1、 ， ， ， ： ，（）：刘洁生激动剂高通量筛选模型的优化和天然活性成分的筛选 安徽医科大学 ，收稿日期 基金项目 上海市优秀技术带头人计划项目 （编号 ：）；上海市科技支撑计划项目 （编号 ：）作者简介 王佳婧 ，女 ，硕士在读 ，研究方向 ：中药新药开发 ，： 通讯作者 李永吉 ，男 ，教授 ，研究方向 ：中药新型制剂 ，：；王建新 ，男 ，教授 ，研究方向 ：新型给药系统 ，：熊胆粉的药理作用与新剂型研究进展王佳婧，郑勇凤，秦晶，李永吉，王建新（黑龙江中医药大学，黑龙江 哈尔滨；复旦大学药学院，上海 ；成都中医药大学 ，四川 成都 ）摘要 熊胆粉是一味极具药用价值的中药 ，本文以近年国内
2、外研究熊胆粉的报道为基础 ，对熊胆粉及其有效成分的药理作用与新剂型研究进展进行综述 ，为熊胆粉的进一步开发利用提供依据 。关键词 熊胆粉 ；药理作用 ；新剂型中图分类号 文献标识码 文章编号 （） ： ， ， ， ， （ ， ，； ， ， ，； ， ，）： ， ： ； ； 熊胆粉为熊科动物黑熊 （ ）经胆囊引流术后的胆汁干燥品 ，具有清热解毒 、平肝明目 、杀虫止血等功效 ，属于我国传统珍稀药材，在许多古方中均有应用 ，临床多用于治疗肝胆 、眼科疾病等。熊胆粉主要成分为胆汁酸类 ，包括结合型胆汁酸牛磺熊去氧胆酸 （ ）、牛磺 鹅 去 氧 胆 酸 （ ），游离型胆汁酸熊去氧胆酸 （ ）、鹅去氧胆
3、酸 （ ），以及少量的胆酸 （ ）和去氧胆酸 （ ）。非胆汁酸类成分包括胆固醇类 、氨基酸类 、胆色素类 、蛋白质和多肽类 ，以及少量的微量金属元素。现代药理研究表明 ，熊胆粉具有保肝利胆 、解热镇痛 、抗病毒 、抗肿瘤等药理作用 ，目前有超过种上市中药品种中含有熊胆 ，如熊胆胶囊 、熊胆川贝滴丸 、熊胆茵陈口服液 、痰热清注射液 、熊胆开明片等；研究的剂型包括栓剂 、片剂 、注射液 、滴眼剂 、缓控释制剂及纳米粒等 。本文就近年来熊胆粉的药理作用及制剂研究进展进行综述 。 熊胆粉药理作用研究 保肝 、利胆 、溶石熊胆粉及其制剂具有明确的保肝利胆作用 。熊胆粉对二甲基亚硝胺诱发大鼠肝纤维化具有
4、较好的抑制作用 ，与模型组相比 ，熊胆组血 清 中 谷 草 转 氨 酶 值 明 显 下 降 （ ） （ ），总蛋白含量升高 。其机制可能与抑制细胞 ，减少细胞因子的分泌 ，从而抑制肝星状细胞的激活和转化 ，阻碍胶原纤维的合成和分泌有关。由熊胆粉 、茵陈 、泽泻 、白术等组成的复方中药对肝组织细胞有明显的抗炎作用 ，并推测调节信号通路是其抗非酒精性脂肪性肝炎的作用机制之一。此外 ，研究证实熊胆粉可用于治疗多种慢性胆汁淤积性肝病 ，如原发性胆汁性肝硬化 、原发性硬化性胆管炎 、囊性纤维化 、妊娠肝内胆汁淤积等。熊胆粉具有预防食饵性胆结石形成的作用 ，用中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ，
