1、266 魏小丽 徐瑞华 中山大学肿瘤防治中心 胃癌免疫治疗进展 胃癌是最常见的恶性肿瘤之一， 其发病率居恶性肿瘤的 第 3 位， 全球每年新发的胃癌病例数高达 100 余万人次， 我国 是胃癌发病率和死亡率较高的国家之一。胃癌起病隐匿， 大 多数患者就诊时已经处于进展期。传统的治疗方式有手术、 放疗和化疗， 但对于进展期胃癌， 疗效均有限， 进展期胃癌 5 年生存率不足 10%。近年来， 分子靶向治疗在胃癌领域有所 进展， 但仅部分人群可获益。寻找新的有效的治疗方法任重 道远。 免疫治疗是一种新兴的、 具有一定疗效的肿瘤治疗模式。 免疫治疗的基础是细胞免疫应答。在胃癌中， 免疫治疗的策 略和现
2、有方法包括： 过继性细胞治疗、 肿瘤疫苗和免疫检查点 的调节等。 既往免疫治疗在胃癌领域发展缓慢。 然而近年来， 在恶性肿瘤领域， 免疫治疗， 特别是靶向免疫检查点治疗的发 展突飞猛进。2013 年 12 月， 科学 杂志将肿瘤免疫治疗列 为十大科学突破之首 1 。2014 年， 癌症基因组图谱研究网络 的研究人员将胃癌分为四种亚型： EBV 阳性型、 微卫星不稳 定型、 基因稳定型和和染色体不稳定型， 研究成果发表在 自 然 杂志中 2 。其中 EBV 阳性型伴随 JAK2、PD-L1 与 PD-L2 基因的扩增， 提示该亚型存在着肿瘤微环境免疫抑制并可能 成为靶向免疫检查点治疗的潜在人群。
3、该研究成果受到业界 的广泛关注与重视。此外， 在 2015 年 ASCO 盛会中， 免疫治 疗作为热点， 成果丰硕。在恶性肿瘤领域， 免疫治疗的时代已 经开启。本文将对胃癌免疫治疗的进展进行综述。 一、 免疫检查点调节 免疫检查点是在免疫系统中的抑制性通路， 它们对于维 持自身免疫耐受、 调节生理性免疫应答的持续时间和幅度起 重要作用， 从而避免免疫反应对正常附属组织的损伤和破坏。 此外， 这些检查点可能与肿瘤的免疫逃逸相关。免疫检查点 通路由配体 / 受体的相互作用所调控。CTLA-4 是第一个应 用于临床的 T 细胞免疫检查点， 其次是 PD-1 与其主要配体 PD-L1。CTLA-4与P
4、 D -1 表达于淋巴细胞表面， 而 PD-L1 表 达于多种肿瘤细胞表面， 也可表达于抗原呈递细胞。当 T 细 胞被激活后， 细胞膜 CTLA-4 通过复杂的机制被上调， CTLA-4 与 CD28 竞争性结合 CD80 和 CD86 分子， 抑制共刺激信号， 从而抑制 T 细胞的功能。而 PD-1 与其配体 PD-L1、 PD-L2 结 合后， 通过抑制激活 T 细胞的激酶信号通路而发挥负调节作 用 3 。靶向 CTLA-4以 及P D -1 通路的单克隆抗体可以阻断 抑制性免疫信号 （ 图 1 ） 。它们在临床上对多种肿瘤显示出强 大的抗肿瘤效应， Ipilimumab 和 Nivolu
5、mab 已被 FDA 批准上 市， 分别用于黑色素瘤、 黑色素瘤和肺鳞癌的治疗。在胃癌领 域， 研究者们也对靶向免疫检查点治疗进行了一些探索和尝 试（表 1） 。 Tremelimumab 是一种全人源化的抗 CTLA-4 单克隆抗体， 已在恶性黑色素瘤、 肝癌、 肠癌、 恶性间皮瘤等多种肿瘤中进 行评估， 并显示出一定的抗肿瘤效应 4-8 。一项小型期临床 试验评估了 Tremelimumab 作为二线治疗对晚期胃及食管腺 癌的疗效， 结果于 2010 年被报道。 该研究共入组了 18 例患者， 受试者每 3 个月接受一次 Tremelimumab 治疗， 直至疾病进 展。结果有 1 例患者
