1、抗肿瘤抗生素 周军民中山大学肿瘤防治中心,抗肿瘤抗生素 主要有醌类：蒽环类、蒽醌类、 苯醌类 亚硝脲类：链脲霉素 糖苷类： 光神霉素 氨基酸类： 重氮丝氨酸 色肽类： 放线菌素C、D 糖肽类： 博莱霉素、泰来霉素 蛋白质类： 新制癌菌素、大分子霉素 核苷类： 吡唑霉素、嘌呤霉素,博莱霉素类,博莱霉素、平阳霉素、 泰来霉素、 匹来霉素,博莱霉素 非单一组份，而是由16个组分组成。 A2 5060%、B2 2532%。,明显抑制DNA的合成，对RNA和蛋白质合成影响较小。引起DNA链单链断裂或双链断裂。,博莱霉素抗瘤机制：,博莱霉素有一复杂的糖肽结构，其中有2个部位与作用有关，一为双噻唑环状结构，
2、它可通过嵌入作用与DNA产生紧密结合；另一个是包括伯胺、嘧啶及咪唑氮在内的复杂结构作为配基与金属共价结合。,BLM-Fe（II）,非活动型BLM-Fe（III）+肢解的DNA,活动型BLM-Fe（III）,BLM-Fe（II）-O2,O2,e,DNA,博莱霉素与DNA的作用及其自由基形成机制,-e,博莱霉素,G,C,G,T,DNA单链断裂,自由核酸碱基+碱基-CH=CH-CHO,生物活性,博莱霉素抗药性的机制,瘤细胞内BLM灭活酶B含量增高谷胱甘肽-过氧化物酶（GSH-Px）BLM摄取的减少或溢出增多BLM所诱导的DNA损伤易于修复,博莱霉素对鳞癌的疗效较好：主要分布于鳞状上皮组织中的BLM量
3、较多，以及该组织对BLM灭活能力较弱。博莱霉素灭活酶实际上是一种氨基肽酶，它可使BLM分子中的-氨基丙氨酸、L-赖氨酸酰胺、L-赖氨酸-萘酰胺、L-精氨酸萘酰胺等脱氨，变成相应的去酰胺博莱霉素。,该代谢产物(去酰胺博莱霉素)可使Fe（III）-O2-BLM复合体形成减少，自由基的形成亦减少，肢解DNA，引起DNA链断裂的能力下降，抗肿瘤作用亦降低，与此同时，其毒性作用亦减弱，特别是肺毒性较母体BLM明显减弱。,临床应用,食管癌、头颈部鳞癌、皮肤鳞癌、睾丸癌及恶性淋巴瘤等,不良反应,肺部毒性 是BLM的最严重毒副作用，主要表现为 肺炎样症状及肺纤维化，发生率虽然不高（5-10%）， 但一旦发生肺
4、纤维化，则死亡率较高。 BL引起肺部毒性与下列因素有关： 剂量：BLM的总量与肺毒性发生率之间有明显的关系， 总量在400500mg以下时，发生率在23%；超过500mg 时，发生率明显升高，可达30%。 年龄：年轻人耐受好，70岁，耐受性差。 胸部放疗：由于BLM与放射线均可损伤DNA链，但修 复方式不一样，二者合用可能会增加肺毒性。 既往应用BLM的情况：A2。食管、肝、肾、肺、皮肤癌对A2及A5均有灭活作用，其中以肝最强，食管癌最弱。,不良反应与BLM相似，最常见的是发热反应。一般注射后1小时左右出现，最高可达到400C，持续3-4小时后自行消退。本品也可引起肺毒性及皮肤、粘膜反应。,丝
5、裂霉素C（mitomycin， MMC）,MMC抗肿瘤作用及机制 MMC可抑制哺乳动物细胞及肿瘤细胞的DNA合成，高浓度时可使已形成的DNA崩解、胞核溶解。高于抑制DNA的浓度时（30-100倍）MMC才抑制RNA合成，因此，MMC的作用部位主要在DNA。,MMC对DNA没有影响,经酶的作用将苯醌还原后才起作用.苯醌还原为氢醌有2种形式，一为还原为二氢醌；二为还原为半醌，它们足以活化C-1乙烯亚胺及C-10氨甲酰基团；并形成双功能烷化基团，与DNA产生交叉连结，亦可产生单功能烷化基团。,还原型MMC,G,N2,链内或链间交叉连接,影响DNA的结构与功能,N2,G,产生细胞毒及抗肿瘤作用,免疫抑
6、制作用,MMC可抑制延迟性过敏反应，对皮肤移植后的存活期则不能延长。,抗药性,瘤细胞与MMC长期接触亦产生抗药性，作用机制可能为还原型活化能力下降及对DNA修复能力增加。,MMC对多种恶性肿瘤有效胃癌、大肠癌、胰腺癌、乳腺癌、膀胱癌、子宫颈癌。,临床应用,不良反应,丝裂霉素的毒副作用较大，骨髓抑制是常见的剂量限制性毒性。当累计剂量超过30mg/m2 时，可能产生间质性肺炎、心脏毒性及溶血性尿毒性综合症。,链脲霉素（STZ）,抗肿瘤作用及其作用机理,STZ,甲基正碳离子,与DNA链呈链间交叉连接,DNA烷化,STZ,核蛋白体结合,抑制DNA聚合酶,抑制受损DNA的修复,临床应用,主要用于胰腺癌，