5、，药后家兔食饵性胆固醇结石率由降低至以下 ，同时其能够降低胆汁中游离胆固醇的含量 ，增加总胆汁酸的含量。临床研究表明采用口服熊胆粉相关制剂预防结石的复发具有良好疗效 ，如将牛磺熊去氧胆酸应用于预防保胆取石术后患者胆囊结石的复发 ，安全有效 ，其效果与熊去氧胆酸对比 ，胆囊厚度降低 （）（），收缩程度增大 （）（），复发率显著降低 （个月）。 明目退翳熊胆粉具有消炎 、抑菌 、镇痛的作用 ，能够清肝明目退翳 ，古籍中大量记载其在眼科疾病方面的临床应用。熊胆粉中的熊去氧胆酸和牛磺熊去氧胆酸对许多眼病模型具有保护作用，在临床治疗一些眼科疾病中疗效显著 。赵珉等以日本大耳白兔为实验对象研究熊胆开明片对
6、眼压的调节作用 ，造低眼压模型并检测兔眼压恢复至正常值所用时间 ，发现空白对照组低眼压维持时间为 ，而 高 低 剂 量 服 药 组 分 别 为， ，表明熊胆开明片能显著延长氯化钠所致低眼压的维持时间 ，对原发性高眼压具有降压作用 。复方熊胆滴眼液联合眼睑按摩可以改善老年干眼症患者睑板腺分泌功能 ，促进基础泪液分泌 ，维持泪膜的稳定性 ，达到缓解眼睛干涩 ，缓解眼部疲劳的作用。除此以外 ，熊胆粉还被应用于治疗眼睑带状疱疹 、单疱病毒性角膜炎 、结膜炎等眼科疾病。 抗菌 、抗炎 、抗病毒熊胆粉具有消炎 、抑菌 、镇痛的作用 ，鄢海燕等采用 波长下检测金黄色葡萄球菌和大肠杆菌值的方法考察熊胆粉的体外
7、抑菌效果 。结果显示随着药物与金黄色葡萄球菌和大肠杆菌作用时间的延长 ，该两菌种值均有显著性降低 ，表明用药后细菌死亡数量增加 ，熊胆粉对其生长有明显的抑制作用 。研究发现熊胆粉尚对多种病毒有抑制作用 ，其中对柯萨奇族病毒型和副流感病毒型抑制作用显著 ，有效质量浓度分别为， ，治疗指数为和。熊胆牛黄胶囊对小鼠流感性肺炎有显著抑制作用 ，大 、中剂量组抑制率分别为和，且对流感病毒致小鼠死亡有显著的保护作用 ，死亡率由降低至。 降脂 、抗缺血以熊胆粉为主要成分的麝香通心滴丸具有显著的降低血清中总胆固醇 、低密度脂蛋白及三酰甘油含量 ，升高高密度脂蛋白水平的作用 。对比去除熊胆粉的拆方组发现降低低密
8、度脂蛋白的作用显著下降 。结果表明 ，熊胆粉在麝香通心滴丸抗动脉粥样硬化作用中具有重要的作用。将熊胆粉应用于体外培养的神经细胞凋亡模型 ，模型组细胞存活率为，而实验组分别给予，熊胆粉后 ，细胞存活率为，发现熊胆粉组可显著提高细胞存活率 ，且随着剂量增加而提高 ，表明其对脑缺血损伤具有良好的保护与治疗作用。 抗肿瘤熊胆粉能通过线粒体依赖性途径 ，抑制肝癌细胞的生长 ，说明熊胆粉具有抗癌活性 ，是一个治疗肝癌的潜在新药物。褚剑锋等针对熊胆粉抗癌作用的一个途径 血管生成为靶点 ，以脐静脉内皮细胞为模型 ，研究熊胆粉的抗肿瘤作用 ，发现熊胆粉对人脐静脉内皮细胞的增殖与迁移有显著的抑制作用 ，初步证明熊
9、胆粉具有潜在的抗血管新生作用 。通过实验发现熊胆粉能够抑制的活化进而促进表达 ，抑制、的表达 。荷瘤小鼠给予熊胆粉后 ，可显著抑制肿瘤的体积和瘤质量的增长 ，促进肝癌细胞凋亡。 熊胆粉新剂型研究为更好地发挥熊胆粉及其复方的药理作用 ，方便患者给药 ，近年来研究了多种熊胆粉的新剂型 。 栓剂栓剂是一种通过腔道给药的剂型 ，可避免药物受胃肠或酶的破坏而失去活性 ，减少刺激性药物对胃肠道的刺激 ，减少药物首过效应 ，降低肝毒副作用等 。熊胆退热栓是采用热熔法将熊胆粉制备成栓剂的制剂 。因熊胆粉具有良好的清热解毒功效 ，所以该制剂多用于儿科常见的高热病症 ，并通过腔道给药解决了患儿对口服或注射药的耐受
