治疗骨质疏松的药物研究进展.doc

1、治疗骨质疏松的药物研究进展张元平 1 崔继秀 2 郭飞 11 兰州军区临潼疗养院附属医院骨科，陕西，西安，7106002 兰州军区临潼疗养院疗养一科，陕西，西安，710600【摘要】 骨质疏松症(osteoporosis,OP)是指单位体积内骨量减少,骨组织显微结构的异常,导致骨脆性增加和易发生骨折为特征的全身性疾病。是目前老年人的常见病和多发病之一, 分为原发性、继发性和特发性三大类, 以原发性骨质疏松最为多见，其主要临床表现为骨痛和骨折。目前治疗原发性骨质疏松的药物很多,主要有:抑制骨吸收的药物,包括雌激素、降钙素、双磷酸盐等；增加骨形成的药物包括甲状旁腺激素、氟化物、硼剂。还有其他一些辅

2、助药物,包括钙剂、活性维生素D3等；中医中药。近年来,骨质疏松症治疗的药物国内外研究有了很大进展,以下就关于骨质疏松症治疗药物方面的研究进展作一综述。关健词 骨质疏松 药物 治疗 研究进展 1 骨吸收抑制剂 这类药物主要是通过抑制破骨细胞形成或抑制破骨细胞的活性,从而抑制骨的吸收来减缓骨钙的丢失;但由于骨质疏松症患者通常都会钙吸收不足,若单独应用此类药物则可能造成低钙血症,因而通常都要求与钙及维生素 D 制剂特别是活性维生素 D 制剂同时服用。11 依普拉芬 1 依普拉芬(Ipriflavone,Ipr)是一种植物性雌激素类药物，属异黄酮衍生物,可直接作用于骨,能抑制骨吸收;并可同时促进雌激素

3、刺激甲状腺释放降钙素,兼有雌激素和降钙素的某些治疗作用。意大利、日本等国完成的 60 多项依普黄酮安全性和顺应性临床研究显示,在 2769 例服用依普黄酮加钙剂及 363 例服用安慰剂加钙剂的对照试验中,轻微胃肠道副作用发生率分别为 14.5%和 16.1%,说明依普黄酮没有增加副作用的发生率，长期服用依普黄酮是安全的。依普黄酮具有不良反应少、适用范围广等优点。依普黄酮为口服剂型,长期用药治疗依普黄酮既方便又经济,因此可作为防治骨质疏松症的新型有效药物。12 激素类 雌激素(estrogen)分泌减少或缺乏是引起绝经后骨质疏松症的主要病因,目前大量动物实验和临床观察所证实,雌激素替代疗法(es

4、trogen re-placement therapy,ERT)是治疗绝经后骨质疏松症的有效治疗方案,绝经妇女补充适量雌激素可以缓解雌激素缺乏所造成的各种绝经后症状。雌激素的作用机制 2:(1)抑制骨转换,减少破骨细胞数量且抑制其活性;(2)直接作用于骨的雌激素受体,影响钙调节激素和骨吸收因子的产生;(3)促进降钙素分泌而抑制骨吸收,促进肠钙吸收,抑制甲状旁腺激素(PHT)分泌而减少骨吸收;(4)降低前列腺素 E2(PGE2),抑制白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)和肿瘤坏死因子(TNF)的释放。但由于长期应用雌激素的不良反应有乳腺癌、子宫内膜癌、心血管意外及血栓栓塞等并发症的危险

5、,故已很少单独应用。单纯给予雌激素适用于无子宫者,如已切除子宫者常用药物为尼尔雌醇 3。雌孕激素替代疗法(hormone replacementtherapy,HRT)是指雌孕激素联合应用,加用孕激素的目的是为了对抗雌激素的子宫内膜增殖作用,同时孕激素有抑制骨吸收和促进骨形成的作用。目前临床除选用天然短效性激素外,常用其复方制剂,如含雌孕激素的诺康律、倍美力;雌雄激素合成的盖福润胶囊;雌孕雄激素合成的利维爱,结合雌孕片(倍美安)等。HRT 用于防治绝经妇女出现的骨质疏松,但其风险-效果比不理想,故而一些组织反对应用,一些组织限定应用 4。因此临床应用 HRT 必须严格掌握适应证及禁忌症, 权衡

