1、on asthma diagnosis and treatment guidelines J. J Manag CarePharm,2008,14(1):41-49.24 Giuliano JS,Faustino EV,Li S,et al. Corticosteroid therapy in criticallyill pediatric asthmatic patientsJ. Pediatr Crit Care Med,2013,14(5):467-470.25钱素云,王莹.糖皮质激素在急性呼吸窘迫综合征中的临床应用J.中国实用儿科杂志,2012,27(11):816-819.26陈莉莉
2、,刘金荣,赵顺英,等.常规剂量甲泼尼龙治疗无效的儿童难治性肺炎支原体肺炎的临床特征和治疗探索J.中华儿科杂志,2014,52(3):172-176.27 Kochanek PM,Carney N,Adelson PD,et al. Guidelines for the acutemedical management of severe traumatic brain injury in infants,chil-dren,and adolescents second editionJ. Pediatr Crit Care Med,2012,13(Suppl 1):S1-82.28 Teagle
3、 AR,Powell CV. Is fever phobia driving inappropriate use of an-tipyretics? J. Arch Dis Child,2014,99(7):701-702.29 Sin DD,Tu JV. Underuse of inhaled steroid therapy in elderly patientswith asthmaJ. Chest,2001,119(3):720-725.(收稿日期:2014-10-07)(本文编辑:李建华)DOI:10.3760/ cma. j. issn.2095- 428X.2015.18.002作
4、者单位:518038深圳市儿童医院儿童重症医学科通信作者:何颜霞,Email:yanxiahe1119163. com高渗盐水在颅高压治疗中的应用何颜霞【摘要】 渗透性脱水是治疗脑水肿和颅内高压最常用的措施,临床上最常用的渗透性脱水剂为甘露醇和高渗盐水。与甘露醇比较,高渗盐水可能降颅压效果更好,安全性更高,近些年来使用逐渐增多,现介绍高渗盐水在儿科中的临床应用。【关键词】 高渗盐水;脑水肿;颅高压;渗透性治疗Hypertonic saline for the treatment of intracranial hypertension He Yanxia. Pediatric Intensiv
5、e Care Unit,Shen-zhen Childrens Hospital,Shenzhen 518038,Guangdong Province,ChinaCorresponding author:He Yanxia,Email:yanxiahe1119163. com【Abstract】 Osmotherapy is the most common strategy for treatment of brain edema and intracranial hyperten-sion. Mannitol and hypertonic saline are most commonly u
6、sed in clinical practice. Compared with mannitol,hypertonicsaline may have a more efficient and safety in decreasing intracranial hypertension with increasing used resent years.The review introduces the application of hypertonic saline in pediatric clinical practice.【Key words】 Hypertonic saline;Bra
7、in edema;Intracranial hypertension;Osmotherapy各种病因所致的脑水肿是临床上常见的危急重症。由脑水肿所引起的严重颅内高压导致脑灌注压降低、脑血流减少和继发性缺血性脑损伤,最严重的事件是脑疝形成而危及生命。渗透性脱水是减轻脑水肿、降低颅高压最常用的治疗措施。早在1919年就有学者发现30 g/ L氯化钠能明显缩小脑水肿动物的脑体积1,但当时并未引起关注,也未在临床应用。 1962年甘露醇用于临床,因其有较强的降颅压作用,而成为至今仍在广泛使用的治疗颅高压的渗透性脱水剂。随着甘露醇的不良反应逐渐被认识,如反跳现象、急性肾衰竭、低血容量及电解质紊乱等,高渗