10、性问题 。临床应用表明 ，对例岁以内患感冒 、肺炎的病例用药后 ，的患者 即开始降温 ， 开始降温的有； 降至正常温度的达。该制剂用药量少 、吸收快 、无毒副作用 ，对各种原因引起的 高 热 、抽 搐 、肺 部 炎 症 等 多 具 有 良 好 的 疗效。普济痔疮栓主要成分为熊胆粉 、冰片 、猪胆粉 ，具有止血 、止痛 、消炎 、消肿以及促进疮面愈合等作用 。混合痔术后患者手术部位疼痛剧烈 ，且手术疗程长 ，易出血感染 ，而术后用普济痔疮栓辅助治疗发现 ，术后 用药组疼痛总有效率 、出血总有效率 、水肿总有效率分别为，均高于对照组的，；术后 用药组疼痛总有效率 、出 血 总 有 效 率 、水 肿
11、 总 有 效 率 分 别 达 到，药物通过局部给药直接作用于病中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ，灶 ，有效成分易吸收 ，可显著减少术后并发症 ，促进疮面愈合。 滴丸滴丸具有药效迅速 、生物利用度高 、副作用小 、便于服用和运输等特点 。采用固体分散技术将难溶于水 、溶出速率慢 、吸收不好的中药成分制备成滴丸是解决上述问题常用的制剂手段 。熊胆粉是麝香通心滴丸中的主要成分 ，虽然熊胆粉中含有多种水难溶性成分 ，但采用固体分散体技术制备的麝香通心滴丸具有溶出快 、生物利用度高的特点 。将其应用于小鼠可显著降低血清中总胆固醇 、低密度脂蛋白及三酰甘油含量 ，升高高密度脂蛋白水平 ，具有
12、良好的体内抗动脉粥样硬化疗效。南敏伦等为提高熊胆救心丸治疗效率 、加快药物体内溶出速率 ，采用固体分散技术将其制备成熊胆救心滴丸 ，优化的最佳工艺为药物与基质的比例为，冷却温度为，药液温度为，滴速为滴 ，与普通制剂相比其溶出速率显著提高 。 薄膜包衣片剂薄膜包衣片具有增重少 、干燥快 、防潮性能好 、可根据需要制备胃溶或肠溶包衣片 、成本低等优点 。熊胆粉是一种具有强吸潮性 、热不稳定的中药材 。采用湿法制粒 ，选取乳糖 、微晶纤维素 、淀粉 、羧甲基纤维素钠 、磷酸氢钙等为辅料压制片芯 ，欧巴代为包衣材料 ，以滚转包衣法将熊胆粉制备成薄膜包衣片剂 ，不仅提高了主药稳定性 ，较好地掩盖熊胆粉的
13、不良气味 ，最重要的是促进有效成分的溶出速率 ，研究结果表明所得制剂在 时 溶 出 达 到，符合中国药典规定标准。 滴眼剂滴眼剂是一种可直接用于眼部的外用液体制剂 ，可避免药物在体内的首过效应 、肝毒副作用等 。熊胆粉具有抗菌 、抗病毒 、消炎以及明目等作用 ，将一定密度的绿脓杆菌 、金黄色葡萄球菌加入到熊胆滴眼剂后 ，细菌不再生长 ，表现出很强的抑菌 、杀菌作用。同时 ，将其稀释以下时 ，对型腺病毒感染细胞及疱疹病毒感染细胞也具有良好的保护作用 ，细胞生长良好 ，形态典型 ，无病变 。其他学者对熊胆滴眼液也进行了许多研究 ，证实其 治 疗 急 慢 性 结 膜 炎，、角 膜 烧 伤 、角 膜翳
