1、 1CRRT 对抗菌药物药代动力学的影响及其剂量调整 黄桂霞 陈希莹 肖翔林 陈文瑛 (广州医学院第一附属医院，广州 510120) 摘要： 目的 小结部分抗菌药物在 CRRT 治疗中的剂量调整。方法 查阅国内外与CRRT 相关的文献，特别是 CRRT 与给药剂量相关的文献，总结资料。结果 所查阅的文献显示，除头孢菌素类的头孢曲松和喹诺酮类的莫西沙星外，其余大部分抗菌药物在病人接受 CRRT治疗条件下的清除与正常肾脏清除或传统血液透析清除不一致。结论 在病人接受 CRRT 治疗的情况下，部分抗菌药物的给药剂量必须作出相应的调整。 关键词： CRRT；抗菌药物；给药方案 ABSTRACT： Ob
2、jective To summarize adjust of some antimicrobial dose in continuous renal replacement therapy (CRRT). Methods Search literature home and abroad about CRRT, in particular about CRRT and dose-related literature, then summarized information. Results The literature show that, the exception of ceftriaxo
3、ne and moxifloxacin, the remaining majority of antibacterial drugs clearance under patients receiving CRRT is not same as normal renal clearance or conventional hemodialysis clearance. Conclusion Some antibacterial drugsdose must be correspondingly adjusted under patients receiving CRRT . KEY WORDS：
4、 CRRT； antibiotic； dosing 连续性肾脏替代疗法 (Continuous renal replacement therapy,CRRT)是以缓慢的血流速和 /或透析液流速， 通过弥散和 (或 )对流进行溶质交换和水份清除的血液净化治疗方法的统称1。随着血液净化技术的发展 ,传统的间歇性血液透析 (intermittent hemodailysis,IHD)因其固有的间歇性和对血液动 力学影响显着的缺陷 ,不能满足血液动力学不稳定危重患者的临床需要。 1977 年 Kramer 等首次将连续性静脉 -静脉血液滤过应用于临床，在很大程度上克服了常规间歇性血液透析的缺点，这就是
5、目前多种连续性血液净化技术的统称：连续性肾脏替代治疗2。随后衍生出多种方式 , 如连续性动脉 - 静脉血液滤过 (continuous arteriovenous haemofiltration ,CAVH) ；静脉 - 静脉血液滤过 (continuous venovenous hemofiltration ,CVVH) ；连续动脉 - 静脉 (continuous arteriovenous hemodialysis,CAVHD) ；静脉 - 静脉血液透析（ continuous venovenous haemodialysis ,CVVHD)；连续静脉 -静脉血液透析滤过 (contin