6、利弊,定期随访和进行妇科、乳腺方面的检查,B 超观察子宫内膜厚度等以减少危险性。对 HRT 长期安全性仍需继续进行研究。1.3 选择性雌激素受体调节剂 选择性雌激素受体调节剂(selective estrogen receptormodulator,SERM) 化学结构类似于雌激素,是人工合成的非激素制剂,可以与雌激作者单位：710600 西安市, 兰州军区临潼疗养院附属医院骨科；崔继秀(1970-), 女，医学学士, 副主任医师，研究方向: 老年病的保健疗养素受体结合,选择性地作用于不同组织的雌激素受体,在不同的靶组织分别产生类雌激素或抗雌激素作用。它们对骨骼和心血管系统有雌激素激活作用,而

7、对子宫和乳腺少或无刺激作用,其代表药物有他莫昔芬(tamoxifene,TAM)、屈洛昔芬(droloxifene,DRO)和雷洛昔芬(raloxifene, RA)等。RA 是第一个被美国 FDA 批准用于预防和治疗绝经后骨质疏松症的SERM。与 ERT 相比,RA 不增加子宫内膜的厚度,不引起阴道出血 5,可显著降低浸润性乳腺癌的危险性(72%),对血脂代谢也有良好的作用,可降低低密度脂蛋白(LDL-C)和甘油三酯(TG),且又不引起 C 反应蛋白的升高。常见的不良反应是腿部痉挛痛和潮热,一般不严重,很少引起停药，其罕见的严重不良反应是深静脉栓塞 6。1.4 双膦酸盐(bisphospho

8、nates,BP) 双膦酸盐是一类与含钙晶体有高度亲和力人工合成物。双膦酸盐与骨中羟磷灰石结合后,羟磷灰石被溶解成“无定型”磷酸钙，并且抑制“无定型”磷酸钙和羟磷灰石的双向转变过程。近年来,许多大规模、多中心有关双膦酸盐药物防治骨质疏松症的临床试验结果均证明其有确切疗效。BP 主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收 7:(1)抑制破骨前体细胞的分化和募集,从而抑制破骨细胞的形成;(2)破骨细胞吞噬 BP,导致破骨细胞凋亡;(3)附着于骨表面,影响破骨细胞活性;(4)干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号;(5)通过成骨细胞介导,降低破骨细胞活性。迄今为止,临床应用的双膦酸盐药物已有三代产品:第一代

9、为羟乙膦酸盐或依替膦酸盐,在治疗剂量时会引起骨矿化障碍,现多采用间歇周期性给药方法;第二代药物有氯屈膦酸盐、帕米膦酸盐和替鲁膦酸盐,都能抑制骨吸收,对骨矿化的影响很小;第三代药物有阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐和卓能屈膦酸盐,均为高效的骨吸收抑制剂,而且治疗剂量不引起骨矿化障碍。其中阿仑膦酸盐已被美国FDA 批准用于预防绝经后骨质疏松症,以及治疗糖皮质激素引起的男性和女性骨质疏松症。双膦酸盐在肠道的吸收率仅 1%5%,所以强调空腹、单独使用,且于服药 2 h 左右再进食。双膦酸盐类药物的副作用主要是胃灼热、恶心呕吐、食管炎、食管溃疡以及其它胃肠道不良反应。1.5 降钙素(calcitonin,CT)

10、CT 是甲状腺 C 细胞分泌的由 32 个氨基酸组成的单链多肽激素，CT 通过与破骨细胞上的 CT 受体相结合,抑制破骨细胞的活性,一方面减少破骨细胞的数量;另一方面减慢其成熟速度,从而发挥抑制骨吸收的作用,以减少骨量的丢失。同时CT 还能促进成骨细胞的增生,有利于骨形成,增加骨密度 8,9。CT 可作用于神经中枢特异性受体,升高 -内啡肽水平,还能阻止钙离子进入神经细胞,抑制疼痛递质前列腺素的合成,在治疗骨质疏松症引起的全身性疼痛方面效果明显 10。另外，CT 还有较强的止痛作用,尤其是骨痛。CT 抑制骨吸收的作用并不持久,长期应用易发生脱逸现象,即随着用量的增加和疗程的延长,CT 的作用会

