1、队列研究(高级) 赵一鸣，曾琳 北京大学第三医院临床流行病学研究中心 课程安排 第一次课（3学时） 大课讲授+知识 点讨论 队列研究衍生设 计类型 第二次课（3学时） 学生展示+讨论 结合学科特点， 考虑那些队列研 究衍生设计类型 可以应用于本学 科，并提出初步 设计方案。 队列研究 Cohort study 称为纵向研究（longituidinal study）， 是将一群研究对象按是否暴露于某一可疑 危险因素分组，随访追踪其结局（发病率 或死亡率）从而判断暴露因素和结局间的 关联及关联大小。 科研课题设计与实施2014 非暴露组 暴露组 现在 未 发生 结局 事件 发生 结局 事件 将来
2、未 发生 结局 事件 发生 结局 事件常见的队列研究类型 研究方向 前瞻性队列 回顾性队列 双向队列 研究对象 固定队列 动态队列 临床研究中的应用范围 治疗研究（疗效，安全性） 预后研究 病因研究 队列研究的特点 观察性 从因到果 一因多果 可以计算疾病或结局发生频率 研究（随访）时间在多数研究中较长 不适宜罕见病（结局）的研究 队列研究的衍生设计类型 病例-队列研究 调查随访研究 重复随访研究 临床病例注册研究 队列研究中存在的问题（一） 少（罕）见病的研究中随访了一段时间后仅 得到少量病人。大多数研究对象仅得到截尾 (censored) 观察结果, 这时如果要获得所有 对象的协变量资料作
3、统计分析, 则需花费大量 的资源进行调查、测量、录入等。 病例-队列研究 Case-cohort study 队列研究与病例-对照研究相结合的设 计形式。也称病例参比研究。 在队列研究开始后，从队列中用随机抽 样或分层随机抽样方法选出一个有代表 性的子队列为对照组，观察结束时，队 列中出现的所研究疾病的全部病例为病 例组，与上述对照组进行比较。 原理图示 初始研究队列（全队列） 所有对象都未患病，收集暴露信息和标本 收集更详细信息，实验室检测 资料分析 随访观察 剩余队列人群 随机抽取一部分对象 作为对照（子队列） 发病 未发病 发病 未发病 随访观察 病例组 对照组 全队列的构建 确定对照组
4、 病例队列研究的统计分析 OR值和OR 95%CI 暴露 病例组 子队列（排除病例） 合计 有 a b a+b 无 c d c+d 合计 a+c b+d n 巢式病例-对照研究 病例-队列研究 对照的选择 在发现病例时抽取， 与病例配比 研究开始即随机 抽取对照 对照适用范围 根据研究的疾病不同 需要分别选取对照 不同疾病可用 同一对照 分析方法 条件Logistic回归等 模型 Cox回归模型 结果指标 OR值 OR值和RR值 病例队列研究特点 1、对照是在随访之前随机选取的，不与病例进 行配比； 2、与队列研究相比，节约样本量，节省人力物 力。 3、随机对照组中的成员若在随访中发生疾病，
5、在资料分析时，既作为对照，也作为病例。 病例组和对照组有重叠，所以想要达到同样 的统计效力，病例-队列研究通常要比同样病 例数的病例-对照研究选择更多的对照； 4、可同时研究多种疾病，不同疾病的病例组不 同，但对照组都是同一组随机样本。 血清硒水平与上消化道癌症关联性的病例-队列 研究 研究目的：探索血清硒水平的高低与上消化 道癌症的关系。 确定研究队列(全队列) ：以林县 4 个乡镇的 年龄位于 40-69 岁之间的所有对象共 29,584 人作为研究队列。 确定对照组(子队列) ：采用分层整群随机的 方法, 抽取 1062 人作为对照组。 观察期限：从 1985 年至 1991 年 基线信
6、息的获取：研究之初对全队列的所有 对象进行面访调查、体检、并抽取10ml血样。 随访并确诊上消化道癌症病人 在随访期内共发现全队列中各种上消化道 癌症 1,179 例, 其中食道癌 640 例、胃贲门癌 435 例、其它胃癌 104 例。 排除其中血样不够或不合格者 100 例, 剩 余 1079例作为病例组 (包括食道癌 590 例、 胃贲门癌 402例、其它胃癌 87 例)。 资料分析：将病例组和子队列对象的协变量 信息抽出作统计分析, 根据全队列人群的硒水 平的实际情况将血清硒水平分为低、中低、 中高、高硒组共 4 个水平。 累计发病率 上消化癌症：1179/29584=39.85 食