6、uous veno-venous 2hemodiafiltration,CVVHDF)等。抗菌药物是临床应用最广泛的药物之一。在抗菌药物治愈并挽救了许多患者生命的同时， 也出现了由于其不合理应用导致的不良后果，如不良反应的增加、细菌耐药性的增长以及选用不当引起的治疗失败等，给患者健康乃至生命造成不利影响3。病人在接受 CRRT 时，会引起药物的体外清除，这有别于生理上正常的肾功能清除。 CRRT 选用大孔径，高通透率的滤过膜，一般分子质量 30 ku 的药物或毒物只要不与白蛋白结合，都能滤过清除。除了滤过作用，高分子合成膜尚能吸附部分药物而降低其血液浓度4。因此，当患者在接受 CRRT 期间，
7、许多药物的用量均需要根据相应因素进行调整，然而，其具体调整方式特别是调整的剂量大小，至今尚未有统一的标准。针对此问题，本文根据国外有关研究， 总结出下列药物在 CRRT 中出现的药动学变化及其相应的剂量调整，为患者接受 CRRT 期间合理应用药物提供依据。 1 -内酰胺类 1.1 亚胺培南 /西司他丁、美罗培南、帕尼培南 亚胺培南主要经肾脏排泄。 Fish DN 等人给 6 名危重患者实施 CVVH 或CVVHDF 治疗： 高效液相色谱分析方法测定其药物浓度， 滤过膜采用 Multiflow60 AN69HF 的 0.60-聚丙烯腈中空纤维膜，亚胺培南在 CVVH 期间的系统性清除和半衰期分别
8、为 14518mLmin 1 和 2.71.3h，而 CVVHDF 期间则为17818mLmin-1 和 2.61.6h.结果发现亚胺培南剂量为 1.0gd-1 可以使 MIC 达到 2 mgMl-1，足以治疗大多数常见的革兰氏阴 性菌感染，但为预防和治疗耐药病原菌则需要更高的 MIC(MIC 为 4 8 mgmL-1)，此时亚胺培南的剂量应增加至2.0gd-1 或以上5。 Cotton A 等人通过在 pharmline， embase 和 MEDLINE 数据库查阅并分析后认为，当机体对亚胺培南的总清除率为 89 149 mLmin-1，而西司他丁则为 9 32 mLmin-1 时，在 C
9、RRT 治疗中使用亚胺培南西司他丁的推荐剂量区间为 500mg q12h 至 500mg q6h。6 Valtonen M 等人在 6 例患有急性肾功能衰竭而接受为时 12 小时的 CVVH、CVVHDF（流速为 1Lh-1）或 CVVHDF（流速为 2Lh-1）的病人中研究了美罗培南的清除情况。该研究采用 ADM08 透析监测和 AV 400S 毛细血管透析膜，以腹膜透析液作为透析溶液， 其主要成份为恒温 37的 13.6 mgmL-1 葡萄糖溶液，血液流速为 100mLmin-1；平均超滤液流速为 0.4Lh-1.研究证明因为肾功能衰竭3而接受 CVVHDF（ 1 或 2Lh-1）病人应该
10、使用美罗培南的剂量为 1g Bid。而对于接受 CVVH 的病人美罗培南的剂量可减少至 500mg Tid7。 Robatel C 等人研究了 15 例接受 CVVHDF 病人 ,美罗培南剂量为 500mg 或1000mg Tid-Bid， CVVHDF 血液流速（平均植 +/-标准偏差）为 7.1 0.9 Lh-1，前稀释液流速为 0.5 +/- 0.3 Lh-1，逆流透析液流速 1.2 +/- 0.3 Lh-1，总过滤清除为 1.8 +/- 0.5 Lh-1.结果表明，对于接受 CVVHD 的病人，美罗培南 750mg Tid或 1500mg Bid 的两种不同治疗方案均适用8。 Thal