6、在 8 程治疗后达部分缓解， 4 例患者在 治疗期间最佳疗效为疾病稳定， 中位至疾病进展时间为 2.83 个月， 中位总生存时间为 4.83 个月。尽管整体疗效一般， 但 Tremelimumab 在疗效达部分缓解的患者中显示出持久的抗肿 瘤效应。该患者入组时存在着多发肝、 肺、 肾上腺、 胸膜、 淋巴 结以及骨转移瘤， 在接受了 11 程 Tremelimumab 治疗后， 总生 存时间超过 32.7 个月 9 。这提示寻找疗效预测指标、 选择合 适的人群对于靶向免疫检查点治疗具有重要意义。 Nivolumab 是 一 种 抗 PD-1的全人源化单克隆抗体 ， 多项临床试验已证实它在多种肿瘤
7、中显示出卓越的疗效。 Nivolumab 分别于 2014 年 12 月、 2015 年 05 月批准用于晚期 或不可切除的、Ipilimumab （ 如果 BRAF V600 突变， BRAF 抑 制剂 ） 耐药的黑色素瘤和铂类为基础的化疗耐药的转移性肺 鳞癌的治疗。目前， 一项评估 Nivolumab 单药和 Nivolumab 联 合 Ipilimumab 治疗在进展期或转移性实体瘤中的疗效及安 全性的 / 期临床试验 （ NCT01928394 ） 正在进行中， 该研究 可入组 5 种肿瘤： 三阴性乳腺癌、 胰腺癌、 小细胞肺癌、 膀胱 癌以及胃癌。计划入组 410 例患者， 估计 2
8、017 年完成。而另 一项多中心随 机对照期临床试验 （ NCT02267343 ） ， 将评估 Nivolumab 在标准治疗失败的不可切除的复发或转移性胃腺 癌中的疗效， 该研究计划入组 480 例患者， 预期 2017 年 10 月 完成， 结果值得期待。267 胃 肠 肿 瘤 图 1 靶向免疫检查点治疗的机制 抗原特异性 T 细胞反应是由共刺激与共抑制信号共同调节的， 靶向免疫检查点治疗可阻断共抑制信号 表 1 胃癌中靶向免疫检查点治疗的临床试验 药物及治疗 疾病 临床试验注册号 临床试验 级别 状态 结果报道时间 / 预计完成时间 Anti-CTLA-4 tremelimumab 一
9、线治疗耐药的胃及食管腺癌 - 已完成 2010 年 Anti-PD-1 Nivolumab vs. Placebo 标准治疗失败、 不可手术的复 发或转移性胃腺癌 NCT02267343 进行中 2017-10 Pembrolizumab 晚期胃或胃食管结合部癌 （ PD- L1 阳性 ） NCT01848834 b 停止招募 2 015-06 Pembrolizumab+mFOLFOX 6 晚期消化道肿瘤 （ 包括胃癌 ） NCT02268825 /a 进行中 2020-01 Anti-PD-L1 MDX-1105 晚期实体瘤 （ 包括胃癌 ） NCT00729664 停止招募 2012 年