11、逐渐减弱甚至消失,其发生原因可能主要与 CT 受体活性改变有关11。长期使用 CT 会引起低血钙和继发性甲状旁腺功能亢进,应配伍使用钙剂和维生素 D。目前能够人工合成的有 4 种,即鲑鱼降钙素(密钙西,sCT)、鳗鱼降钙素(益钙宁,eCT)、人降钙素(hCT)和猪降钙素(pCT),前 2 种较为常用。常用的有密钙息(Miacalcic)注射剂及鼻腔喷雾剂、益钙宁(Elci-tonin)注射剂。2 骨形成促进剂21 氟化物 近年来氟化物治疗骨质疏松的应用并不广泛，主要是因为发现应用氟化物治疗的患者椎体骨折的发生率并未减少。最新临床研究显示,适当剂量的氟化物能在提高骨密度的同时降低骨折率，氟化物与

12、抗骨吸收药物如双磷酸盐类或雌激素受体调节剂雷诺苷芬联合应用,对升高骨密度、减少骨折发生率方面明显优于单独用药 11 ,12 。22 甲状旁腺激素及甲状腺旁激素相关肽 甲状旁腺激素 parathyroid hormone , PTH 是维持机体钙磷代谢平衡的一种重要的调钙激素, 是重要的骨形成促进剂。PTH 与受体结合后, 通过活化cAMP依赖的蛋白激酶A 及钙离子依赖的蛋白激酶C信号传导途径发挥生物作用。PTH 通过促进成骨祖细胞增生分化、直接抑制成骨细胞凋亡延长成骨作用时间、促进衬里细胞向成骨细胞转化及刺激成骨细胞产生促进胰岛素样生长因子-1 ( Insulin like Growth Fa

13、c-tor I , IGF-I) 和转化生长因子发挥其骨合成效应 13 。PTH促进骨骼合成代谢作用基于低剂量及间歇给药方式。PTH间歇给药主要增加小梁骨, 以及小梁骨和骨皮质微结构参数的改良。PTH 大剂量应用时, 一方面引起破骨细胞广泛活化,另一方面成骨细胞的功能受到抑制。临床研究表明, PTH可使骨密度增加, 再次发生骨折的危险性降低, 不良反应较少, 主要有恶心、头痛和头晕。Chuengsamarn 14 认为, 由于夜间PTH 血浆水平比餐后补钙者高, 睡前给PTH 加补钙的方法倾向于减轻骨吸收。2002 年礼来公司生产的特立帕肽rhPTh 1-34 已被美国FDA 批准作为骨质疏松

14、的治疗药物。作为一种新型的骨形成促进剂, PTH 与骨吸收抑制剂的联合应用问题也引起关注 15 。PTH 1-34 与雌激素合用作用强于二者单独应用。PTH 应当与钙、维生素D同时使用, 并可以联合激素替代治疗。阿伦膦酸钠与PTH 同时应用治疗骨质疏松, 疗效并不强于单独应用;双磷酸盐会减弱PTH 刺激骨形成、增加骨密度的能力。多数学者认为PTH不应与双磷酸盐类药物同时应用,甚至先前用过的双磷酸盐类药物也会减弱PTH 的骨形成作用; 建议在PTH应用1 年半至2年停用后, 再给予双磷酸盐类巩固其作用。未证实PTH 与降钙素的交替使用有效。甲状旁腺激素相关肽( PTHrP) 因其氨基末端结构和功

15、能与PTH 十分相似而得名。动物实验证明它确实可以促进大鼠的骨骼形成, Horw-itzat 16 等的临床试验表明, 血清骨钙素升高, 反映骨吸收的脱氧吡啶啉等无升高 , 而且大剂量(超过PTH 1020 倍) 用药对内环境矿物质的稳定没有不良影响 , 也未出现明显副作用。这可能是因为PTHrP 吸收和清除速度比PTH 快, 因此认为PTHrP只选择性地刺激骨形成, 不激活甚至降低骨吸收过程, 是一种优于PTH的纯粹的骨形成促进剂。2. 3 锶制剂 锶是一种化学性质类似于钙的元素,低剂量的锶对成骨细胞有促进作用和对破骨细胞有抑制作用 17。雷尼酸锶(strontium ranelate)是法