8、盐水降颅压的作用重新得到认可,因其降颅压效果更优于甘露醇,且不良反应相对少,在国内外成人领域临床应用越来越多,在国外儿科领域也逐渐受到青睐。大多数高渗盐水临床应用的研究来自创伤性脑损伤(traumatic brain injury,TBI),近些年来也涉及非创伤性脑疾病2。 2012年美国婴儿、儿童及青少年严重创伤性脑损伤急性期治疗指南(第2版)中,高渗盐水为渗透性脱水治疗的推荐药物,而甘露醇因无符合指南纳入标准的研究证据而未被提及3。在国内儿科领域,高渗盐水少有应用,临床研究资料匮乏。现介绍国外高渗盐水在儿科的应用现状,为临床使用渗透性脱水治疗提供参考。1 高渗盐水降颅压机制1.1 渗透机制
9、 高渗盐水是指质量浓度高于9 g/ L的氯化钠溶液。用于临床的高渗盐水主要有30 g/ L、50 g/L、75 g/ L、234 g/ L几种质量浓度。高渗盐水之所以能够降低颅内压、减轻脑水肿,是因为血脑屏障对钠离子通透性很低,这与甘露醇相同。物理学上,可用反射系数来反映血脑屏障对各种物质的通透性,这个系数范围为0 1。如果某种物质的反射系数越接近1,则该物质越不易通过血脑屏障;相反,如果某种物质的反射系数越接近0,则该物质越容易通过血脑屏障。研究发现钠离子和甘露醇的反射系数分别为1.0及0.9,表明钠离子比甘露醇更难通过血脑屏障,这可能是高渗盐水降颅压效果优于甘露醇的原因之一。基于钠离子的渗
10、透特性,对于血脑屏障完整的机体,静脉注射高渗盐水后,会在脑组织和血管之间建立渗透梯度,脑血管内的钠离子浓度远远高于脑组织间隙和细胞内,驱使水分从细胞内和组织间隙进入血管内,从而降低颅压,减轻脑水肿4-6。脑组织和血管之间渗透梯度的建立依赖于血脑屏障的完整性。临床观察到反4631中华实用儿科临床杂志2015年9月第30卷第18期 Chin J Appl Clin Pediatr,September 2015,Vol.30,No.18复使用甘露醇过程中,甘露醇脱水降颅压的作用逐渐减弱,甚至出现反跳,即脑水肿及颅高压加重。这可能与甘露醇逐渐通过血脑屏障进入脑组织间隙,使脑组织内渗透压增高,血脑屏障两
11、侧的渗透梯度减小有关,且随着循环中甘露醇被肾脏清除,血浆渗透压降低,反而导致血脑屏障两侧渗透梯度反转,水再次进入脑组织,导致脑水肿加重和颅高压反跳7。在动物模型上可见甘露醇在脑损伤部位进行性蓄积,在反复用药5次后,脑损伤部位的甘露醇含量可高出血浆含量2.6倍8。采用放射性核素示踪实验显示给予甘露醇后2 18 h,脑梗死周围组织甘露醇含量进行性增高,即使在非缺血正常对照部位,甘露醇含量也于用药后12 h开始增高9。上述研究均证实甘露醇可以进入脑组织,尤其是血脑屏障完整性遭受损伤部位。因此,反跳现象在血脑屏障受损时更易出现。 Lescot等10报道,高渗盐水主要通过引起正常区域脑组织脱水而降低脑外
12、伤患者颅内压,由于血脑屏障的破坏反而引起外伤脑组织局部水肿加重,但与甘露醇比较,高渗盐水降颅压持续时间更长,且不易出现反跳。这可能与钠离子的渗透系数大于甘露醇,比甘露醇更不易通过血脑屏障,以及细胞膜上存在钠泵,有利于维持细胞内低钠浓度有关。渗透性机制的发挥有赖于血脑屏障的水通道蛋白(aquaporin,AQP)受体。1.2 非渗透机制 高渗盐水有一些非渗透性作用,如稀释血液,促进血液层流;使红细胞皱缩而更容易变形和通过毛细血管。高渗盐水是非常有效的容量扩充剂,能改善全身血流动力学,增加脑灌注压。高渗盐水的这些血液流变学特性,可能是其给药后初始阶段降颅压的机制,之后才是通过渗透机制发挥作用。高渗
13、盐水还能刺激心房钠肽释放,从而产生延迟性轻度利尿作用。最近的研究提示高渗盐水具有调节固有免疫反应的作用,在动物模型上显示出通过降低中性粒细胞的黏附性和刺激局部一氧化氮的释放,从而促进脑微循环。在不同损伤动物模型上,高渗盐水能钝化中性粒细胞和内皮细胞的激活,减低白细胞和内皮细胞的相互作用,从而减少微血管的损伤和通透性。推测高渗盐水的持续降颅压作用可能与其免疫调节作用、降低微血管通透性有关。这在临床上可解释,为什么高渗盐水能减缓脑创伤患者继发性脑损伤的进展6。2 高渗盐水在儿科的应用高渗盐水在儿科的应用资料主要来自脑外伤患儿。一项回顾性研究分析了4年间重症转运患儿使用高渗盐水的情况,101例患儿在
14、转运到医院的过程中,接受了30 g/ L盐水治疗,其中90%的患儿因为怀疑严重脑水肿或颅内出血而使用高渗盐水,其中96%的患儿是通过外周静脉输入的,未见局部反应、肾脏异常及中央脑桥脱髓鞘病变11。一项来自美国儿科健康信息系统数据库历时8年(2001年1月至2008年12月)的大型回顾性队列观察研究,报告了26家儿童医院的6 238例严重脑创伤患儿接受甘露醇与高渗盐水治疗的情况,平均每家医院采集的病例数为221例(34 557例),均包括2003年儿童严重脑外伤指南颁布之前和之后的病例,2003年6月儿童严重脑外伤指南颁布后的病例占2/3。用药对象多数为年龄较大儿童,320mmol/ L,改用3
15、0 g/ L盐水,设为C组,对比分析高渗盐水和甘露醇的效果和不良反应。结果发现30 g/ L盐水治疗最初12 h,降颅压效果优于甘露醇,12 h后仍优于甘露醇或与甘露醇相同;且30 g/ L盐水组患儿昏迷时间明显短于甘露醇组患儿,血生化的改变在可接受范围,血浆渗透压、血氯改变2组差异无统计学意义,30 g/ L盐水组及C组患儿血钠正常,但甘露醇组患儿血钠低于正常。该研究所纳入病例的病因见表1。这是为数不多的高渗盐水在非创伤性脑病变的应用资料,提示高渗盐水用于非外伤性颅高压也有较好效果,但该研究的不足之处是未进行颅内压监测。作者单位在临床上观察到,给实施了有创颅内压监测的脑外伤患儿输注高渗盐水时