14、以及老年干眼症等均有良好疗效 。 眼用即型凝胶眼用即型凝胶也称为眼用原位凝胶 ，是一种以溶液状态给药 ，在用药部位生理条件下 ，制剂中的高分子聚合物对环境刺激作出响应而发生相变 ，形成半固体凝胶状态的新型给药系统 。眼用即型凝胶避免了普通滴眼剂易被泪液冲洗 、眼部滞留时间短 、消除速度快 、生物利用度低等缺点 ，同时具备延长药物的作用时间 、减少用药次数 、控制给药剂量等特点。研究发现，选取泊洛沙姆比例为时制备的熊胆眼用即型凝胶在体外相变温度为，按比例加入人工泪液后在发生相变 ，效果最佳 。用药后黏度显著增加 ， 释药达到左右 ，具有较好的缓释特性 。王建成以结冷胶与羧甲基纤维素钠为基质制备熊
15、胆眼用即型凝胶 ，当二者以浓度比例混合时 ，成品制剂既达到凝胶成型要求又降低了生产成本 。普通熊胆滴眼液眼部滞留时间为 ，而该方法制备的熊胆凝胶制剂眼部滞留时间达 ，眼部滞留能力显著增强 ，同时具有明显的缓释特性 。 注射剂注射剂药效迅速 、作用可靠 ，不受胃肠道、酶 、食物影响 ，无首过效应 ，适用于不宜口服的药物和不能口服给药的患者 。很多含熊胆粉的制剂都通过制成注射液来实现快速有效的治疗 。熊胆注射液经多年临床验证治疗顽固性黄疸型肝炎 、胆石症 、预防胆汁阻塞疗效显著 。将熊胆注射液应用于黄疸型肝炎患者 ，与茵陈汤组进行对比 ，结果熊胆注射液组总有效率达到，显著高于对照组。痰热清注射液是
16、含有熊胆粉 、黄芩 、山羊角 、金银花 、连翘的复方注射剂制剂 ，具有抑菌 、抗病毒 、解热 、祛痰镇咳 、镇惊镇静等作用 ，临床上广泛应用于呼吸道 、肝胆 、肿瘤 、血液等领域 ，疗效显著 ，安全性好。 缓释制剂缓释制剂与普通制剂比较 ，能够按要求缓慢地非恒速释放药物 ，减少给药频率 ，增加患者的顺应性 。利用缓释阻滞剂将熊胆粉原药颗粒制备成熊胆缓释胶囊 ，发现该缓释制剂溶出曲线具有明显的缓释特征 ，同时缓释组是原药组的倍 ，在家兔体内分布和清除半衰期都有所增加 ，表观分布容积增大 ，清除率降低。等发现熊去氧胆酸缓释胶囊与普通胶囊相比 ，生物等效 ，显著延长 。等评价了几种不同机制的熊去氧胆
17、酸缓释制剂在人体内的药动学特征 。结果生物黏附制剂与敏感制剂相比 ，显著增加并具有明显的缓释特征 ，说明熊去氧胆酸在胃肠道内具有明显的吸收窗 ，生物黏附技术更适合用于熊去氧胆酸缓释制剂的制备 。综上所述 ，将熊胆粉及其有效成分制备成缓释制剂 ，具有明显的缓释特征 ，可在一定程度上提高生物利用度 。中国医院药学杂志 年 月第 卷第 期 ， ， ， 纳米粒随着纳米技术的逐渐发展 ，纳米药物制剂得到了广泛研究 。纳米药物制剂具有传统制剂不可比拟的优点 ，如增强药物靶向性 、提高药物生物利用度 、改善药物稳定性和提高药物缓控释效果等 。通过纳米沉淀技术制备聚阳离子型熊去氧胆酸纳米 粒 ，发 现 当 熊
18、 去 氧 胆 酸 与 聚 合 物 （、）投料均为 时 ，制得的纳米粒平均粒径约为 ，包封率达到，解决了熊去氧胆酸溶解度低的问题 。在体外释放实验中 ，该组纳米粒通过延长在结肠中的滞留时间提高了难溶性成分在作用部位的持续释放 ， 释药达到，与其他组 （释药均小于）对比达到了最佳释药效果 。将制备的纳米粒应用于炎症性肠病动物模型 ，结果表明其能够阻止直肠出血以及病症引起的腹泻 ，降低结肠组织中一氧化氮 、丙二醛 、髓过氧物酶含量 ，具有明显的抗炎作用。将壳聚糖 （）与熊去氧胆酸 （）疏水缔合制备成纳米粒 ，再与具有极强阴离子效应的光敏剂 （）包合形成离子复合物 ，探讨该包合物通过光动力疗法治疗人类