16、国 Servier 公司开发的骨形成刺激剂,在欧洲已用于骨质疏松症的治疗。可以促进成骨细胞分化, 阻碍破骨细胞形成,通过促进骨形成抑制骨吸收来增加骨强度, 从而使骨交换达到平衡。人体对雷尼酸锶的耐受性较好。因此, 口服 2 g/ d 雷尼酸锶对治疗有或没有脊椎骨折史的绝经期妇女骨质疏松症是一种有效、安全的方法。它可以活化骨细胞表达的细胞外阳离子信号通道受体, 包括 Sr2 + 在内的二价阳离子可以激活骨细胞。此外, 体外研究表明, 雷尼酸锶刺激成骨细胞的作用与经由 HEK293 细胞介导的钙感知受体 (HEK-calcium-sensing receptor ,HEK-CaR)有关 18 。2

17、. 4 瘦素 瘦素是一种能引起摄食减少、体内能耗增加的抗肥胖因子, 近来的研究 19表明它同样参与了骨形成的调节。瘦素在中枢是抑制骨形成的。Ducy 等发现, 瘦素缺陷的ob/ ob 小鼠和瘦素受体缺失的db/ db 小鼠, 尽管存在皮质醇增多症及雌激素缺乏, 但骨密度明显增高,骨形成速率增加, 比野生型小鼠骨量增加40 %。 在A -ZIP/ F1 转基因小鼠模型中, 瘦素水平低, 骨量增加但体质量轻。因此, 瘦素导致骨量增加不是由于体质量增加机械负荷刺激的结果。瘦素在外周是促进骨形成的。骨细胞有瘦素受体表达, 瘦素可直接作用于成骨细胞,促进其分化和成熟。瘦素抑制破骨细胞产生, 可能是通过提

18、高在外周血单核细胞中骨保护(osteoprotegerin , OPG) mRNA 和蛋白质表达, 作用于RANDKL/ RAN K/ OPG系统,降低RAN KL mRNA 表达水平。瘦素是骨重建的重要调节剂。但它在骨重建过程中的调节机制尚不完全清楚。2. 5 他汀类 基础研究 20 认为, 他汀类药物有促进成骨、增加松质骨骨量及抗压强度、抑制骨吸收的作用。临床研究认为, 他汀类药物可增加骨密度, 提高骨的合成代谢生化指标, 降低骨折的危险性。但也有试验不支持他汀药物能促进成骨作用, 尤其在降低骨折危险性上有很大分歧。再者, 他汀类药物进入体内后首先在肝脏进行代谢, 只有很少量药物进入骨细胞

19、, 还需要在药代动力学上加以调整以增强其促进骨形成的作用, 而不能削弱其治疗作用。2. 6 高选择性EP4 受体激动剂庚酸内酰胺, 经过高通量筛选证实为高选择性EP4 受体激动剂, 体外试验表明它的EP4激动效应提高了30 倍。对去卵巢骨质疏松大鼠的试验表明它有促进骨合成代谢的作用 21 。2. 7 环孢素A 环孢素A 22是用于器官移植后的免疫抑制剂, 通过抑制钙调神经磷酸(calci-neurin , Cn) 和激活T 细胞核因子( the Nuclear Factor of Activated T Cells , NFAT) 发挥作用。目前的研究认为，环孢素对骨形成具有双向作用。一种观点

20、认为环孢素抑制了Cn/NFAT 信号传递, 从而阻碍了骨形成, 但未得到较多临床报告和动物试验的充分支持。Hyeonju 等则认为低浓度的环孢素促进骨形成与成骨细胞分化, 增加骨物质; 而高浓度的环孢素则促进了骨吸收。3 中药 很多中药具有抗骨质疏松作用, 如植物雌激素类和补肾类中药: 淫羊藿、葛根、蛇床子、地黄、骨碎补、黄芪、补骨脂、龟板、牛膝、杜仲、鹿角胶、山药、牡蛎、当归、菟丝子、山萸肉、茯苓、白术、肉苁蓉、党参、紫河车、丹参、枸杞子等等。淫羊藿总黄酮HEF对促进骨形成和抑制骨吸收都具有重要意义。葛根素可提高骨组织的内硬度, 对预防腰椎压缩性骨折可能有益。蛇床子总香豆素的成分之一蛇床子素