7、道 癌 :640/29584= 21.63 胃贲门癌: 435/29584=14.70 其它胃癌:104/29584= 3.52 计算 RR 和 RR 的 95% 可信区间 用 Cox比例 风险模型计算, 以低硒组的 RR 为 1, 其它组与低 硒组进行比较。 调查随访研究 survey follow-up study 结合了横断面研究和队列研究的设计。 首先在横断面研究的靶人群中抽取一个 随机样本，然后对该随机样本中未患病 但仍有发病风险的人做队列研究。可以 估计同一靶人群的患病率及发病率。 目标人群 横断面调 查人群 无病 有病 暴露 非暴 露 无病 有病 无病 有 病 患病率 发病率 研
8、究实例 美国First National Health and Nutrition Examination Survey （横断面） Fruit and vegetable intake and risk of cardiovascular disease in US adults Periodontal Disease and Risk of Cerebrovascular Disease Chronic musculoskeletal pain and depressive symptoms 队列研究中存在的问题（二） 队列研究过程中，所研究的暴露因素及与研 究结局相关的协变量并不是一成不
9、变的，而 是可能存在随研究的开展而变化的，仅仅根 据研究开始时（基线）的暴露测量无法代表 真实的暴露情况。 重复随访研究 repeated follow-up study 亦称重复测量研究。 是两个以上的连续随访期的队列研究设计。其总 随访期可分为数个亚期，在每个亚期中均收集全 体参与者有关研究因素和疾病的资料。其间隔时 间根据研究目的为数年或数月。可估计不同暴露 组在个亚期的发病率。特别适合于研究因素改变 与疾病关系的研究 临床病例注册研究 Patient Registry RCT研究虽然有较高的证据等级， 但由于其外部真实性一直受到学 界质疑，因此，越来越多的临床 研究者把研究焦点放在多中
10、心的 临床病例注册研究上。 临床病例注册研究 多为观察性研究设计，真实世界临床研究。 有较为宽泛的入选、排除标准。 干预措施在临床实践中自然形成。 相对近期疗效和安全性，更关注患者的远 期预后。 往往有长期的随访。 临床病例注册研究多为队列 研究的设计形式 临床病例注册研究实例 北大医院肾内科 就诊、肾活检 进入透析、队列 临床病历 组织、体液、核酸 临床病理分 析 表型差异研 究 长期预后 硬终点 制定治疗方案、长期随访 临床资料 体液标本 预后因素 治疗反应的 生 物标志物 相关机制研 究 标本 和 数据的生 命 力在于 与临 床 病 人情况 的结 合 有 效的临床 资源库 疾病防治 制定
11、指南 影响政策 临床资源库: 逐步建全、完善 1980：建立肾活检患者的标本库 1990：DNA 2000：临床随访 逐步形成了基于患者随访资料-临床资料-生物标 本-的肾脏疾病资源库（www.renalonline.org） 临床资源库的规模 肾活检组织：2.5万例 血清、尿液和DNA各1万例 具有长期稳定随访的病例3000余例 IgA肾病850例； 狼疮肾炎220例； ANCA相关小血管炎300例； 抗GBM病200例； 药物相关的肾小管间质病200例； 腹膜透析400例； 血液透析200例； CKD社区人群（已追踪8年） 千余例 多数为国内乃至国际最大 临床资源库的特点 资料逐渐完备：
12、完整的临床资料、生物标本和长期随访结果； 在使用中完善，持续产出 引进先进的信息化管理： 改进随访数据库软件系统，满足临床科研需要； 专人专职计算机管理体系，确保出入库资料的准确性及完整性； 专病管理模式： 突出学科专业特点，数据库与专病门诊相结合 方便患者就医 保证数据库资源的可持续性、科学高效地收集和利用。 具体的临床注册队列 临 床 流行病 和CKD队列 IgA 肾 病的 系列研 究 自身免疫 性肾脏病 的系列研 究 ANCA相关小血管炎：300 例 陈旻 狼疮肾炎：220 例 于峰 抗GBM病：200例 崔昭 北京市血 液透析质 控中心 中国北方 腹膜透析 协作组 狼疮肾炎-病理表型
13、Yu F, et al. Clinicopathological characteristics and outcomes of patients with crescentic lupus nephritis. Kidney Int 2009;76:307-17 Yu F, Wu LH, et al. Tubulointerstitial lesions of patients with lupus nephritis classified by the 2003 International Society of Nephrology and Renal Pathology Society
