1、2008 年 第 18 卷 第 4 期 229 医 学 新 知 杂 志恶 性 肿 瘤 神 经 内 分 泌 分 化闵 晓 红 夏 小 丽 黄 松 龚 立 刚【 关 键 词 】 神 经 内 分 泌 分 化 ； 恶 性 ； 肿 瘤 ； 分 化 诱 导【 中 图 分 类 号 】 R735.3 【 文 献 标 识 码 】 A 【 文 章 编 号 】 1004-5511（ 2008） 04-0229-03恶 性 肿 瘤 有 着 许 多 特 征 ， 但 基 本 特 征 之 一 是 细胞 的 异 常 分 化 。 在 肿 瘤 细 胞 向 不 成 熟 方 向 退 行 性 发育 的 过 程 中 ， 可 出 现 原
2、来 组 织 或 器 官 中 的 正 常 细 胞所 没 有 的 新 的 分 化 特 征 或 原 有 一 些 特 征 的 丢 失 ， 这种 分 化 不 仅 给 肿 瘤 的 诊 断 带 来 困 难 ， 同 时 也 给 肿 瘤治 疗 造 成 了 许 多 障 碍 。 肿 瘤 组 织 内 的 神 经 内 分 泌 分化 （ neuroendocrine differentiation， NED） 是 指 肿 瘤 组织 中 部 分 肿 瘤 细 胞 出 现 NED 现 象 ， 它 不 同 于 一 般 内分 泌 腺 肿 瘤 和 神 经 内 分 泌 肿 瘤 。 肿 瘤 组 织 中 这 部 分NED 的 肿 瘤 细
3、胞 为 肿 瘤 组 织 的 一 种 伴 随 成 分 ， 同 样也 是 肿 瘤 组 织 的 一 部 分 。 NED 现 象 广 泛 存 在 于 各 种非 内 分 泌 组 织 来 源 的 恶 性 肿 瘤 中 ， 其 中 以 腺 癌 多 见 。1 神 经 内 分 泌 分 化 的 恶 性 肿 瘤 细 胞 的 形 态 学 特 征神 经 内 分 泌 癌 /分 化 的 判 断 按 WHO（ 2003 年 ） 分类 标 准 1： 肿 瘤 组 织 中 一 种 神 经 内 分 泌 标 记 物 明 确 阳性 ， 且 阳 性 细 胞 数 50%时 诊 断 为 神 经 内 分 泌 癌 ， 否 则为 伴 神 经 内 分
4、泌 分 化 。 恶 性 肿 瘤 细 胞 向 NED 方 向分 化 ， 但 它 仍 具 有 恶 性 特 征 ， 即 在 癌 病 灶 中 的 NED细胞 既 显 示 肿 瘤 主 体 细 胞 的 结 构 特 点 ， 又 显 示 胞 浆 内分 泌 颗 粒 。 正 常 NE 细 胞 具 有 类 似 神 经 细 胞 的 致 密圆 形 胞 体 和 大 量 细 长 而 有 分 支 的 树 状 突 起 。 在 腺 癌病 灶 中 的 NED 细 胞 突 起 缺 乏 特 征 性 。 在 低 分 化 腺癌 中 NED 细 胞 呈 圆 形 、 卵 圆 形 或 不 规 则 形 ， 极 性 消失 ， 这 些 细 胞 的 胞
5、 核 与 周 围 肿 瘤 一 样 具 有 明 显 的 异型 性 。 在 高 分 化 腺 癌 中 ， NED 细 胞 呈 锥 形 或 长 条 形 ，顶 端 朝 向 腺 腔 侧 ， 有 时 可 见 其 突 起 抵 达 腔 面 。纤 维 肉 瘤 组 织 中 NED 细 胞 常 呈 梭 形 或 “ 中 间型 ” ； 血 管 母 细 胞 瘤 间 质 NED 细 胞 呈 多 边 形 ， 胞 浆 丰富 淡 染 或 空 泡 状 ； 恶 性 黑 色 素 瘤 组 织 NED 细 胞 体 积大 ， 且 表 现 为 上 皮 样 细 胞 或 梭 形 细 胞 ， 同 时 含 有 黑 色素 颗 粒 2； 骨 肉 瘤 组 织