21、能提高去卵巢大鼠股骨骨密度,具有抑制骨吸收、促进骨形成的作用, 对预防和治疗骨质疏松有重要意义。但更多的是采用复方制剂, 如骨康胶囊、益肾壮骨冲剂。中医治疗骨质疏松提出了补肾壮骨、健脾益气、活血通络的三个基本原则, 这三个基本原则对骨质疏松的中医治疗具有重要指导意义 23。随着中医理论对骨质疏松症认识的不断深入和中药学的不断发展, 中药治疗骨质疏松症会有广阔的应用前景。随着中西医对骨质疏松症认识和研究的不断深入, 西药和中药结合治疗骨质疏松症将会是一个发展的趋势，彼此可以取长补短，相互促进疗效，减少药物的副作用，定会有可喜的前景。二十一、骨质疏松用药1. 治疗骨质疏松的药物有哪些？人体的骨骼主

22、要是承担人的体重和保证人的运动，是一个非常重要的基本结构，因此必须要足够的坚强。骨本身是由很多很密的网状组织构成的，包含蛋白质、矿物质（钙）等。如果某些原因导致骨含有的矿物质逐渐减少到一定程度，这样骨头就会变得很软弱，就没有足够力量去承担身体活动产生的力量，骨头也就比一般人更容易折断。这个过程是无声无息的，自己是感觉不到的，等到骨质丢失到一定程度发生了骨折的时候往往才被发现。骨质疏松分为原发性和继发性，所谓原发性骨质疏松症主要是由于年龄的原因，女性比男性更容易得。而继发性的骨质疏松主要是由于一些疾病引起的，比如代谢性疾病、甲状腺疾病、糖尿病、肾脏病等。对于大多数人来说更主要的应该是关注原发性的

23、骨质疏松。 治疗骨质疏松症药物按其作用主要分为三类。（1）骨吸收抑制剂。激素替代疗法。用于绝经后妇女骨质疏松症的治疗，已有 70 多年历史，国际上普遍接受该法。为防治绝经后骨质疏松症的首选疗法。常见药物有：尼尔雌醇、雌二醇、雌三醇、利维爱（替勃龙）等。雌激素受体调节剂。是人工合成的类似雌激素的化合物，它与雌激素作用非常相似，但可完全拮抗雌激素对子宫和乳腺的刺激，不引起子宫内膜和乳腺细胞增生，不增加致癌危险。常见药物有雷洛昔芬。二膦酸盐。是 20 世纪 80 年代开始应用于临床的新型骨吸收抑制剂，二膦酸盐与雌激素作用相似，但后者仅用于女性，而二膦酸盐男女均可使用。该类药物可分为 3 代：第一代有

24、依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠；第二代有替鲁膦酸钠、帕米膦酸钠；第三代有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依本膦酸钠等。降钙素。是人体调节骨钙代谢的一种内源性激素，是治疗伴有骨痛、高钙血症骨质疏松的首选药物，目前能够人工合成的有 4 种，即鲑鱼降钙素、鳗鱼降钙素、人降钙索和猪降钙素，前两种更为常用。常用药物有：密钙息和益钙宁。（2）骨形成促进剂。甲状旁腺素。它是体内钙平衡的主要调节者，对骨骼有合成作用，增加成骨细胞数量，减少其程序性死亡，促进骨形成，并显著减少松质骨的丢失及骨小梁厚度的减少。目前已有重组甲状旁腺激素上市。氟制剂。 氟化物是一种强有力的骨形成刺激剂，有稳定骨盐晶体结构的作用，抑制骨质吸收，促成

25、骨细胞分裂，显著增加中轴骨的骨质量。常见药物有氟化钠、单氟磷酸钙(特乐宝)。（3）骨矿化药品。钙剂。足量钙的摄人对正常骨的发育和维持是必要的，钙人量不足可降低骨量峰值和随衰老所致的骨量丢失。目前临床应用的钙剂很多，常见药物有碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙、乳酸钙、枸橼酸钙、氨基酸鳌合钙、盖天力、龙牡壮骨冲剂、钙尔奇 D、凯思立 D 和乐力胶囊等。维生素 D及其衍生物。维生素 D 是促进人体钙吸收的重要元素，原发性骨质疏松症患者都存在维生素 D 的生成和代谢障碍，导致活性维生素 D 的减少，因此必须加以补充。常见药物有阿法 D3、活性维生素 D3、阿法骨化醇、骨化三醇等。治疗骨质疏松症药物按其作用主