14、system. Kidney Int 2010;77:820-9 Wu LH, Yu F, et al. Renal Vasculopathy in Lupus Nephritis Classified by the 2003 International Society of Nephrology and Renal Pathology Society Classification: A Large Cohort Study from a Single Center in China. Kidney Int 2013 Jan 9. Epub 2003-ISN/RPS 狼疮肾炎病理分型 新月体
15、间质病变 血管病变 足细胞病变 血管病变与肾脏预后 合并TMA 预后最差 ICD其次 原发性TMA ADAMTS-13 CFH 血浆治疗 抗B细胞治疗？ 抗补体疗法？ Wu LH 25(1):145-52 Wang FM, et al. Rheumatology (Oxford). 2012 Dec;51(12):2269-77 Song D, et al. Arthritis Res Ther Accepted 持续发表论文可能带来的： 1、调整治疗方案 2、修改病例分型 3、阐明发病机制 抗GBM病-临床表型与病生理机制 Cui Z, et al. Natural autoantibodi
16、es against GBM exist in normal human sera. Kidney Int 2006;69:894-9 Cui Z, et al. Anti-GBM disease with normal renal function. Kidney Int 2007;72:1403-8. Yang R, et al. Antigen and epitope specificity of GBM antibodies in patients with goodpasture disease with or without ANCA. J Am Soc Nephrol 2007;
17、18:1338-43 Zhao J 76:1108-15 Cui Z, et al. Natural autoantibodies to MPO, PR3, and GBM are present in normal individuals. Kidney Int 2010;78:590-7 临床上存在不同的临床表型 正常人血清中存在天然抗体 肾损害程度不等：肾功能正常、轻度受累、严重受累 抗GBM抗体演变成致病性抗体的规律？ 天 然抗 GBM抗体 Anti-GBM (+) 严 重肾受 累 Anti-GBM (+) 正 常肾功 能 正 常人 病人A 病人 C 抗 原决定 簇 扩散 3, 4 1
18、 、 2 、 3 、 4 和 5 亚 型转换 IgG2 、IgG4 IgG1 、IgG2 、IgG3 和IgG4 亲 和力提 升 低 亲和力 高 亲和力 治疗个体化 T细 胞调控的机理 ？ 3 Ea 、 Eb 3内其他位点 39 Anti-GBM (+) 轻 度肾受 累 病人B Cui Z, et al. Kidney Int 2006;69:894-9. Yang R, et al. J Am Soc Nephrol 2007;18(4):1338-43. Cui Z, et al. Kidney Int 2007;72(11):1403-8. Zhao J 76:1108-15. Cui
19、Z, et al. Kidney Int 2010;78(6):590-7. 该科室2005-2010年间SCI论文分析 作为责任作者发表SCI论文152篇 利用临床资源库的达70%以上 JASN和KI：20篇 利用临床资源库：15 Lancet：我国CKD流行病学 自身免疫性肾脏研究形成国际影响 NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY NATURE REVIEWS | NEPHROLOGY Chen M, et al. Nat Rev Nephrol. 2009;5(6):313-318. Cui Z, Zhao MH.