6、 细 胞 中 的 NED 细 胞 类 似 于 骨母 细 胞 、 纤 维 母 细 胞 、 组 织 细 胞 、 中 间 型 细 胞 和 原 始间 叶 细 胞 ， 并 没 有 特 殊 的 形 态 学 特 征 3。 NED 细 胞在 嗜 铬 素 染 色 切 片 上 能 清 晰 地 见 到 神 经 内 分 泌 细 胞的 轮 廓 及 胞 浆 中 的 红 棕 色 颗 粒 。 电 镜 下 NED 细 胞胞 浆 内 含 有 多 种 界 膜 清 楚 ,直 径 90220 m大 小 的 致密 核 心 颗 粒 ， 并 在 胞 浆 中 排 列 失 去 极 性 ， 弥 漫 在 细 胞和 细 胞 之 间 。 它 们 与 存
7、 贮 和 分 泌 大 量 内 分 泌 活 性 物质 有 关 ， 同 时 NED 细 胞 内 线 粒 体 及 内 质 网 丰 富 ， 高尔 基 器 发 育 较 好 4。2 神 经 内 分 泌 分 化 的 恶 性 肿 瘤 细 胞 生 物 学 特 点NED的 恶 性 肿 瘤 细 胞 与 一 般 的 恶 性 肿 瘤 细 胞 的不 同 在 于 其 胞 浆 内 含 有 多 种 神 经 内 分 泌 颗 粒 ， 已 检测 出 多 种 激 素 ， 如 血 清 素 、 复 合 胺 、 嗜 铬 素 肽 类 家 族 、降 钙 素 肽 类 家 族 、 促 甲 状 腺 素 类 似 肽 等 。 不 同 类 型恶 性 肿 瘤
8、 中 NED 细 胞 可 以 只 表 达 一 种 激 素 ， 也 可 选择 性 地 表 达 多 种 激 素 。 在 前 列 腺 肿 瘤 中 已 发 现 某 些产 物 的 受 体 （ 如 5-羟 色 胺 -1 、 神 经 肽 Y、 GRP、SSTR1-5 等 ） ， 提 示 NED细 胞 可 以 通 过 自 分 泌 和 旁 分泌 或 神 经 网 络 调 控 前 列 腺 上 皮 细 胞 的 生 长 、 增 殖 和分 泌 活 性 物 质 ， 对 其 自 身 及 邻 近 细 胞 发 挥 作 用 5。 同时 体 外 细 胞 系 的 研 究 结 果 证 明 ， 虽 然 NED 细 胞 属 于非 增 殖 性
9、 细 胞 ， 但 它 分 泌 的 有 丝 分 裂 肽 可 促 进 周 围肿 瘤 细 胞 的 增 殖 而 使 肿 瘤 恶 性 度 增 加 6。 国 内 有 报道 对 最 初 病 理 诊 断 为 低 分 化 的 结 直 肠 癌 进 一 步 作 免疫 组 化 ， 发 现 有 约 18%的 存 在 神 经 内 分 泌 分 化 ， 这 部分 病 人 1 年 生 存 率 为 38.5%， 而 同 期 结 直 肠 低 分 化 腺癌 的 1 年 生 存 率 为 75.0%， 表 明 具 有 神 经 内 分 泌 分 化的 结 直 肠 癌 恶 性 程 度 高 ， 侵 袭 性 强 ， 转 移 早 7。 Atasoy
10、8对 50 例 结 直 肠 癌 免 疫 组 化 染 色 观 察 ， 认 为 神 经 内 分泌 标 记 物 CgA、 NSE、 Syn 阳 性 表 达 与 肿 瘤 的 分 级 、 分期 正 相 关 ， 认 为 伴 NED 患 者 的 生 存 率 下 降 。 何 松 等 9对 168 例 普 通 型 胃 腺 癌 进 行 神 经 内 分 泌 分 化 及 预 后作 者 单 位 ： 430011 武 汉 市 第 八 医 院 病 理 科通 信 作 者 ： 闵 晓 红 ， E-。 230 2008 年 第 18 卷 第 4 期医 学 新 知 杂 志分 析 研 究 ， 认 为 病 理 学 上 判 断 普 通