19、胆管癌细胞的可能性 。光敏剂在光与氧的作用下生成活性氧 （），能够诱使细胞坏死与凋亡 。但是光敏剂对肿瘤细胞选择性较低 ，将其与纳米粒进行包合可以提高对肿瘤细胞的靶向性 。实验结果显示 ， 包合物与单用对比 ，促进了对肿瘤细胞的摄取 、光毒性以及的生成 ，对胆管癌细胞具有明显的抑制作用 。以此推断 纳米粒包合物有望成为胆管癌细胞光动力疗法的候选药物。 人工熊胆的研究熊胆是我国传统名贵药材 ，现代药理研究发现了其越来越多的活性 。临床上的广泛应用增大了熊胆的用量 ，我国早已采用引流取胆技术 ，并通过研究证实 ，引流取胆所得干燥品熊胆粉在成分与药理作用方面均与天然熊胆具有一致性，能够以引流熊胆粉代
20、替天然熊胆 。然而 ，尽管引流取胆减少了对野生动物黑熊的猎杀 ，却仍然存在被取胆活熊的痛苦 ，该技术在社会引起争议 。通过合成或生物技术的手段寻找熊胆替代品 ，解决临床用药需求 ，保护稀有野生动物 ，已成为研究熊胆的必由之路 。熊去氧胆酸是天然熊胆特有的活性成分 ，研究结果表明 ，人工合成熊去氧胆酸可采用化学合成法 、生物合成法等 ，其中化学合成法较为常用 ，该法多以动物胆酸类物质 、非胆酸类甾体物质及全合成的鹅去氧胆酸为原料；此外 ，也有通过生物合成法合成熊去氧胆酸的文献报道。通过红外吸收光谱对人工合成熊胆 、天然熊胆以及牛磺熊去氧胆酸进行鉴 定 ，发 现 在 ， ， 的 谱 图 三 者 基
21、 本 一 致 ，而 ， ， ， 这个吸收峰的峰强有所差异 ，可用于鉴定人工熊胆。在药理作用方面 ，人工合成熊胆的镇静 、利胆作用已接近或达到了天然熊胆水平。随着对人工熊胆探究的深入 ，在鉴别特征 、理化性质 、化学成分及含量 、药理药效作用等方面 ，人工熊胆已在一定程度上达到了天然熊胆的水平 。然而天然熊胆有效成分并非单一 ，成分加和后展现的药理作用是复杂多变的 ，人工制品的工艺水平 、临床效果能否达到天然品的水平 ，目前尚难以解决和评价 。我们应更深入探讨其化学组成与作用机制 ，使人工熊胆从根本上更趋近于天然熊胆 ，早日成为天然熊胆的替代品 ，以更好地应用于临床 。 结语与展望关于天然熊胆是
22、否是中医临床必须使用的药材 、是否存在缺了熊胆就不能治疗的疾病 ，一直是备受关注的一个话题 。对天然熊胆开展更加深入全面的药理作用和化学组成研究 ，阐明其作用机制 ，是正确使用和管理天然熊胆的前提 。加快开展人工熊胆的研究 ，从化学组成 、药理作用 、安全性和临床疗效等方面开展全面评价 ，逐步替代天然熊胆 ，是熊胆粉及其复方发展的必然需求 。通过新剂型的研究 ，充分发挥熊胆粉的疗效 ，降低副作用的发生 ，方便患者用药 ，也是扩大熊胆粉制剂的重要途径 。参考文献 ：卫生部颁药品标准 新药转正 第 册 ，：徐国钧 ，徐珞珊 ，王铮涛 ，等 常用中药材品种整理和质量研究南方协作组第三册 福建 ：福建
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