11、hammer F 等人研究了 9 例危重病人在接受 CVVH 时美罗培南的药代动力学情况：所有病人均静脉单次给予美罗培南 1g，透析采用高通量聚砜膜，美罗培南在血浆及超滤液中的浓度用高效液相色谱法测定， 机体对美罗培南的清除和及美罗培南的半衰期分别为 143.718.6mLmin-1 和 2.460.41h。 得到结论为重症感染病人接受 CVVH 期间，美罗培南的剂量为 1g q8h 可以有效地对抗感染9。 Hayakawa等人认为可以根据帕尼培南（ panipenem， PAPM)的总清除率 (the PAPM total clearance， PAPM CLtot)来判断如何对 CRRT
12、病人应用合理的帕尼培南和倍他米隆（ PAPM/BP）治疗方案。 PAPM Cltot 的计算公式为： PAPM CLtot (mLmin-1) = (1.2 CLcre + 66.5) + 0.86 (QD + QF)， 其中 CLcre 表示肌酐清除， QD表示透析液流量， QF 表示超滤液流量。在超滤速率及透析速率为 1Lh-1 的情况下，根据 PAPM CLtot(mLmin-1)值，作者认为 CRRT 病人最适合的 PAPM/BP治疗方案为 PAPM CLtot 80 0.5g q12h 或 1g Q15h； PAPM CLtot 800 120 0.5g q8h 或 1g q12h；
13、 PAPM CLtot 120 160 0.5g q6h 或 1g q8h。10 1.2 哌拉西林 -他唑巴坦 在以接受 CRRT 患者作为研究对象的实验中，哌拉西林 -他唑巴坦是 -内酰胺与 -内酰胺酶抑制剂组合中被研究得最为广泛的品种。哌拉西林 /他唑巴坦是具有固定组合比例的复方剂制，可用于接受 CVVH 患者，由于他唑巴坦半衰期较长，随着治疗的进行，在体内可产生积聚作用。病人在接受 CVVH 时，如果需要增加复方制剂中哌拉西林的剂量以提高抗菌效力， 则必须要以他唑巴坦在体内不产生积聚作为前提。11Valtonen M 等人研究指出病人接受 CVVH 或 CVVHDF（透析液流速为 1 或
14、2Lh-1 时） ，哌拉西林剂量应为 4g/他唑巴坦则为 0.5g q8h。12Robin L Trotman4等人的研究表明 , 对于大多数敏感菌，病人接受 CRRT 时哌拉西林的复方剂制剂量为哌拉西林 2g /他唑巴坦 0.25g Qid 可产生足够的高于 MIC 的血药浓度。但对于耐药菌如绿脓杆菌，应考虑增加剂量至 3g/0.375g q6h13。 1.3 头孢吡肟、头孢曲松、头孢呋辛、头孢他啶 一般而言 , 头孢类药物在肾功能不全的病人中往往易产生积聚，此时比起接受间歇性血液透析时所需要的剂量亦少得多， 且在接受 CRRT 时更需要频繁用药以维持高于 MIC 的浓度。对于 CRRT 的
15、两种形式而言， CVVHDF 对头孢吡肟的清除比 CVVH 对头孢吡肟的清除要多。 Malone RS 等人研究了 12 例 ICU 成人患者在接受 CVVH 或 CVVHDF 期间头孢吡肟的药代动力学情况。滤过膜为Multiflow60 AN69HF 的 0.60 聚丙烯腈中空纤维膜 .。 CVVH 对头孢吡肟清除率(CL(S)和及其半衰期分别为 35.9 6.0 mLmin-1 和 12.9 2.6 h， CVVHDF 对头孢吡肟的清除率及半衰期则为 46.812.4 mLmin-1 和 8.6 1.4 h。结果显示，头孢吡肟剂量为 2gd-1（ 2g Qd, 1g Bid）就可以达到治疗
16、常见的革兰阴性菌的有效浓度（ MIC8 mgmL-1）14。而 Allaouchiche B 等人则分析了 6 例因感染性休克致急性肾功能衰竭的病人在接受 CVVHD 期间头孢吡肟的药代动力学。 CVVHD 对头孢吡肟清除率为 66.57 30.14 mLmin-1.结果显示，对于该组病人 ,为维持有效的血药浓度，剂量应为 2g Bid （常规剂量）15。 但是 ,头孢曲松则例外 ,Kroh UF等人所进行的研究结果指出 ,头孢曲松在接受CVVH治疗的肾病患者和正常人中 ,其肾清除率、 表观分布容积及半衰期等药动学参数值均相近 ,这表示病人接受 CRRT治疗时没有调整剂量的需要16。 Davi