11、型 胃 癌 神 经 内 分泌 分 化 具 有 重 要 的 临 床 意 义 ， 胃 癌 神 经 内 分 泌 分 化患 者 术 后 生 存 时 间 短 ， 预 后 差 ， 出 现 神 经 内 分 泌 分 化 ,则 提 示 患 者 预 后 差 ， 术 后 需 采 取 积 极 治 疗 。可 以 认 为 ， NED 的 肿 瘤 细 胞 可 以 通 过 多 种 分 泌途 径 分 泌 各 种 活 性 物 质 来 刺 激 周 围 肿 瘤 细 胞 的 生 长 ，增 强 癌 细 胞 的 增 殖 和 抗 凋 亡 的 能 力 ， 从 而 导 致 比 一般 恶 性 肿 瘤 更 不 良 的 预 后 。3 恶 性 肿 瘤
12、细 胞 神 经 内 分 泌 分 化 的 相 关 因 素 及 调 节肿 瘤 细 胞 出 现 新 的 分 化 特 征 ， 说 明 肿 瘤 细 胞 在生 长 过 程 中 存 在 多 因 素 对 其 诱 导 分 化 。 恶 性 肿 瘤 细胞 被 诱 导 分 化 并 非 是 肿 瘤 细 胞 恶 性 转 化 的 一 个 相 反过 程 ， 与 细 胞 外 环 境 、 细 胞 内 信 号 传 递 、 癌 基 因 、 抑 癌基 因 等 多 方 面 因 素 密 切 相 关 ， 涉 及 增 殖 分 化 调 节 的一 个 大 的 网 络 系 统 。1)细 胞 因 子 、 多 肽 及 激 素 。 细 胞 因 子 是 细
13、 胞 分 化的 必 要 介 导 成 分 ， 可 通 过 细 胞 膜 信 息 传 递 或 改 变DNA 转 录 来 调 节 细 胞 增 生 与 分 化 。 在 结 直 肠 癌 细 胞中 IL-1 存 在 表 达 ， 外 源 性 增 加 IL-1 的 水 平 能 导 致CgA 水 平 下 降 ， 同 时 也 能 促 进 CEA 的 分 泌 。 这 一 现象 说 明 IL-1 与 结 直 肠 癌 中 的 NED 存 在 某 种 联 系 ， 同时 在 结 直 肠 癌 中 IL-1 与 CEA 的 表 达 分 泌 之 间 也 有直 接 的 联 系 10。 有 发 现 IL-6 等 可 通 过 类 酪 氨
14、 酸 激 酶（ EtK） 及 信 号 转 导 子 和 转 录 活 化 因 子 3（ STAT3） 激 活途 径 诱 导 NED。 而 同 时 运 用 肾 上 腺 素 和 IL-6 处 理LNCaP 细 胞 则 由 于 激 活 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶（ MAPK） 途 径 出 现 二 者 的 协 同 作 用 而 使 NED现 象 加强 11。 脱 氢 表 雄 酮 可 能 与 ER1/2MAPK 途 径 相 互 作 用影 响 PC12 细 胞 生 长 分 化 ， 可 以 诱 导 神 经 生 长 因 子 刺激 含 嗜 铬 素 表 型 PC12 细 胞 发 生 神 经 内 分 泌 分 化
15、12。Gutierrez 等 13发 现 血 管 活 性 肠 肽 （ VIP） 处 理 后的 前 列 腺 LNCaP 细 胞 系 出 现 了 NED。 对 NED 的 诱导 是 通 过 蛋 白 激 酶 PKA 依 赖 或 非 依 赖 途 径 实 现 的 ，同 时 ， 丝 裂 原 激 活 蛋 白 激 酶 激 酶 （ MEK） 和 磷 酸 肌 醇3（ P13K） 也 参 与 这 一 过 程 ， 。 此 外 ， 由 于 VIP 可 以 激活 Ras， 故 推 测 有 Ras 依 赖 途 径 的 参 与 。2） 蛋 白 激 酶 信 号 转 导 途 径 。 蛋 白 激 酶 信 号 转 导途 径 的 激