10、 MEDI4736 晚期实体瘤 （ 包括胃癌 ） NCT01693562 进行中 2017-11 Avelu mab 晚期实体瘤 （ 包括胃癌 ） NCT01772004 进 行 中 2017-04 晚期实体瘤 + 晚期胃癌 NCT01943461 进行中 2016-02 Anti-PD-1+anti-CTLA-4 Nivolumab vs. Nivolumab+Ipilimumab 进展期或转移性实体瘤 （ 包括 胃 癌） NCT01928394 / 进行中 2017-03 Anti-PD-L1+anti-CTLA-4 MEDI4736 vs. Tremelimumab vs. MEDI47
11、36+ Tremelimumab 复发或转移性胃及胃食管腺癌 NCT02340975 b / 进行中 201 7-11 268 中国临床肿瘤学进展 5 另一种高特异性的人源化的抗P D -1单克隆抗体 Pembrolizumab （ MK-3 4 7 5 ） ， 在一项大型随机 期临床试验 KEYNOTE-001 （ NCT01295827 ） 中， Pembrolizumab 在 135 位 转移性黑色素瘤患者的总有效率达 38%， 另一项 期临床试 验 （ NCT01295827 ） 则在 173 例 Ipilimumab 耐药的晚期黑色 素瘤患者中再 次验证了 Pembrolizumab
12、 的疗效， 总有效率为 26% 10-11 。FDA 于 2014 年批准其用于治疗晚期或不可切除 的、Ipilimumab （ 如果 BRAF V600 突变， BRAF 抑制剂 ） 耐药的 黑 色素瘤。其在非小细胞肺癌中的疗效近期也得到了一项 期临床试验的验证 12 。在 2015 年 ASCO-GI 会议上， Muro 报 道了一项 b 期临床试验 KEYNOTE-012 （ NCT01848834 ） ， 对 165 位晚期胃癌或胃食管结合部肿瘤的患者进行筛查， 40% 患 者（6 5 位）为 P D -L1 阳性 （ 定义为 PD-L1 基质染色阳性或 肿瘤细胞染色阳性率1% ） ，
13、 其中有 39 位患者每 2 周接受一 次 Pembrolizumab （ 10mg/kg ） 治疗。研究结果显示客观缓解率 为 22.2%， 13.9% 患者病情稳定。6 个月无进展生存与总生存 率分别是 24% 与 69%。此外， 该研究中还观察到了 PD-L1 表 达与反应率、 无进展生存之间存在着联系。本研究提示采用 PD-L1 阳性作为筛选指标， 有可能富集能从抗 PD-1 单克隆抗 体治疗中获益的人群。一项正在进行中的 /a 期临床试验 （ NCT02268825 ） 拟评估 Pembrolizumab 联合 mFOLFOX6 方案 化疗在晚期消化道肿瘤中的疗效及安全性， 拟入组
14、128 例晚 期结直肠、 胃食管、 胰腺及胆道肿瘤患者， 该研究于 2015 年 1 月开始启动， 计划于 2020 年结束。 2012 年发表于 新英格兰杂志 的一项多中心 期临床 试 验 （ NCT00729664 ） ， 评 估 了 抗 PD-L 1单克隆抗体M D X - 1105 （ BMS-936559 ） 在多种晚期实体瘤中的疗效， 研究总共入 组了 207 例患者， 其中包括 7 例胃癌。在黑色素瘤、 非小细胞 肺癌、 卵巢癌以及肾细胞癌中， 观察到了 6%17% 的有效率， 然而入组的 7 例胃癌中， 无一例有效。 然而对抗 PD-L1 单克隆抗体在胃癌中疗效的探索方兴 未