16、,单剂推注后降颅压效果与甘露醇相似,但起效和持续时间似乎优于甘露醇。另一项关于渗透性脱水剂在儿童急性脑病治疗中作用的系统评价检索研究了1966年至2009年公开发表或未发表的英语和法语有关渗透性脱水剂在儿童应用的文献,评价渗透性脱水剂的降颅压效果、对患儿昏迷时间及临床预后的影响。该研究共检出291篇文献,获得符合分析要求的文献10篇,其中随机对照研究4篇,前瞻性研究3篇,回顾性研究2篇,病例报告1篇。结果显示高渗盐水与9 g/ L盐水或乳酸林格液比较,可获得更好的降颅压效果,且持续输注降颅压作用维持时间更长;甘油和甘露醇降颅压作用短暂;对于急性细菌性脑膜炎患儿,与安慰剂比较,口服甘油与较低的病
17、死率和神经后遗症率相关联;对于非创伤性脑病变患儿,与甘露醇比较,使用高渗盐水仍能显示出较好的降颅压效果和较低的病死率13。有研究显示儿童可耐受由高渗盐水引起的相当高的血浆渗透压(365 mmol/ L)14-15。 Peterson等14对685631中华实用儿科临床杂志2015年9月第30卷第18期 Chin J Appl Clin Pediatr,September 2015,Vol.30,No.18例脑外伤患儿的观察,发现在输入高渗盐水过程中,血钠150 170 mmol/ L、血渗透压300 330 mmol/ L与较好的预后相关。但Upadhyay等2的研究结果显示输注高渗盐水过程中
18、,血钠在150 160 mmol/ L与在160 170mmol/ L范围内,患儿昏迷时间和病死率无明显差别。当甘露醇效果不好时,使用高渗盐水仍能取得较好的降颅压效果14-15。 Simma等16对32例格拉斯哥昏迷评分(GSC) 150 mmol/ L或160 mmol/ L并非少见4。笔者在对颅高压患儿使用30 g/ L高渗盐水时,也观察到有的患儿发生血钠升高超过160 mmol/ L的现象,一般通过减量或停用均比较容易恢复至目标值,并且可以重新应用。因此,使用高渗盐水过程中需要密切监测血钠。文献报道成人高渗盐水单次用量:30 g/ L盐水(含钠量513 mmol/ L)大约150 mL/
19、次;75 g/ L盐水(含钠量1 283 mmol/ L)75 mL/次;234 g/ L盐水(含钠量4 008mmol/ L)30 mL/次19。使用质量浓度30 g/ L的盐水,应通过中心静脉输入。在儿童报道较多的是使用30 g/ L盐水,有研究设计的给药方案为:单剂首剂剂量5 mL/ kg,之后2 mL/ kg,每6 h 1次,但作者未提及输注速度2。Khanna等15对脑外伤患儿的研究提示:输注30 g/ L盐水,达到控制颅内压 20 mmHg目标,所需30 g/ L盐水量为11 27 mL/ (kg d)。美国辛辛那提儿童医疗中心急诊科常用30 g/ L盐水的剂量为3 5 mL/ (
20、kg次)19。美国婴儿、儿童及青少年严重创伤性脑损伤急性期治疗指南(第2版)推荐:(1)重型创伤性脑损伤伴颅高压的患儿应使用30 g/ L盐水,急性期使用的有效剂量为6.5 10.0 mL/ kg(推荐强度:弱;等级:级);(2)30 g/ L高渗盐水持续静脉输注的有效剂量为0. 1 1. 0 mL/ (kg h)。应该使用能维持颅内压161 mmol/ L时停用高渗盐水输注,见表26。高渗盐水的用量还可通过达到血钠目标值所需要的钠离子量来计算,首先计算出钠需要量,然后折算出所用浓度的盐水量。计算公式:钠需要量(mmol)=体质量(kg)体液所占体质量比(男性0.6,女性0.5)目标血钠值-实
21、测血钠值(mmol/ L)20,该公式体液占体质量比为成人数值,笔者认为儿科使用时应该考虑年龄别体液所占体质量比。表2 高渗盐水输注治疗颅高压护士管理方案6Table 2 Nurse-driven sliding scale for titration of hypertonic salineinfusion血清钠(mmol/ L)颅内压(mmHg) 30 g/ L盐水输注速度20增加20 mL/ h,不超过100 mL/ h20增加10 mL/ h,不超过100 mL/ h20增加5 mL/ h,不超过100 mL/ h161停止高渗盐水输入,报告医师,2 h复查血钠4 高渗盐水的不良反应尽
22、管高渗盐水在降低颅内高压方面有独特的优越性,但也有可能发生不良反应。脑桥外髓鞘溶解(ex-tra-pontine myelinolysis,EPM)和脑桥中央髓鞘溶解(cen-tral pontine myelinolysis,CPM)是理论上值得关注的不良反应。 EPM与CPM类似,但EPM发生在高钠血症或高钠血症纠正过程中,临床以丘脑、基底核、小脑脱髓鞘为特征。而CPM发生在慢性低钠血症纠正过快时,其脑病变位于脑桥中央部位。无论EPM还是CPM,迄今尚无文献报道出现在使用高渗盐水治疗的创伤性脑损伤患者中。曾有报道在血钠达到168 195 mmol/ L的高渗性脱水患儿发生EPM。应用高渗盐