20、 Nat Rev Nephrol. 2011 Dec;7:697-706 Chen M, et al. Nat Rev Nephrol 2012 In press. 临床医生具有“临床队列研究”理念 有效的临床资源 与临床工作结合 不断调整、充实 持续产出 寻找表型差异背后的病生理机制和研究 疾病进展的危险因素 生物标志物、潜在的治疗靶点、病因 肾脏 病临 床注 册研 究的 体会 疾病防治 制定指南 影响政策 临床病例注册研究和多目标 多任务的临床研究方案 多目标多任务临床研究方案 44 d b 病历中多年积累的临床资料 a c 多目标多任务临床研究方案 a b c d 研究者 变形能力 多目
21、标多任务临床研究方案具有 变形能力。 横断面研究 队列研究 病例-对照研究 多目标多任务临床研究方案 45 多目标多任务临床研究方案 46 d b a c 横断面研究 研究者 多目标多任务临床研究方案 47 d b a E c E 队列研究 研究者 多目标多任务临床研究方案 48 d b a D c D 病例-对照研究 研究者 研究起点 多目标多任务临床研究方案 49 d b 现在 a c 将来 多目标多任务临床研究方案 a b c d 过去 研究起点 多目标多任务临床研究方案 50 d b a c 横断面研究 现在 研究起点 多目标多任务临床研究方案 51 d b a E c E 队列研究
22、现在 将来 研究起点 多目标多任务临床研究方案 52 d b a D c D 病例-对照研究 现在 过去 设计目标和原则 多目标多任务临床研究方案的设计 目标是满足今后临床研究长期发展 的需要，事先设想各种可能和需求， 做好规划和布局，设计好研究方案 背后“无形的手”。 多目标多任务临床研究方案 53 研究对象 以单病种或综合征为研究对象是研 究方案设计的基本要求，决定了多 目标多任务临床研究方案中研究对 象设计的要求与常规临床研究既有 相似点，又有不同点。 多目标多任务临床研究方案 54 研究对象 单病种或综合征是研究对象设计的 基础，入选标准保证纳入这些患者。 与单病种或综合征相似的患者是
23、否 入选？如果包括诊断研究和病因研 究，相似的患者要考虑纳入。 多目标多任务临床研究方案 55 研究对象 排除标准如何设计？ 排除标准过多将使今后的研究失去 许多机会。 不设计排除标准在操作实施中可能 会出现问题，无法操作。 多目标多任务临床研究方案 56 研究对象 是否要保留部分排除标准？保留哪 些排除标准？ 设计阶段研讨的重点。 在临床研究实践中验证保留或不保 留排除标准的必要性及其利弊。 多目标多任务临床研究方案 57 指标体系 设计观察指标要考虑今后研究的需 要和现实可行性。最简单的方法是 将目前临床工作中可以收集的信息 全部纳入，这样做的好处是可行， 缺陷是可能遗漏重要信息。 多目标
24、多任务临床研究方案 58 指标体系 另一种方法是从今后临床研究需求 入手，构建临床研究方案和对应的 指标体系。分析每一类临床研究方 案需要哪些指标，现有指标体系是 否包括了所有可能需要的指标。 多目标多任务临床研究方案 59 指标体系 指标体系设计还要考虑指标测量/ 收集的时间。基本要求是同质，要 有足够的时间点，要有合适的时间 窗。 临床研究方案需求是设计基础。 多目标多任务临床研究方案 60 指标体系 随访的可行性是设计中需要解决的 关键问题。临床常规中是否安排了 随访，有哪些时间点，随访哪些内 容，随访的临床目的等需要了解， 并作为设计测量时间点的依据。 多目标多任务临床研究方案 61
25、指标体系 增加随访的时间点需要慎重对待， 难度和投入都很大。 限定随访时间窗的宽度要平衡科学 性和可行性之间的矛盾，选择合适 的宽度。 多目标多任务临床研究方案 62 预评估 多目标多任务临床研究方案设计优 劣决定了今后应用的范围和产出。 可以从不同角度，如诊断、治疗、 预后、病因、描述出发，分析评价 研究方案是否需要改进。 多目标多任务临床研究方案 63 嵌入临床平台 从可行性角度考虑，多目标多任务 临床研究平台的方案设计应尽可能 利用临床工作平台现有条件，尽可 能减少研究平台收集临床资料对临 床工作的干扰，有如下获益。 多目标多任务临床研究方案 64 嵌入临床平台 保证医疗质量和医疗安全。 解决伦理问题比较容易。 改善研究者和患者的依从性。 降低实施的难度和成本，为保证数 据同质性和完整性奠定基础。 多目标多任务临床研究方案 65 注册研究的发展趋势 链接整合多个数据库 从横断面研究向纵向研究发展 住院资料注册 长期预后 住院资料注册 住院资料注册 长期预后 医疗支出数据 对临床的影响和推动 贴近临床真实世界 远期疗效和安全性评价变得可能 疾病预警 为个体化诊疗奠定基础 临床-科研一体化 临床实践的规范化