17、es SP等人研究了头孢呋辛钠和头孢他定在患有败血症 0伴有急性肾功能衰竭而接受 CAVHD（透析液的流速 (Qd)为 1 和 2 Lh-1） 病人中的药代动力学，以确定其适当剂量。 研究数据表明： 急性肾功能衰竭伴有败血症病人接受 CAVHD时头孢呋辛的剂量为 500-750mg q12h，头孢他定的剂量为 500mg q12h17。 对于头孢他定，这方面的研究数据比较多。头孢他定为第三代头孢菌素，几乎完全被肾小球滤过而清除，患者肾功能不全时必须减少其剂量。头孢他定的理化性质及其药代动力学导致其极易被 CRRT清除，每六小时的给药方案只会提高药物的谷浓度从而增加肾毒性的风险，对于接受 CRR
18、T的危重病人，需要提高给5药剂量以达到有效的血药浓度18。 Mariat C等人对于接受 CVVHDF的危重患者的研究中，当 CVVHDF条件为使用 0.6 m2AN69 高通量膜，血液、透析液以及超滤液的流速分别为 150 mLmin-1, 1 Lh-1 and 1.5 Lh-1时，研究得出，在给予头孢他定 2g的首次剂量后，以 3gd-1的剂量维持， 这种给药方案可使头孢他定的血药浓度超过所有敏感病原菌 MIC的4倍以上19。2 喹诺酮类 2.1 左氧氟沙星和环丙沙星 Malone RS 等人研究结果表明， ICU 病人接受 CVVH 或 CVVHDF 期间，左氧氟沙星剂量为 250mgd
19、-1，环丙沙星为 400mgd-1 便足以维持有效的药物浓度20。 左氧氟沙星主要以原形从尿中排出，当病人肾功能不全时必须调整剂量。间歇性的血液透析不能有效地清除左氧氟沙星，并不需要补充剂量。 Hansen E 等人做了这样的一个研究： 研究对象是 6名急性肾功能衰竭而接受 CVVHF的病人，使用的血液滤过膜为 AN69 中空纤维， 血液流速和超滤液流速分别是 150ML/min和超滤液流速 1.3Lh-1。研究结果显示，对于接受 CVVHF 病人来说，左氧氟沙星的给药方案为首剂量 500mg Qd，以后继以 250mg Qd，这样的给药方案使左氧氟沙星在首剂量以后可以达到足够的稳态血药浓度且
20、不易积累21。 对于环丙沙星， Fish DN 等人的研究指出其经 CAVHD 清除出体外的药量占了总清除量的 5.9%。接受 CAVHD 的病人给予环丙沙星常规剂量 400mgd-1 后，所观察到的血药浓度有较大的个体差异性；而 800mgd-1 的给药方案则可以在患有严重感染的患者体内维持有效的血药浓度。 接受 CAVHD 的危重病人之所以需要加大环丙沙星的剂量， 是与 CAVHD 改变了其药动学特点以及提高药物的体外清除率相关22。 而 Wallis SC 等人认为，对于接受 CVVHDF 的 ICU 患者，当透析液流速为1Lh-1， 预稀释滤过液流速为 2Lh-1， 血液由 Gambr
21、o BMM-10 血泵以 200 mLmin的速度通过 Hospal AN69HF 血液滤过器时，环丙沙星的剂量为 600mgd-1 可以产生对抗多种微生物的有效的血药浓度23。 6Davies SP 等人在使用 Hospal 公司的 AN69S 0.43 m2 过滤膜， 费森尤斯 1.5% 腹膜透析液的透析速率 (Qd) 分别为 1Lh-1 和 2 Lh-1 的条件下，研究病人接受 CAVHD/CVVHD 时药物剂量，得出以下结论，当环丙沙星联合万古霉素用于治疗急性肾功能衰竭病人败血症时，环丙沙星的剂量为 200mg q8-12h，万古霉素 1g q48h24。 2.2 莫西沙星 Fuhrm