23、水的其他不良反应还有蛛网膜6631中华实用儿科临床杂志2015年9月第30卷第18期 Chin J Appl Clin Pediatr,September 2015,Vol.30,No.18下腔出血、高钠血症、充血性心力衰竭、低钾血症、高氯性酸中毒、凝血功能异常、急性肾衰竭、静脉炎及颅内压反弹等。蛛网膜下腔出血可能与脑组织快速皱缩,使桥连的血管撕裂有关。高渗盐水用于烧伤患者液体复苏时,肾衰竭的发生风险可增加4倍,但在治疗创伤性脑损伤患儿时很少发生。颅内压反弹主要出现在单剂间断重复注射或持续滴注突然中断时21。有文献报道高渗盐水引起的高渗血症与肾损伤风险增加相关(OR=2.82),血钠160mm
24、ol/ L时,与病死率增高相关,这可能主要与血容量快速扩充,导致充血性心力衰竭和肺水肿有关。低钾血症的发生与血液稀释及肾脏细胞水平的钠钾交换增加有关6。大剂量静脉滴注高渗盐水可使血小板凝集能力下降,从而使凝血酶原时间和部分活化凝血活酶时间延长,最终导致出血22。综上所述,尽管高渗盐水不良反应相对少见,但上述不良反应一旦出现,均属严重事件,因此,使用过程中应该严密观察病情和监测相关指标。5 小结高渗盐水可通过渗透机制和非渗透机制而起到降颅压作用,国外应用高渗盐水治疗颅内高压已经比较成熟,国内对高渗盐水的应用方兴未艾,儿科应用资料仍较匮乏。高渗盐水治疗由于感染、缺氧、出血及创伤引起的脑水肿,可能较
25、甘露醇更有效和安全,不良反应发生率较低,可优先选用,对于脑水肿同时存在低血钠或低血容量时,或患者存在甘露醇相对禁忌证,或对甘露醇反应不佳时更为适用。目前尚无统一使用方法,合适的剂量和用法尚有待深入的、高等级证据的临床研究。参考文献1 Weed LH,McKibbens PR. Experimental alterations of brain bulkJ.Am J Physiol,1919,48:512-530.2 Upadhyay P,Tripathi VN,Singh RP,et al. Role of hypertonic saline andmannitol in the manage
26、ment of raised intracranial pressure in children:arandomized comparative studyJ. J Pediatr Neurosci,2010,5(1):18-21.3 Kochanek PM,Carney N,Adelson PD,et al. Guidelines for the acutemedical management of severe traumatic brain injury in infants,chil-dren,and adolescents second edition J. Pediatr Crit
27、 Care Med,2012,13(Suppl 1):S1-82.4 Diringer MN. New trends in hyperosmolar therapy? J. Curr Opin CritCare,2013,19(2):77-82.5 Ziai WC,Toung TJ,Bhardwaj A. Hypertonic saline:first-line therapy forcerebral edema? J. J Neurol Sci,2007,261(1/2):157-166.6 Kheirbek T,Pascual JL. Hypertonic saline for the t
28、reatment of intra-cra-nial hypertensionJ. Curr Neurol Neurosci Rep,2014,14 (9):482.7 Fink ME. Osmotherapy for intracranial hypertension:mannitol versus hy-pertonic salineJ. Continuum(Minneap Minn),2012,18(3):640-654.8 Grnde PO,Romner B.Osmotherapy in brain edema:a questionable therapyJ. J Neurosurg
29、Anesthesiol,2012,24(4):407-412.9 Zeng HK,Wang QS,Deng YY,et al. A comparative study on the efficacyof 10% hypertonic saline and equal volume of 20% mannitol in thetreatment of experimentally induced cerebral edema in adult ratsJ.BMC Neurosci,2010,11:153.10 Lescot T,Degos V,Zouaoui A,et al. Opposed e
