1、肝豆状核变性 Hepatolenticular degeneration,HLD,解龙昌广医二院神经内科,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,HLD又称Wilson病(Wilsons disease，WD) WD为常染色体隐性遗传病。是由ATP7B基因突变导致机体铜代谢异常。WD的发病率约为0.5310000，以儿童和青少年发病为主，是常见的遗传性肝病之一。,生理：铜在血液中与白蛋白疏松地结合并运送至肝脏。在肝脏内大部分铜与2球蛋白结合成具有氧化酶活性的铜兰蛋白后再释入血液中。正常人血清铜中，约95%为铜兰蛋白，只有5%左右与白蛋白疏松地结合，在人体各脏器中也多以铜兰蛋白形式存在而发挥
2、其正常生理功能。,病理生理： 肝脏-铜兰蛋白合成的减少，与白蛋白疏松结合的铜显著增加，铜易于弥散到组织，主要沉积于中枢神经系统、肝脏、肾脏、角膜等处，引起各脏器形态结构破坏与功能改变。,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,绝大多数WD患者在5-35岁发病。然而，近年随着诊断水平的不断提高，5岁的WD患儿越来越多，甚至少数在2岁时就出现非典型WD的临床表现，亦有3岁患儿肝硬化及5岁患儿急性肝功能衰竭的报道。,临床表现-发病年龄,一般认为WD病的最大发病年龄40岁同时出现神经精神症状和WD生化及组织病理改变的患者。也应进一步行WD的筛查。,临床表现-发病年龄,WD患者的肝脏表现多种多样。可
3、表现为无症状的肝功能异常。也可表现为急性肝功能衰竭；儿童可无任何临床症状。偶尔可出现丙氨酸氨基转移酶(ALT)升高或肝肿大；患者的临床表现可与急性病毒性肝炎相似，也可出现自身免疫性肝炎的表现：有些患者只有生化检查异常。或肝活检时仅有脂肪肝改变。,临床表现-肝病表现,大部分WD患者肝损害症状隐匿、进展较缓慢，就诊时才发现肝硬化和脾肿大，甚至腹水。重症肝损害可出现呕血、发生急性肝功能衰竭。部分患者可出现脾肿大而肝硬化并不明显；脾大可引起急性溶血性贫血、血小板减少和急性肾功能衰竭。,临床表现-肝病表现,WD患者的神经精神症状一般出现在有肝病表现之后，发病年龄多在30-40岁。也可在儿童时期即出现精神
4、症状。,临床表现-神经精神症状,儿童期发生的常见症状有舞蹈样动作、手足徐动，并有小脑性共济失调、面部怪容、运动迟缓、张口流涎、构音障碍、吞咽困难、 肌张力异常等。上肢的扭转动作与快速无目的的动作相间，下肢呈跳跃性不规则步态。后期有持久性全身扭转痉挛姿态。,临床表现-神经精神症状,临床表现-神经精神症状,成人期发生的神经症状多以肌强直、运动减少和慌张步态为主。也可有震颤，但不像帕金森病那样具有规律性。,临床表现-神经精神症状,本病的精神症状表现为注意力和记忆力减退、反应迟钝、情绪不稳，常伴有强笑、傻笑，也可伴有冲动性行为或人格改变，后期表现为明显的痴呆；亦有边缘性头疼和失眠的报道；癫痫较罕见。,
5、临床表现-神经精神症状,除日常行为改变外，其他精神症状有抑郁、焦虑甚至是精神分裂症。大部分出现神经精神症状的患者伴有肝硬化的表现。然而也有不少患者没有任何肝脏病表现。,临床表现-神经精神症状,角膜K-F环是由铜沉积在角膜的周围缘所致。较明显的K-F环肉眼即可见。为靠近角膜周围缘的绿褐色或暗棕色的色素环。用裂隙灯检查可看得更为清楚。大部分WD患者用裂隙灯检查可发现角膜K-F环。然而角膜K-F环并不是WD所特有。慢性胆汁淤积性肝病及新生儿胆汁淤积也可出现角膜K-F环。但这些疾病很容易从临床表现上与WD相鉴别。,临床表现-眼科症状,临床表现-眼科症状,临床表现-眼科症状,临床表现-眼科症状,临床表现
6、-眼科症状,临床表现-眼科症状,临床表现-眼科症状,大量临床病例证实，以肝脏病变为主要表现的WD者中仅有4462出现角膜K-F环，而WD患儿通常不存在角膜K-F环。有神经精神症状的WD患者绝大多数可检测到角膜K-F环，但也有约5患者没有。,临床表现-眼科症状,其他眼科表现如色素沉积在晶状体囊壁时可出现向日葵样白内障。角膜K-F环和向日葵样向内障可在药物治疗或肝移植后逐渐消失，然而其消退率与临床疗效并不相关。,临床表现-眼科症状,WD患者除肝病和神经精神表现外，还有其他系统的表现。如肾脏疾病如氨基酸尿和肾结石，骨骼系统疾病如骨质疏松和关节炎。还有心肌病变，胰腺炎，不育症及习惯性流产等。铜在皮下沉