22、ann V 等人经研究，认为对于接受 CVVHDF 的急性肾功能衰竭病人 , CVVHDF的条件为血流速率 9Lh-1、 稀释液灌注速率 1 Lh-1及透析速率 1 Lh-1，可不调整莫西沙星的剂量，仍按 400mg Qd 的常规方案给药25。 3 氟康唑，伊曲康唑和伏立康唑，两性霉素 B 3.1 氟康唑 氟康唑约有 80%以原形从肾脏排出， 当病人肾功能不全时会发生积累， 因此，对于肾功能不全患者建议减少给药剂量。Muhl E 等人做了这样的研究： 6 例急性肾功能衰竭伴严重真菌感染的危重病人第一天接受 CVVHD，第二天接受CVVH， CVVHD 与 CVVH 模式均使用丙烯腈中空纤维过滤
23、膜，血液流速90mLmin-1 ，前稀释液流速 1Lh-1。 CVVHD 期间，滤过液流速为 1Lh-1，超滤率为 115890.5 mLh-1 和 116781.6 mLh-1。结果显示，对于氟康唑， CVVHD具有比 CVVH 更强的清除能力，其清除能力甚至超肾过功能正常时对氟康唑的清除。因此，当患者接受 CVVHD 治疗时，对于一些致命性的真菌感染，氟康唑的推荐剂量范围为 400-800mg Qd26。 3.2 伊曲康唑和伏立康唑 伊曲康唑和伏立康唑的非肠道给药剂型中辅料含有环糊精， 环糊精主要经肾脏代谢，为避免药物的积累，当病人肌酐清除率 30mLmin-1 时不建议使用伊曲康唑注射液
24、，病人肌酐清除率 50mLmin-1 则不建议使用伏立康唑的注射液。值得特别注意的是，对于接受任何一种 CRRT 模式的患者，均不建议使用此两种药物 0的非肠道给药剂型27。 3.3 两性霉素 B 脂质体复合物 Bellmann R 等人在研究两性霉素 B 脂质体药代动力学时发现，此药的药动学特点受 CVVH 的影响很小，对接受 CVVH 的病人，予以常规剂量即可28。 74 阿昔洛韦 阿昔洛韦主要经肾脏排泄，具有分子量小，蛋白结合率低，水溶性等特点，能轻易地被各种形式滤过。药动学数据表明，不论是 CRRT 的何种模式，在超滤速率及透析速率为 1Lh-1 的情况下，阿昔洛韦的剂量为 5 mgk
25、g-1 d-1 便足以治愈大部分的感染。当感染部位涉及中枢神经系统，如单纯疱疹病毒性脑炎，则需要加大给药剂量至 7.5 mgkg-1 iv q24h29。 5 万古霉素 肾功能不全的患者其体内万古霉素的半衰期显著延长30，病人接受 CRRT时建议调整万古霉素剂量31。 当 CVVHF 的条件为： 血液流速为 200 mlmin-1, 超滤液流速为 25 mLmin-1, 后稀释 , PAN 06 中空纤维膜，万古霉素的清除率约为250mg12h-1，此时，对于危重病人可采取首剂 15-20mgkg-1， 24h 后即给予维持剂量 250-500mg Bid 的用药方案，治疗期间需密切监测万古霉
26、素血药浓度32。 万古霉素在 CVVHDF 模式下的清除率是所有 CRRT 模式中最高的，因此给药剂量也须相应增大， DelDot等人认为， 当 CVVHDF条件为： 透析液流速 2Lh-1,滤过液流速 1Lh-1,液体总流失率 2Lh-1，血流速率 200 mLmin-1，万古霉素的维持剂量应为 450mg q12h，如将剂量进一步提高至 750mg q12h，则出现药物蓄积及清除不足的情况33。6 利奈唑胺 对于坏死性筋膜炎和慢性肾功能衰竭急性发作而需要接受 CVVHDF 的病人，使用利奈唑胺的常规剂量（ 600mg Bid）治疗万古霉素抗药性的尿路感染，Mauro LS 等人发现此时利奈