15、艾。MEDI4736 也 是 一 种 抗 PD-L1 单 克 隆 抗 体， 在 2015 年A S C O会议中 ， S e g a l N等人报道了一项 期临床试验 （ NCT01693562 ） ， 虽然截止至报道时仅有 6 周的中位随访时 间， 但已观察到 MEDI4736 在多种肿瘤， 包括胃癌中均具有一 定疗效。在今年 ASCO 会议中， 另一种抗 PD-L1 单克隆抗体 Avelumab （ MSB0010718C ） 在多种肿瘤中开展的 期临床试验 （ NCT01772004 ） 也被报道， 该试验目前已入组超过 700 例患 者， 计划入组总病例数 1570 例， 其中胃及胃食
16、管结合部腺癌 患者共 150 例。预期在 2017 年 4 月试验结束。而另一项由 日本学者开展的评估 Avelumab 用于晚期实体瘤治疗的 期 临床试验 （ NCT01943461 ） 也正在招募中， 该研究在完成剂量 爬坡后的后继拓展试验部分将集中于亚洲胃癌患者。计划入 组 38 例患者， 于 2016 年 2 月完成。目前， 一项 2015 年 1 月 启动的 b/期临床试验 （ NCT02340975 ） ， 拟评估 MEDI4736、 Tremelimumab 单药或联用在复发或转移性胃及胃食管腺癌中 的疗效及安全性。该研究计划入组 174 例患者， 预期在 2017 年 11 月
17、试验结束。 在恶性肿瘤领域， 靶向免疫检查点的单克隆抗体治疗 相关的研究正蓬勃发展， 胃癌也是热门肿瘤之一。虽然上 述临床试验中， 靶向免疫检查点治疗在未经筛选的胃癌患 者中的效果并不如黑色素瘤、 非小细胞肺癌等鼓舞人心， 但 KEYNOTE-012 研究显示， 经过筛选的 PD-L1 阳性的晚期胃癌 或胃食管结合部肿瘤， 接受抗 PD-L1 治疗可达到 22.2% 的有 效率。Herbst 等对 277 例晚期实体瘤患者进行 PD-L1 免疫组 化检测， 发现不论是在肿瘤浸润的淋巴细胞， 还是在肿瘤细胞 中， 胃癌中 PD-L1 的阳性率均不及黑色素瘤、 非小细胞肺癌、 肾癌等肿瘤。事实上，
18、 大多数胃癌并不像上 述几种类型的肿 瘤一样， 能够诱导效应性 T 细胞的反应 13 。通过某些指标， 有效地筛选出可获益于靶向免疫检查点治疗的患者在胃癌中 显得尤为迫切。 既往研究发现 PD-L1 表达、 肿瘤 / 间质淋巴细胞浸润可 能是预测靶向免疫检查点治疗的疗效预测指标 14 。幽门螺 旋菌、 EB 病毒感染导致的慢性炎症是促进胃癌发生发展的重 要因素。在炎症因子和趋化因子的介导下， 多种免疫细胞， 如 巨噬细胞、T 细胞、 中性粒细胞、 骨髓源性抑制细胞等迁移至 肿瘤微环境。免疫细胞分泌的一些细胞因子， 如 IFN-、 IL-1 等， 可上调免疫检查点的表达， 抑制免疫反应的程度。D
19、as S 等发现 Cag 等多种幽门螺旋菌的成分均能够诱导 PD-L1 的表 达 15 。EB 病毒相关性胃癌则被多项研究证实与免疫反应的 有关基因异常调节相关， 包括 JAK2、 PD-L1 与 PD-L2 的扩增、 某些趋化因子和炎症因子的过 表达、 MHC- 及 MHC-类分子 上调等 2， 16 。此外， 新英格兰杂志 近期发表了一项期临 床研究 （ NCT01876511 ） 的结果， 该研究评估了 pembrolizumab 用于 11 例微卫星不稳定的结直肠癌、 21 例微卫星稳定的结 直肠癌以及 9 例微卫星不稳定的其它肿瘤的治疗。在上述三 个人群中， pembrolizuma