7、积可引起皮肤色素沉着、变黑，以面部和双小腿伸侧明显。,临床表现-肝外表现,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,除发病年龄非常小的患者外，一般WD患者都有血清转氨酶异常，许多患者的ALT轻度升高。但ALT的水平并不能反映其肝脏病变的严重程度。,辅助检查-肝功能,血CPN200 mgL(20 mgdL)是诊断WD的重要指标之一。血CPN50 mgL(5 mgdL)是诊断WD的有力证据。血CPN正常不能排除WD。,辅助检查-血清铜蓝蛋白(CPN),1一般WD患者24 h 尿铜100ug，但如发现患者24 h尿铜40ug，则提示WD的可能。需进一步检查确诊。 224 h尿铜1600 ug24
8、h，则支持WD的诊断。该试验主要用于患儿的诊断，在成年人其意义还不明确。,辅助检查-尿铜,肝铜含量250ugg肝干重是WD的最佳诊断指标，对于诊断不明确的青少年患者应进行该项检查。对未经治疗者，如其肝铜含量40-50ugg肝干重，一般可排除WD。对有活动性肝炎或有WD其他临床表现的患者。如肝铜含量为70-250ugg肝干重，则需进一步检查以明确诊断。,辅助检查- 肝铜含量,头颅CT显示双侧豆状核呈低密度，脑沟裂增宽。头颅MRI显示双侧豆状核T1-WI呈低信号，T2-WI为双侧性高信号。,辅助检查- 头颅影像学,辅助检查- 头颅影像学,C,A,B,辅助检查- 头颅影像学,A 双侧豆状核T1-WI
9、呈低信号，B T2-WI为双侧性高信号,辅助检查- 头颅影像学,双侧豆状核T1-WI呈低信号,辅助检查- 头颅影像学,双侧豆状核T2-WI为双侧性高信号 FLAIR豆状核为双侧性高信号,对任何临床及生化检查难以确定的疑似WD患者均应进行ATP7B全基因测序突变分析。,辅助检查-基因诊断,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,典型的WD诊断并不困难。常见的临床表现有包括发病年龄多在5-40岁、肝硬化、神经系统症状、角膜K-F环、血清铜蓝蛋白(CPN)降低等。然而，近一半的WD患者临床表现并不典型，这就需依据系统分析并借助病理和基因诊断等实验室检查来确诊。,诊断依据,临床上主要依据： 肝病史
10、、肝病征或锥体外系病征； 血清CPN显著降低和（或）肝铜增高； 角膜K-F环； 阳性家族史等四条进行诊断。符合或可确诊WD； 符合极可能为不典型的WD； 符合极可能为症状前WD； 如符合4条中的2条很可能是WD。,美国肝脏疾病研究学会(AASLD)推荐意见 13-55岁间任何不明原因的肝病患者均应考虑WD的诊断。年龄不能作为排除WD的诊断依据。 2任何同时具有肝病和神经精神症状表现的患者均应排除WD诊断。,3疑似WD的患者均应请有经验的眼 科医师用裂隙灯检查是否有角膜K- F环。但即使在以神经精神症状为主要表现的患者中也不能以角膜K-F环阴性作为排除WD诊断的依据。,4对所有有自身免疫性肝炎表
11、现的患 儿均应该进行WD筛查。 5对所有非典型自身免疫性肝炎的成年患者或对标准皮质激素治疗不敏感的患者均应进行WD筛查。 6对有非酒精性脂肪肝表现或肝脏病理检查发现有非酒精性脂肪肝改变的患者均应考虑WD可能。,7对任何伴有Coombs阴性的血管内溶血、血清转氨酶轻至中度升高或血清AKP(IUL)血清总胆红素(mgdL)比值2的急性肝功能衰竭患者均应高度怀疑WD。8对任何新确诊为WD患者的直系亲属均应进行WD筛查。,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,应避免高铜饮食如贝类水生动物、坚果、巧克力、蘑菇，动物内脏等。低铜饮食可延缓WD患者的发病年龄，有利于对疾病进展的控制。但不推荐将饮食控制