16、活 剂 对 LNCaP 细 胞 系 的 NED 至 关 重 要 。cAMP 激 活 物 （ 如 肾 上 腺 素 ） 就 是 通 过 升 高 细 胞 内cAMP 和 激 活 cAMP 依 赖 的 蛋 白 激 酶 （ PKA） 而 诱 导细 胞 出 现 NED 表 型 的 。 细 胞 内 环 磷 酸 腺 苷 (cAMP)信 号 途 径 参 与 调 节 多 种 肿 瘤 的 细 胞 分 化 14， Spiotto等 15认 为 IL-26 通 过 激 活 信 号 传 导 与 转 录 活 化 因 子3（ STAT3） 而 导 致 前 列 腺 癌 细 胞 停 止 生 长 并 发 生NED。 用 IL-26
17、 处 理 具 有 STAT3 突 变 体 的 LNCaP 细胞 ， 观 察 形 态 学 特 征 并 检 测 CgA和 NSE， 证 实 LNCaP细 胞 未 发 生 NED， 而 转 染 野 生 型 STAT3 的 PC-3 细胞 经 IL-26 处 理 后 则 发 生 了 NED。 说 明 STAT3 是IL-26 诱 导 NED 的 必 须 环 节 。3） 癌 基 因 。 体 外 前 列 腺 癌 细 胞 株 LNCaP 的 实 验 16表 明 ， 提 升 细 胞 内 环 磷 酸 腺 苷 （ cAMP） 水 平 可 诱 导 癌细 胞 发 生 NED 并 细 胞 生 长 停 滞 ， 这 与 c
18、AMP 使 核 糖体 S3a 基 因 出 现 下 调 有 关 ， 当 cAMP 增 加 到 细 胞 出 现NED 时 ， S3a 基 因 下 调 的 表 达 下 降 50%。 Kim 等 17对8 例 出 现 NED的 胃 腺 癌 在 全 基 因 组 范 围 内 进 行 LOH分 析 ， 结 果 表 明 NED 成 分 起 源 于 LOH 阳 性 细 胞 ， 并有 p53 突 变 和 微 卫 星 不 稳 定 相 关 的 TGF R 突 变 等遗 传 学 改 变 。 Bcl-2 蛋 白 通 过 抑 制 肿 瘤 细 胞 凋 亡 ,延长 细 胞 寿 命 而 间 接 推 动 肿 瘤 发 生 与 发 展
19、 , bcl-2 基 因的 表 达 在 神 经 内 分 泌 分 化 过 程 中 可 能 是 一 个 早 期 的病 理 事 件 ,并 与 细 胞 分 化 密 切 相 关 。 在 大 多 数 原 发 性前 列 腺 癌 和 结 肠 癌 中 含 有 BCL-2 基 因 的 细 胞 与 NE细 胞 毗 邻 ， 并 且 BCL-2 的 浓 度 与 神 经 元 特 异 性 烯 醇化 酶 的 浓 度 呈 正 相 关 ， 故 认 为 BCL-2 基 因 的 表 达 可能 会 导 致 NED8。恶 性 肿 瘤 细 胞 朝 向 神 经 内 分 泌 方 向 的 分 化 是 肿瘤 细 胞 在 侵 袭 演 进 过 程 中
20、 的 一 种 转 分 化 ， 还 是 肿 瘤组 织 本 身 所 具 有 的 一 种 非 特 异 性 的 变 化 ， 值 得 我 们继 续 探 讨 。 NED 发 生 可 能 涉 及 到 众 多 调 控 环 节 ， 但具 体 的 调 控 位 点 仍 然 是 未 知 ， 因 此 对 恶 性 肿 瘤 伴NED 发 生 发 展 机 制 的 研 究 有 重 要 的 理 论 价 值 。 进 一步 寻 求 预 防 恶 性 肿 瘤 的 浸 润 转 移 ， 防 止 肿 瘤 细 胞 抗药 性 及 研 制 诱 导 分 化 的 新 的 治 疗 方 法 及 药 物 ， 有 很好 的 临 床 应 用 前 景 。参 考 文
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