20、b 总反应率分别为 40%、 0 和 71%。全 外显子测序结果显示， 相比于微卫星稳定的肿瘤， 微卫星不稳 定的肿瘤有更多的体细胞突变， 且更高的体细胞突变率与更 长的无进展生存相关 17 。既往研究认为微卫星不稳定的肠 癌有较多的淋巴细胞浸润， 一个合理的解释是体细胞突变将 产生新生抗原， 由肿瘤细胞表达， 因此相对于微卫星稳定的肿 瘤更容易引发免疫系统的抗肿瘤效应。在胃癌中， 既往报道 的微卫星不稳定的阳性率波动在 8.5%37.8% 18 。因此， 靶 向免疫检查点治疗在胃癌中是相当有前景的治疗模式， 可能 的有效人群包括 EB 病毒相关性胃癌和微卫星不稳定性胃癌 等， 相信随着相关临
21、床试验的开展与研究的深入， 该治疗模式 将有很大机会筛选出合适的胃癌人群中应用临床实践。 二、 过继性细胞治疗 将肿瘤特异性 T 细胞输入进肿瘤患者体内被称为过继 性细胞治疗。T 细胞被从人体分离， 在体外扩增， 再大量回 输入人体。这是早期过继性细胞治疗采用的模式。1988 年， Rosenberg SA 等人使用肿瘤浸润的淋巴细胞联合 IL-2 治疗 20 例转移性黑色素瘤， 在既往 IL-2 治疗耐药的患者中， 总反 应率为 40%， 而在既往未接受过 IL-2 治疗的患者中， 总反应 率达 60% 19 。2002 年， Kono K 等报道了的一项过继性免疫 治疗在晚期胃癌患者中的临
22、床试验结果， 在 44 位患者中， 与 单纯化疗相比， 使用肿瘤相关淋巴细胞联合低剂量化疗生存 明显延长 （ 中位 OS 11.5 vs. 8.3m， P0.05 ） 20 。随后的一些小 型研究在胃癌中探索了自体自然杀伤细胞、 细胞因子诱导的269 胃 肠 肿 瘤 杀伤细胞、 T 细胞等在过继性细胞免疫治疗在胃癌中的价 值， 认为过继性细胞治疗联合化疗在产生可耐受的副反应的 同时， 可以改善胃癌患者的生活质量、 延长生存时间 21-23 。 过继性输注的杀伤细胞的特异性对于是否引发免疫反应 导致的致命副作用具有重要意义， 这在一定程度上限制了常 规由人体分离得到的免疫细胞的大剂量使用。使用肿
23、瘤特异 性抗原刺激免疫细胞可增加其抗肿瘤特异性。在胃癌中， 使 用黑色素瘤相关基因 3 （ MAGE-3 ） 和 HER-2/neu 多肽对树突 状细胞进行免疫刺激被证实安全有效 24， 25 。此外， 部分肿瘤 缺乏 MHC-I 类分子的表达， 通过使 NK 细胞功能性失活 26 、 抗原呈递能力受损 27 等机制使肿瘤产生免疫逃逸。嵌合抗 原受体是通过基因改造技术产生的一种融合的分子， 它由肿 瘤相关抗原结合区域、 铰链区域、 跨膜区域和胞内区域组成， 与 T 细胞抗原受体不同， 嵌合抗原受体对 T 细胞的激活不依 赖于 MHC 分子 28 。然而， 寻找到特异性非常高的肿瘤相关 抗原并非
24、易事， 并且嵌合抗原受体 T 细胞治疗可能带来严重 的副反应， 在一项采用抗 HER2/neu CAR T 细胞治疗 HER2 过 表达肿瘤的研究中， 一位受试者于治疗后 5 天死于由肺上皮 细胞低水平 HER2 被识别所导致的炎症风暴与呼吸衰竭 29 。 最近， 表达抗 CD-19 嵌合抗原受体的 T 细胞用于急性白血病、 弥漫大 B 细胞淋巴瘤、 惰性 B 细胞淋巴瘤的治疗中取得了 成功， 在治疗有效的同时副反应尚可耐受 30-32 。CAR T 细胞 治疗对于胃癌的应用尚未起步， 目前， 两项利用抗 CEA-CAR T 细胞治疗 CEA 阳性肿瘤的 期临床试验 （ NCT02349724