27、唑胺的清除率并无太大变化 ,无需增加给药剂量34。 7 多粘菌素 E 关于病人接受 CRRT 时多粘菌素 E 剂量没有太多的临床数据，且在确定多粘菌素 E 的剂量时应充分考虑患者的肾功能及其理想体重。根据临床经验以及粘菌素的药代动力学特点，建议接受 CRRT 的患者在超滤速率及透析速率为1Lh-1 的情况下的多粘菌素 E 剂量为 2.5 mgkg-1 q48h35。 8 达托霉素 肾功能正常情况下， 达托霉素的剂量为静脉注射 4mgkg-1 Qd， 连续用药 714 日。达托霉素药物分子比较大，而且主要通过肾脏排泄，肾功能不全患者的8使用剂量应当调整。而肌酐清除率低于 30mLmin-1 者，
28、则 4mgkg-1 q48h。 达托霉素的跨膜清除率的程度依赖于血液透析滤过形式、透析液及超滤比率。 CRRT 中超滤和透析的速率高可能会导致达托霉素的大量清除36。 9 氨基糖苷类 庆大霉素在体内不代谢，以原形经肾 小球滤过随尿排出。危重病人接受CRRT 时，针对革兰氏阴性菌，庆大霉素的维持剂量为 2mgkg-1 q24 48h，妥布霉素的维持剂量为 2mgkg-1 q24 48h，丁胺卡那霉素的维持剂量则为7.5mgkg-1 q24 48h37。 讨论 危重患者接受 CRRT 治疗时可能会显著提高某些药物的清除率，有必要调整有关药物的剂量。药物在 CRRT 状态下的清除量是可以衡量或估计，
29、 CRRT 使用的高通透膜对大多数药物都没有滤过屏障作用， 因此滤液中的药物浓度可从血液中的药物游离分数计算出。透析过滤使药物清除率增高，应使用校正因子进行估算。一种像估算肌酐清除率的方法也被建议，但由于当透析及滤过作用同时应用于 CRRT 时同样能够增加药物的清除率而受到应用的限制。 非毒性药物剂量增加30%被认为是安全的，以确保有足够剂量。但是安全范围狭窄的药物必须进行血药浓度检测，在适当情况下也可利用现成的参考剂量38。 一般来说，与蛋白结合率低的药物受 CRRT 各种形式的清除比较大。大多数亲水性抗菌药物的（如 -内酰胺类，氨基糖苷类，糖肽类）清除率较高，而脂溶性药物（如氟喹诺酮类，恶
30、唑烷酮类）由于非经肾脏排泄故受 CRRT 影响比较少0。但是也有一些例外，头孢曲松钠和苯唑西林，虽然是亲水性，但是主要靠胆汁排泄，所以受影响比较少。而左氧氟沙星和环丙沙星虽然脂溶性比较高，却主要经肾脏排泄。 根据 CRRT 特点，药物清除的程度与其透析滤过器材的表面面积、置换液的模式及超滤液和 /或透析液的流速有关，而非与药物的分子量相关。另外一些危重病人由于生理因素的改变（如低蛋白血症、体液增多等）而导致药物在其体内的药动学特点也随之而变化39。 由于在 CRRT 状态下药物的清除率除了与药物的性质有关外，还受 CRRT9自身的特点所影响，如透析液流速，溶质交换的形式等，所以上述所提及的有关
31、的药物剂量的调整都是在无残余肾功能的情况下给出的一个临床的参考， 除特别说明外，有关的剂量均为静脉途径给药时的剂量。 参考文献 1 何长民，张训 肾脏替代治疗学 M 上海科学技术出版社， 1999， 171. 2 范连慧，吴雄飞，赵洪雯，等 CRRT 在顽固性频发心衰尿毒症患者肾移植中的应用 N 第三军医大学学报 2004， 26(9)： 805 3 杨红英，谢守霞，贾孟良，等 抗菌药物临床应用调查与分析 J 中国药房 2006， 17（ 15） ： 1152 4 叶宥文 连续肾脏替代治疗在监护病房非肾性危重患者中的应用 J 中国临床实用医学 2007， 1(6)： 46 5 Fish DN，
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