12、作为唯一治疗手段。饮用水应避免使用铜管输水或含铜容器存水，如水质含铜较高，则可使用饮水纯化系统去铜；也要避免使用铜质餐具。,治疗- 饮食,对任何有临床症状或有疾病活动表现的WD患者。均应开始行铜螯合剂治疗。初始治疗应用最多的是青霉胺。但近年曲恩汀的使用也越来越广泛。,青霉胺为铜离子螫合剂，是第一个用于WD治疗的口服药物，主要促进尿铜的排泄。一般用药26个月后患者的肝病临床症状如黄疸及腹水就会好转。但如要获得进一步缓解可能需1年左右的治疗。,治疗- 青霉胺,从小剂量逐步加量给药法可提高患者对青霉胺的耐受性，一般起始用药量为250500 mg/d，分24次给药，然后每47 d加量250 mg。直到
13、最大剂量(1 0001 500 mgd)。维持治疗用量为750 l 000 mgd，分2次给药。小儿给药一般按20 mg(kgd)计算，总量不超过250 mg，分23给药。 因食物会抑制青霉胺的吸收，一般饭前l h或饭后2 h服药。,治疗- 青霉胺,青霉胺的不良反应较多，约30的患者因严重不良反应而最终停药。早期过敏反应表现为发烧、皮疹、淋巴结肿大、中性粒细胞减少症、血小板减少症及蛋白尿。多发生于用药的第l3周，一旦出现早期过敏反应应立即停药。,治疗- 青霉胺,可用24 h尿铜检测青霉胺的疗效。一般初始治疗尿铜的排泄量最高，可能超过l 000ug/d；随着治疗延长(维持治疗期)，尿铜排泄量应维
14、持在200500ug/d。,治疗- 青霉胺,曲恩汀(三亚乙基四胺)与青霉胺类似为铜离子螯合剂，曲恩汀可促进尿铜的排泄。曲恩汀可有效治疗WD，特别是那些对青霉胺治疗不耐受或不适于青霉胺治疗的患者。,治疗- 曲恩汀(trientine),曲恩汀用量一般为750 1 500 mgd 。分23次给药；维持治疗一般用量为750 mgd 或l 000 mgd。小儿用量按20 mg(kgd)计算，总量不超过250 mgd，分23次给药。一般应在饭前l h或饭后2 h服药。 有效的曲恩汀治疗，尿铜应该维持在200 500ug/d。,治疗- 曲恩汀(trientine),曲恩汀不良反应较少。到目前为止还没有曲恩
15、汀过敏的报道 。 全血细胞减少症也非常罕见。,治疗- 曲恩汀(trientine),锌剂治疗WD的药理机制不同于青霉胺和曲恩汀。锌剂主要是干扰铜离子在胃肠道的吸收。锌剂一般用于维持治疗或无症状的初治患者。,治疗- 锌剂,对于大龄儿童或成人一般用量为：150 mgd分3次给药；如特殊情况不能每天3次给药时，至少要保证每天2次给药。对于50 kg体重的儿童用量为75 mgd，分3次给药；对5岁的小儿目前还没有确定用药剂量。,治疗- 锌剂,有效的锌剂治疗应从临床转归、生化指标的改善及24 h尿铜(一般24 h尿铜75ug)来综合评估。,治疗- 锌剂,TM是一种非常强大的去铜药物。其通过以下2种机制排
16、铜。抑制胃肠道铜离子的吸收；结合血清铜。 TM是一种目前仅在美国应用的试验性药物。,治疗- 四硫钼酸铵(TM),抗氧化剂主要是指维生素E。可能会对治疗有辅助作用。,治疗- 抗氧化剂,美国肝脏疾病研究学会(AASLD)推荐意见 1对有临床症状患者可选择一种铜离子螯合剂(青霉胺或曲恩汀)进行初始治疗：曲恩汀可能耐受性会更好。,2所有患者均应避免高铜饮食。特别是在初始治疗的第1年。 3对无症状或处于维持治疗的患者。可选用1种铜离子螯合剂或锌剂治疗；曲恩汀可能耐受性会更好。,4对任何WD所致急性肝功能衰竭的患者。均应考虑肝移植治疗或立即进行肝移植治疗。 5对铜离子螯合剂治疗无效的失代偿肝硬化WD患者应立即进行肝移植评估。,6妊娠期间应继续WD治疗 。 但青霉胺和曲恩汀的用量应予合理减少。 7除肝移植外。所有WD的治疗都是终生维持不间断的。,概述 临床表现 辅助检查 诊断 治疗 随访,常规随访监测包括血清铜、血清CPN、肝生化指标、国际标准化率、全血细胞计数、尿液分析(特别是螯舍剂治疗的患者)、定期体检至少每年2次。接受螯合剂治疗的患者无论治疗的疗程有多长，均应进行全血细胞计数和尿液分析。 24 h尿铜排泄量至少每年检测1次。如患者的依从性差或剂量调整时则需更加频繁的监测。,谢谢,