25、、 NCT02416466 ） 正在招募患者， 抗 CEA-CAR T 细胞对于胃癌 治疗的价值将得到初步探索。 三、 肿瘤疫苗 肿瘤疫苗通过激发肿瘤特异性 T 淋巴细胞来增强机体免 疫系统识别与杀伤肿瘤细胞的能力。肿瘤疫苗包括肿瘤细胞 疫苗、 树突状细胞疫苗、 多肽疫苗、 基因疫苗、 免疫佐剂等 33 。 Sipuleucel-T （ PROVENGE； Dendreon ） 是全球第一个被 FDA 批 准的肿瘤疫苗， 于 2010 年 4 月获批用于治疗无症状或症状轻 微的转移性去势治疗无效的前列腺癌。迄今为止， 已有成千 种肿瘤抗原被识别， 并用于检测抗肿瘤治疗价值。 在胃癌中， 既往研
26、究也发现了多种肿瘤多肽疫苗的抗肿 瘤作用。G17DT 是一种来源于胃泌素 -17 的 9 个氨基酸组成 的抗原表位。一项在转移或不可切除的胃及胃食管结合部 腺癌中开展的单臂期多中心临床试验， 探索了 G17DT 结合 PF （ 顺铂 + 氟脲嘧啶方案化疗的疗效， 根据血清抗体水平， 发 现 69% 患者产生了免疫应答， 这部分患者较未产生免疫应答 者有更长的至疾病进展时间和中位生存时间 （ 10.0 vs. 3.8m， P0.001 ） 34 。Masuzawa T 等人开展的一项 /期研究中， 来 源于 VEGFR1 和 VEGFR2 的多肽疫苗与化疗 （ S-1+DDP ） 联 合被证明能
27、诱导一种 VEGF 特异性细胞毒淋巴细胞反应， 在 22 进展期胃癌患者中有效率达到 55%， 分别有 82% 患者对 两种多肽疫苗产生细胞毒性 T 细胞免疫应答， 并显示出更长 的至疾病进展时间与总生存时间 35 。在此基础上， 另一项 期临床试验将来源于 VEGFR1 的多肽抗原与来源于 URLC10 另一种多肽抗原联合， 用于化疗耐药的晚期胃癌患者， 证实了 两种多肽抗原合用的安全性 36 。此外， 一项探索多靶点疫苗 OTSGC-A24 在晚期胃癌中疗效的 /期临床试验预期今年结 束 （ NCT0122777 2 ） 。 PSK 是一种从云芝中提取的蛋白结合多糖， 具有免疫佐 剂的作用
28、。一项亚洲的期临床研究发现， 在 254 例接受胃 切除术的/期胃癌患者中， PSK 联合 S-1较5 -FU 类单药化 疗并未提高 5 年总生存率， 但在淋巴结转移阳性的患者中， 联合 PSK 治疗可以明显改善 5 年总生存率 （ 7.8% vs. 22.8%， P=0.03 ） 。 肿瘤疫苗治疗在胃癌已经取得了初步成功， 未来的研究 将进一步验证已鉴别出的肿瘤疫苗在胃癌中的治疗效果， 鉴 别出更多的高效、 特异的肿瘤疫苗， 以及探索最佳的治疗方 式， 以推动肿瘤疫苗治疗在临床中的应用。 四、 展望与挑战 随着免疫治疗在黑色素瘤、 肺鳞癌等肿瘤中取得的巨大 成功， 对其治疗价值的探索也迅速拓