26、要分为上述三类，其他如骨生长因子制剂及中药也可用于治疗骨质疏松症。治疗骨质疏松症不仅需要用骨吸收抑制剂，防止骨量继续降低，而且需同时使用刺激骨形成的药物以增加骨量，可采用联合用药。骨吸收抑制剂只能维持骨量和暂时骨形成增加，骨形成刺激剂才能有效地提高骨量，这是目前世界治疗骨质疏松症新药研究的主要方向。2. 骨质疏松患者怎样科学合地补钙？钙是人体内最重要的元素之一 。全身 99的钙贮存在骨骼与牙齿中，组成身体最坚硬的部分。钙是骨骼的重要成分并且促进骨矿化，而骨骼作为贮钙的主要场所又承担着维持血钙浓度稳定的重任。所以，钙与骨骼健康的密切关系不言而喻。严重缺钙可导致动物与人类骨质疏松的模型早已公认为不

27、可质疑的科学事实。大量观察性研究和随机的临床试验的数据表明，补充钙和(或)维生素 D 能减少绝经后妇女骨量丢失和发生摔倒的危险。目前对于补充钙剂和维生素 D 在防治骨质疏松症中的地位基本达到国际共识，即对摄钙不足的人群补充钙剂和维生素D 是有益的，是防治骨质疏松症的“基础措施”。钙补充剂是防治骨质疏松症的“基础措施”，这充分说明其重要性。钙对骨骼健康虽然是有益的，但降低骨折危险的作用是微弱的， 因此单纯补钙不是防治骨质疏松症的唯一和全部措施，而是基础措施之一，同时还应当注重营养、锻炼、接触阳光等健康的生活方式。对于有明确危险因素的骨质疏松症高危人群或已经是骨质疏松症的患者，除补钙外，需要与其他

28、抗骨质疏松症的药物及治疗措施联合应用。总之，钙不仅是维持骨健康的基本元素，也是参与全身多系统生理功能的重要物质。尽管单纯补充钙剂不是防治骨质疏松的全部措施，但的确是重要的基础措施。因此，钙不能不补，也不能滥补。科学合理地选择钙剂和补充钙剂，才能真正地做到既安全又受益。3. 目前市场上常用补钙制剂有哪些？钙是人体终生所需的元素，人体总钙量的 99存在于骨骼和牙齿中，是骨骼正常生长和达到峰值骨量的物质基础。缺钙可引发几十种疾病，包括软骨症、抽搐症、肾结石和高血压、骨质疏松症等。钙制剂是防治钙缺乏症的重要药物。目前市场上的口服补钙制剂种类繁多，为临床医生和患者提供了更多的选择机会。钙制剂的分类方法有

29、以下几种。（1）根据成盐的性质分成三类即无机钙制剂类、有机钙制剂类、天然生物钙制剂类。无机钙如碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等；有机钙如乳酸钙、枸橼酸钙、氨基酸鳌合钙等；天然生物钙如活性钙、盖天力、龙牡壮骨冲剂等。（2）依据钙制剂的发展过程将其分为三代。第一代有乳酸钙、葡萄糖酸钙等制剂及中药龙骨、牡蛎等，其特点是溶解度较低、吸收较差，吸收率均在 30 40 ；第二代为活性钙及以活性钙为主要原料的制剂，其特点是对胃肠道刺激性大、生物利用度低，且有些生物钙的制剂中含有对机体的有害的元素，如镉、铋、铅等，长期服用会产生潜在的重金属中毒的可能；第三代为超微粉化碳酸钙制剂和氨基酸钙制剂，如纳米钙、L天冬酸钙

30、等，其特点是溶解性好、吸收度好(其吸收率一般为 6080，也有达 90 以上者)、生物利用度高、对胃肠道刺激小，是目前较理想的补钙制剂。（3）按其组分分为单纯钙及复合钙两类：单纯钙是以碳酸钙、氯化钙、葡萄糖酸钙等其中的某一钙盐作为主体，再与辅料加工而成；复合钙剂是以 2 种以上的钙盐与酵母及各种维生素组成的(如维丁钙、巨能钙等)以增加钙的吸收，此类制剂是一种很有潜力的制剂。补钙原则上应以饮食补钙为主，增加富含钙质的食物供给量，一般不应提倡用钙剂来补充营养或代替食物补钙。经常接受日光照射和适量运动，可促进钙的吸收以增强体内骨钙的含量。对特殊群体，参考我国钙的每日供给量标准计算：每日补充钙量钙推荐

