Terbinafine,灰黄霉素Griseofulvin 抗菌作用,Griseofulvin化学结构类似鸟嘌呤，竞争性抑制鸟嘌呤代谢，干扰敏感菌DNA合成和有丝分裂。 本药对各种浅部皮肤癣菌（包括小孢子癣菌、毛癣菌、表皮癣菌）均有抑制作用，为抑菌剂。 对深部真菌和细菌无效。,灰黄霉素Griseofu
16、lvin 体内过程,吸收：口服易吸收。油脂食物或微粒剂型可促进其吸收。 分布：体内分布广泛，皮肤、脂肪、毛发、指甲等组织的药物含量较高。本药对病变组织的亲合力较大。 代谢与排泄：主要在肝代谢灭活，用药后5日约50的药物（其中大部分为代谢物）从尿中排出。 t1/2约为24 h。,灰黄霉素Griseofulvin 临床应用,适应证：各种癣菌，对头癣疗效较好，对指、趾甲角质癣的疗效较差。 疗程：治疗癣菌皮肤感染一般需用药数周至数月，待癣病病变组织完全脱落后，新组织生出后才不易复发。 不易透过皮肤角质层，故外用无效。 目前其临床用途多被伊曲康唑或特比萘芬所取代。,灰黄霉素Griseofulvin 不良
17、反应,头痛：发生率约10 胃肠反应：少数出现上腹不适、恶心或腹泻等消化系统症状，一般较轻。 皮疹：约3患者可发生。 过敏反应：偶可发生血管神经性水肿、持续性荨麻疹、剥脱性皮炎等过敏反应。 偶有眩晕、共济失调和周围神经炎等发生。 动物实验表明有致畸作用，故孕妇禁用。,灰黄霉素Griseofulvin 药物相互作用,与ethanol同用可出现心动过速、出汗、皮肤潮红等。 巴比妥类药物可减少griseofulvin的胃肠吸收。 可诱导肝药酶，加速香豆素类抗凝药（warfarin）的代谢，减弱其作用。 降低雌激素类避孕药的避孕效果。,特比萘芬 Terbinafine 抗真菌作用,为丙烯胺类抗浅部真菌药
18、，对浅部真菌如皮肤真菌、曲霉菌、皮炎芽白菌、荚膜组织胞浆菌有杀菌作用。 体外抗皮肤真菌活性：比ketoconazole强2030倍，比itraconazole强10倍。 抗菌机制：抑制真菌合成麦角固醇的关键酶角鲨烯环氧化酶（squalene epoxidase）。 麦角固醇是真菌细胞膜的重要成分，麦角固醇合成受阻，真菌细胞膜的屏障功能障碍；此外，角鲨烯环氧化酶受抑，甾醇角鲨烯在真菌细胞内浓集，而对真菌产生毒性作用。,特比萘芬 Terbinafine 体内过程,口服吸收良好，由于肝脏首过消除效应，进入血循环的量约为40。 血浆蛋白结合率高达99。 分布：广泛分布全身各组织。连续用药皮肤中药物浓度
19、比血药浓度高75，且在皮肤、甲板和毛囊等组织可长时间维持较高浓度。 代谢：在肝代谢，代谢物从肾排出；对肝药酶无明显影响。 t1/2 ：开始用药t1/2约为12 h，达稳态血药浓度时其t1/2大大延长，可达200 h以上；肝、肾功能不全者t1/2延长。,特比萘芬 Terbinafine 临床应用,适应证与疗效：对皮肤癣菌引起的甲癣、体癣、手癣、足癣疗效较好，比griseofulvin和itraconazole疗效好。对酵母菌和白色念珠菌引起的癣病无效。 疗程：治疗指甲真菌病12周，治愈率可达90。 用法：可外用也可口服。,特比萘芬 Terbinafine 不良反应与药物相互作用,不良反应发生率低
20、，约510，且较轻微，主要有胃肠反应，其次于皮肤瘙痒、皮疹等，很少引起肝损伤。 Rifampin可降低terbinafine的血药浓度，cimetidine可增高其血药浓度。,克霉唑 Clotrimazole,为广谱抗真菌药，对浅表真菌及某些深部真菌均有抗菌作用。 口服吸收差，治疗深部真菌感染效果不如amphotericin B。 静脉给药不良反应重多。 因此本药仅局部用于治疗浅部真菌病和皮肤、黏膜念珠菌感染。,咪康唑 Miconazole,为广谱抗真菌药。 口服吸收差，血浆蛋白结合率为90。 在肝代谢灭活，t1/2为2024 h。,咪康唑 Miconazole 临床用途,局部应用：皮肤、黏膜