29、展到其他类型的肿瘤， 包 括胃癌。肿瘤的治疗已经进入了免疫治疗的时代。然而不同 于黑色素瘤等免疫原性较强的肿瘤， 胃癌免疫原性相对较弱。 这一点也在上述各项胃癌免疫治疗的临床研究中得到体现， 总体来说， 免疫治疗在胃癌有效率并不高。然而对于胃癌， 一 个与感染密切相关的疾病， 免疫治疗具有相当大的潜在价值， 前提是能找到适合免疫治疗的胃癌亚群。例如， 对于靶向免 疫检查点治疗来说， 这样的胃癌亚群需要肿瘤微环境中有较 多的免疫细胞浸润， 同时也具备免疫抑制的特点。近期一项 研究通过基因组学与生物信息学的方法， 鉴定出肿瘤特异的 突变抗原， 发现它既是靶向免疫检查点治疗的重要靶点， 也可 以应用
30、于制作个体化的肿瘤特异性疫苗 37 。EB 病毒阳性、 高频体细胞突变的胃癌亚群有较大的潜力成为适合接受免疫 治疗的对象。 当我们解答了免疫治疗是否是一种安全有效的治疗手段 后， 下一个问题则是如何选择最佳的治疗模式。对靶向免疫 检查点治疗的探索， 已经从单药治疗迈向联合治疗。一项 期随机对照临床试验比较了 Ipilimumab 与 Nivolumab 单用或 联用治疗初诊不可切除的期黑色素瘤， 联合组明显增加 了 34 级不良反应， 同时证实了在 PD-L1 阴性的患者， 联合治 疗较任何单药治疗均能明显提高疗效 38 。2015 年 4 月发表 在 新英格兰杂志 的一个个案报道， 介绍了一
31、例胸壁巨大黑 色素瘤患者， 在使用单剂量 Ipilimumab 与 Nivolumab 联合治 疗后， 仅 3 周时间， 肿瘤迅速消失， 甚至快过机体正常组织修 复时间 39 。提示抗 PD-1/PD-L1 通路与抗 CTLA-4 联合治疗， 在某些亚群肿瘤中可能具备相当高的抗肿瘤效应。此外， 对 于非免疫原性肿瘤， 使用肿瘤特异性疫苗诱导免疫应答， 使效 应性 T 细胞趋化至肿瘤微环境， 再结合靶向免疫检查点治疗 是一种理论上非常合理有效的治疗模式。这一理论在已在研 究中得到证实 40， 41 。 胃癌同样作为一种免疫原性较弱的肿瘤， 此种治疗模式具有很大的潜能。 免疫治疗与化疗的联合应用，
32、 已经被多项临床研究所采纳， 胃癌中大多数研究发现联用免 疫治疗较单纯化疗可一定程度地改善疗效。多种化疗药物均 可以诱导肿瘤细胞 PD-L1 的上调， 促进免疫逃逸， 这为化疗与270 中国临床肿瘤学进展 5 免疫治疗的联合应用提供了部分理论依据 42 。然而化疗的 骨髓抑制作用是最常见的副反应， 这在一定程度上会削弱免 疫治疗的效果， 与化疗联合免疫治疗的理念相矛盾。因此， 化疗与免疫治疗结合使用的最佳模式可能需要得进一步深 入探讨。 尽管免疫治疗已经取得了相当多的成果， 并且胃癌的免 疫治疗临床研究也在如火如荼地开展， 仍有不少亟待解决和 需要深入研究的问题。首先， 靶向免疫检查点的疗效预
33、测指 标对于指导选择适合的胃癌人群进行免疫治疗具有重要意 义， 然而目前对于疗效预测指标的研究结论仍存在争议。其 次， 免疫治疗的疗效评价标准不同于普通化疗， 因为在治疗初 期可能因免疫细胞浸润、 炎症反应等出现影像学上肿瘤先增 大， 经过一段时间后再缩小的情况， 因此 RESIST 实体瘤疗效 评价标准可能并不适用于免疫治疗， 需要确定新的、 合适的 疗效评价方案。最后， 由于免疫治疗的原理是激发机体自身 的免疫反应， 对于某些特殊人群， 可能出现严重的、 超出预料 的副反应， 对于严重副反应的预测、 预防及处理， 也值得关注。 当然， 更全面深入地研究肿瘤微环境中复杂的相互作用机制， 是一
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