31、供给量-每日膳食钙量。根据情况适当补充不同剂型的钙剂，对儿童、孕妇、产妇、哺乳期妇女和老年性骨质疏松的治疗补钙，应同时注意必须予以适量维生素 D。4. 雌激素治疗骨质疏松时应遵循哪些原则？骨质疏松症是一个世界范围的、越来越引起人们重视的健康问题。目前全世界约 2 亿人患有骨质疏松症。其发病率已跃居常见病、多发病的第七位。它是指以骨量降低、骨组织结构退变、骨强度下降、骨脆性增加、骨折危险性增大为特征的代谢性疾病。目前，骨质疏松症治疗常用雌激素(激素替代治疗)作为主要的治疗方法。雌激素在全身多个部位均可发挥作用，具有多方面的效应，其中的某些副作用是绝经后妇女不需要、或者是有害的。长期单独使用雌激素

32、可使子宫内膜癌发生率增加，而联合应用雌激素与孕激素则可以预防子宫内膜癌的发生。乳腺癌与激素替代治疗的关系各文献报道不完全一致，多数认为连续使用 5 年以上时，乳腺癌的发生率升高。因此在使用激素替代治疗时应注意掌握以下原则：绝经后妇女如有绝经症状，又有骨质疏松症高危因素，应选用雌激素(子宫已切除)或雌、孕激素(子宫完整者)。对适应证范围妇女进行利弊评估，只要益处超过风险，就有应用价值。绝经早期应用激素替代治疗不仅可缓解症状，预防骨丢失，还因避免老龄化的影响，可能对心血管及脑起保护作用。绝经后连续应用激素替代治疗 5 年是安全的，如需应用 5年以上，经权衡利弊、在病人知道潜在风险的情况下，可以继续

33、应用。应用的最低有效剂量、药物种类及使用途径应个体化。评估利弊，一般一年一次，以决定是否需要或可以继续应用。5. 二膦酸盐类药物是什么？二膦酸盐是 20 世纪 80 年代开始应用于临床的新型骨吸收抑制剂,近年来，二膦酸盐类药物已发展成为最有效的骨吸收抑制剂。由于它能减少各种原因引起的骨吸收，因此被用来预防和治疗原发性骨质疏松症(老龄和绝经后)、制动引起的骨质疏松、骨肿瘤、成骨不全、骨纤维发育不良、炎性骨病等。还可用于糖皮质激素、甲状腺素及肝素等引起的继发性骨质疏松。另外，双膦酸盐还是恶性肿瘤及佩吉特骨病引起的高钙血症的一线治疗药物。二膦酸盐与雌激素作用相似，但后者仅用于女性，而二膦酸盐男女均可

34、用。二膦酸盐能抑制骨的吸收，防止骨质丢失，增加钙的利用。骨质疏松症患者的骨密度能较快增加，能明显改善骨质疏松引起的骨痛症状。二膦酸盐主要通过以下途径抑制破骨细胞介导的骨吸收:抑制破骨前体细胞的分化和募集，从而抑制破骨细胞的形成；破骨细胞吞噬二膦酸盐，导致破骨细胞凋亡；附着于骨表面，影响破骨细胞活性；干扰破骨细胞从基质接受骨吸收信号；通过成骨细胞介导，降低破骨细胞活性。二膦酸盐类药物迄今已开发出十几个品种，按药效学分为 3 代，第一代有依替膦酸二钠、氯屈膦酸二钠，除抑制骨吸收外，还有抑制正常矿化过程的不良反应，因此主张间歇性、周期性治疗，同时持续服钙剂。第二代有替鲁膦酸钠、帕米膦酸钠，治疗量不阻滞矿化；第三代有阿仑膦酸钠、利塞膦酸钠、依本膦酸钠等，不但消除了抑制正常骨矿化作用，而且抗骨吸收疗效增强。二膦酸盐的不良反应主要是胃肠道反应，如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。这可能是因为药物中所含氨基对消化道的刺激引起。因此，对食管炎、食管溃疡、糜烂、吞咽困难等患者禁用。不良反应除胃肠道反应外，还有注射局部刺激反应，故不宜静注和肌注，应缓慢静滴。