30、ffects of hypertonic sa-line on contusions and noncontused brain tissue in patients with severetraumatic brain injuryJ. Crit Care Med,2006,34(12):3029-3033.11 Luu JL,Wendtland CL,Gross MF,et al. Three-percent saline adminis-tration during pediatric critical care transportJ. Pediatr Emerg Care,2011,2
31、7(12):1113-1117.12 Bennett TD,Statler KD,Korgenski EK,et al.Osmolar therapy in pediatrictraumatic brain injuryJ. Crit Care Med,2012,40(1):208-215.13 Gwer S,Gatakaa H,Mwai L,et al. The role for osmotic agents in chil-dren with acute encephalopathies: a systematic review J. BMCPediatr,2010,10:23.14 Pe
32、terson B,Khanna S,Fisher B,et al. Prolonged hypernatremia controlselevated intracranial pressure in head-injured pediatric patientsJ.Crit Care Med,2000,28(4):1136-1143.15 Khanna S,Davis D,Peterson B,et al. Use of hypertonic saline in thetreatment of severe refractory posttraumatic intracranial hyper
33、tension inpediatric traumatic brain injury J . Crit Care Med, 2000, 28(4):1144-1151.16 Simma B,Burger R,Falk M,et al. A prospective,randomized,and con-trolled study of fluid management in children with severe head injury:lactated Ringers solution versus hypertonic salineJ. Crit Care Med,1998,26(7):1
34、265-1270.17 Kamel H,Navi BB,Nakagawa K,et al. Hypertonic saline versus manni-tol for the treatment of elevated intracranial pressure:a meta-analysis ofrandomized clinical trialsJ. Crit Care Med,2011,39(3):554-559.18 Nakagawa K,Chang CW,Koenig MA,et al. Treatment of refractory in-tracranial hypertens
35、ion with 23.4% saline in children with severe trau-matic brain injuryJ. J Clin Anesth,2012,24(4):318-323.19 Brenkert TE,Estrada CM,McMorrow SP,et al. Intravenous hypertonicsaline use in the pediatric emergency departmentJ. Pediatr EmergCare,2013,29(1):71-73.20 Ropper AH. Hyperosmolar therapy for rai
36、sed intracranial pressureJ.N Engl J Med,2012,367(8):746-752.21 Fuhrman BP,Zimmerman JJ,Carcillo JA,et al. Pediatric Ccritical CareM.4th ed. Philadelphia:Elsevier Saunders,2011:864-865.22 Reed RL,Johnston TD,Chen Y,et al. Hypertonic saline alters plasmaclotting times and platelet aggregationJ. J Trauma,1991,31(1):8-14.(收稿日期:2014-10-28)(本文编辑:李建华)7631中华实用儿科临床杂志2015年9月第30卷第18期 Chin J Appl Clin Pediatr,September 2015,Vol.30,No.18