21、真菌感染，疗效优于克霉唑和制霉菌素 口服应用：轻度食管真菌感染。静脉注射：作为amphotericin B无效或不能耐受时的替代药，用于治疗多种深部真菌感。 鞘内给药：可用于治疗真菌性脑膜炎。,咪康唑 Miconazole 不良反应,全身用药不良反应较多，可引起恶心、呕吐、腹泻、头晕、皮疹、贫血、血小板减少等。 静脉注射可引起畏寒、发热、心律不齐、血栓性静脉炎等。,制霉菌素 Nystatin,为多烯类抗生素，其抗真菌作用、机制和毒性均与amphotericin B相似。 对念珠菌、隐球菌等真菌和阴道滴虫有抑制作用。对念珠菌的抗菌作用较强，且不易产生耐药性。 口服吸收很少，对全身真菌感染无治疗作
22、用。口服可用于治疗胃肠道真菌感染。 注射用药毒性大，临床上局部用于治疗皮肤、口腔等浅表部位的念珠菌感染和阴道滴虫病。 口服后可发生恶心、呕吐、腹泻等；局部应用可引起皮炎。,第二节 抗病毒药,病毒的特征 1.病毒没有自己的代谢系统，只能寄生于其他细胞内，利用宿主细胞的酶进行代谢、复制。 2.增殖方式：以其DNA或RNA为模板，通过转录和(或)逆转录、翻译等复杂的生化过程，复制DNA或RNA，合成蛋白质，通过组装产生更多的病毒颗粒。,抗病毒药的作用机制 阻断病毒与宿主细胞受体的结合 阻止病毒穿入细胞或脱壳 抑制病毒生物合成 产生抗病毒蛋白,齐多夫定(zidovudine，AZT)脱氧胸苷衍生物，对
23、多种逆转录病毒有抑制作用。 【作用机制】AZT进入宿主细胞内，在胸苷激酶的作用下生成一磷酸、二磷酸、三磷酸AZT 。三磷酸AZT竞争性抑制RNA逆转录酶，并能插入到病毒DNA链中而抑制病毒DNA链的延长。,二、常用的抗病毒药,【不良反应】 1.消化系统:恶心,肝功能损伤 2.神经系统:头痛 3.造血系统:骨髓抑制、贫血或中性白细胞减少症；,【临床应用】AZT为治疗HIV感染的首选药，可减轻或缓解AIDS相关症状，减缓疾病进展，延长AIDS病人生存期。,拉米夫定,1.胞嘧啶衍生物 2.机制同齐多夫定 3.与齐多夫定合用治疗HIV 4.治疗HBV的有效药物,扎西他宾,1.脱氧胞嘧啶衍生物 2.机制
24、同拉米夫定 3.与齐多夫定和蛋白酶抑制剂合用治疗HIV（沙奎那韦，利托那韦，茚地那韦，安瑞那韦） 4.治疗HIV的有效药物,阿昔洛韦（Aciclovir） 1.又名无环鸟苷，人工合成的鸟嘌呤核苷类衍生物 2.选择性抑制DNA聚合酶，阻止DNA合成 3.窄谱高效抗病毒药 4.用于治疗:单纯疱疹、带状疱疹、 水痘、HBV,阿糖腺苷（vidarabine） 1.嘌呤核苷衍生物广谱抗病毒药 2.抑制DNA合成 3.抗疱疹、水痘、巨细胞病毒作用强HBV弱 静滴用于治疗单纯疱疹性脑炎，局部外 用治疗疱疹性角膜炎。,碘苷（idoxuridine,疱疹净）,是一种脱氧碘化尿嘧啶核苷，能抑制DNA病毒，对RNA
25、病毒无效 局部用于治疗眼部或皮肤疱疹病毒和牛痘病毒的感染 对急性上皮型疱疹性角膜炎疗效最好 全身应用毒性大，局部反应有疼痛、痒、结膜炎和水肿等,鸟苷类衍生物,抑制病毒DNA和RNA的合成 广谱抗病毒药：甲、乙型流感病毒；腺病毒肺炎；甲、丙型肝炎；疱疹等均有抑制作用 治疗呼吸道合胞病毒肺炎和支气管炎效果最佳 腹泻、乏力、白细胞减少、可逆性贫血等。有致畸作用，孕妇忌用。,利巴韦林（三唑核苷、病毒唑）,1.阻止病毒进入、脱壳、转移 2.主要用于A型流感病毒的预防，对已 发病者可改善症状; 治疗帕金森病 3.不良反应:消化系统、神经系统等。,金刚烷胺,广谱抗病毒活性 能激活宿主细胞的酶,降解病毒mRN
26、A 用于各种急性病毒感染,干扰素（Interferon，IFN）,药名,金刚烷胺,阻止病毒进入宿主细胞,机制,药类,抗V谱,主要用途,胺类,窄,甲流感V 帕金,利巴韦林,阻肌变鸟抑制核酸合成,广,甲、丙肝V,流感,腺,疱,阿昔洛韦,碘苷,阿糖腺苷,齐多夫定,干扰素,窄,疱、痘,鸟苷类似物,抑DNA多聚酶阻核酸成,抑胸苷酸合酶阻DNA合成,尿嘧啶类似物,窄,疱,抑DNA多聚酶阻核酸成,腺嘌呤类似物,较广,疱、痘、巨、乙,抑制逆转录酶,胸苷类似物,窄,HIV,广,糖蛋白,降解V mRNA,各类急性V感染,鸟嘌呤类似物,复习思考题 1抗深部真菌感染药两性霉素、抗浅部真 菌感染药灰黄霉素抗真菌作用特点、作用机制及临床应用？ 2各种抗病毒药的药理作用、临床应用及不良反应？,THANKS,