7、特别是对胰岛细胞瘤有良好的疗效。,不良反应,肾毒性是STZ的主要剂量限制性毒性，发生率为2873%。,恶心、呕吐是其常见副作用,蒽环类抗生素,第一代： 柔红霉素（又名柔毛霉素或红比霉素）抗肿瘤作用体外有明显细胞毒作用，但较ADM小体内对大部分敏感瘤株的抗肿瘤作用弱于ADM抗肿瘤作用机制与ADM相同临床应用抗瘤谱窄主要用于白血病治疗不良反应骨髓抑制是其剂量-限制性毒性；另外还可引起恶心、呕吐；心脏毒性,第二代： 阿霉素：抗瘤谱广，主要用于实体 瘤，对急性白血病亦有良好疗效现已人工半合成了众多同类物如表阿霉素、4-脱氧阿霉素、去甲氧柔红霉素、米托蒽醌,阿霉素（Adriamycin， ADM）,阿霉
8、素的化学结构,柔红霉素的化学结构,抗肿瘤作用机制,ADM等蒽环类抗生素的分子可插入DNA分子中， 干扰模板功能，阻止转录过程及使DNA断裂。抑制拓朴异构酶II，阻止DNA合成。3. 与细胞膜磷脂结合，损害膜上酶的活性。4. 与金属离子结合，催化自由基形成。,Topo 可与DNA结合成可逆的“易裂复合物”，促使DNA双链断裂及再连结，这是DNA复制的重要步骤。 某些抗肿瘤药物的抗肿瘤作用机制：它们与Topo 结合后，形成永久性易裂性药物DNA- Topo 复合物，从而阻止Topo 的DNA断裂-再连结反应，导致双链断裂。,抗药性产生的机制,多药抗药性(MDR)P-170的上调拓朴异构酶II的下降
9、谷胱甘肽(GSH)及谷胱甘肽过氧化物酶的升高蛋白激酶C的升高,免疫调节作用,阿霉素等蒽环类抗生素具有抗细胞增殖作用，它们同时会产生免疫抑制作用。但是，ADM对体液及细胞免疫的抑制作用明显低于柔红霉素。随给药剂量、给药时程、给药途径的不同，抗原刺激强度以及机体功能状态不同，ADM可能产生免疫增强作用。,相互作用,阿霉素等蒽环类抗生素硫酸黏多糖类（如：肝素）,沉淀,ADM,半醌自由基,多功能氧化酶（MFO）,苯巴比妥钠,心脏毒性,相互作用,放线菌素D促进,ADM,DNA,抗瘤作用,ADM进入肿瘤细胞 抗瘤作用,二性霉素B,不良反应,骨髓抑制：ADM主要剂量限制性毒性，白细胞下降、 血小板减少。心脏
10、毒性：1 心脏急性毒性。2 与剂量有关的心肌病变。,ADM分子中的蒽醌基团,黄嘌呤氧化酶、P450等,半醌自由基,O2,O2,H2O2,OH,心脏毒性,其它,表阿霉素epirubicin，EPI,表阿霉素为阿霉素的立体异构体。二者的区别只是在氨基糖4位上的OH基由顺式变为反式.,表阿霉素与ADM相似，具广谱的抗肿瘤作用。毒性低于阿霉素，不良反应主要是骨髓抑制、胃肠道反应及脱发。ADM产生心力衰竭的累计剂量为456600mg/m2表阿霉素则为10351234mg/m2。,阿克拉霉素aclarubicin，ACM,与ADM、DNR之区别在于ACM中含有rhadasamine, cinulerose
11、及去甲岩藻糖等三种糖。ACM口服吸收好。抑制DNA合成剂量的1/6、1/7时，仍可抑制RNA合成。急性与亚急性毒性实验证明，ACM在引起心功能、心电图改变及超微心肌损伤方面均较ADM、DNR为轻。,不良反应胃肠道反应心脏毒性较小，总剂量超过1000mg/m2时只有少数病人出现心率加快、ST-T段改变，停药后即可恢复。,吡柔比星（pirarubicin，PRA）,与ADM的区别在于ADM结构中胺基糖的4位上接上一个四氢吡喃基团。,吡柔比星具有广谱抗肿瘤作用嵌入DNA链及（或）抑制DNA聚合酶，抑制DNA合成。主要作用于G2期，使细胞周期终止于G2期。,不良反应较小，特别是引起脱发的发生率较低，严
12、重程度亦较轻。,米托蒽醌mitoxantrone，Mx,米托蒽醌的化学结构,米托蒽醌具有广谱抗肿瘤作用米托蒽醌与ADM一样亦可嵌入DNA的结构，其发色基团嵌入G-C碱基对，其侧支位于DNA螺旋的小沟中，形成一牢固的Mx与DNA复合体，干扰TopoII的DNA链断裂-再连结作用，引起蛋白质连结的DNA双链断裂；也可引起单链断裂。不同的是，它不产生半醌自由基，亦不诱导产生超氧及羟自由基。不良反应： 毒副作用小，心脏毒性较小。,放线菌素D（DACT）,放线菌素D包括两部分：色素环和肽链,低浓度下抑制DNA指导下的RNA的合成； 高浓度下亦可抑制DNA合成。它可影响各种RNA的合成，对rRNA的作用特别明显，DACT与DNA双链结合，对RNA链的起始阶段没有影响，但可阻断RNA链的延长。,抗瘤作用机制：,在细胞增殖过程中，G1期的前半段正是合成新的mRNA及合成由G1期过渡到S期所需酶的时期，此期细胞对DACT最为敏感，在DACT的作用下，G1-S期受阻；其他各期对DACT亦敏感。,不良反应,放线菌素D的毒副作用较大，骨髓抑制是其剂量限制性毒性；骨肠道反应亦较常见。,谢 谢！,
