1、中文名：儿童急性淋巴细胞性白血病英文名：acutelymphoblasticleukemiaofchildhood别 名：儿童急性成淋巴细胞性白血病概 述：急性淋巴细胞性白血病(acutelymphoblasticleukemiaofchildhood)是最常见的儿童肿瘤性疾病，是指前体B、T 或成熟 B 淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病。白血病细胞起源于骨髓确诊时骨髓中的正常造血成分通常被白血病细胞所代替，并经血行播散，累及骨髓外组织和器官(如肝脏、脾脏、淋巴结等) ，引起相应的临床表现近 40 年来，特别是 20 世纪 80 年代以后，对儿童 ALL 的基础和临床研究取得了巨大的成
2、就，儿童 ALL 已成为可以治愈的恶性肿瘤，是当今疗效最好治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一，给其他儿童恶性肿瘤的治疗带来了信心和合理的临床研究模式。目前小儿 ALL 的完全缓解 (CR)率可达 95%以上 ，5 年以上持续完全缓解(CCR)率可达 65%80%。 流行病学： 在儿童肿瘤性疾病中，ALL 发病率最高，约占儿童急性白血病(acuteleukemia，AL)的75%80%。发病高峰年龄约为 4 岁。根据上海市肿瘤登记系统 19861992 年资料 ，014 岁组 ALL 发病数占儿童肿瘤总发病数的 20%，年发病率为 20.90/100 万 014 岁累积发病率为 312.55/100
3、 万 ALL 发病高峰年龄为 34 岁 ，男性发病率高于女性，男女为 1.51。病因： 可能导致发生儿童白血病的因素包括遗传、环境、病毒感染、免疫缺陷因素，但对每一个白血病患儿来说常不能确定其个体的致病原因1.病因(1)环境因素：接触电离辐射有利于白血病的发生，二次世界大战时日本发生原子弹爆炸后，当地白血病发病率增高即证实这一点。接触治疗性辐射也增加白血病的发病率。长期接触苯等有毒化学物品与急性非淋巴细胞白血病有关。其他与 ALL 发病可能有关的化学物品有除草剂、杀虫剂、孕妇酗酒避孕药、烟草及化学溶剂但这些因素与 ALL 发病的确切关系尚不肯定。(2)感染因素：Smith 等研究发现孕妇宫内胎
4、儿感染可增加 5 岁以下儿童患 ALL 的危险。感染导致 ALL 危险性增加的机制可能是感染导致基因组的不稳定性增加。资料证明 EB 病毒感染可能与 L3 型 ALL 相关，也有 ALL 发病与 HIV 感染相关的病例报告。甲型肝炎病毒感染与儿童 ALL 高发病率有关改善公共卫生状况可降低母亲孕期感染及新生儿感染。对降低 ALL 的危险性将起到不可忽视的作用。母乳喂养可降低婴儿感染性疾病的发生。喂养方式与儿童急性白血病(AL) 的相关性报道 不一，目前的观点倾向于母乳喂养可降低儿童白血病发生的危险。与感染相关的其他因素包括免疫接种、动物接触史、药物应用史(如氯霉素)、季节变化等，它们与儿童白血
5、病的确切相关性尚无定论。(3)免疫缺陷：先天性免疫缺陷者淋巴系统恶性肿瘤的发病率增高(4)先天性基因(遗传)因素：早期文献报道对确诊时年龄 2 个月和 14 岁的同卵双胞胎通过分子生物学方法研究证明，来自宫内同一胎儿、同一细胞扩增或突变后的同卵双生的同胞 ALL 的发生是一致的由于这种疾病在双胞胎没有临床的和生物学上的差异。有人猜测某些独生子的白血病可能起源于胎内。并且进一步推测附加因素或出生后环境因素导致在出生后的任何时间发生白血病。为验证这一假设，研究者用新生儿血印记检测现有的克隆或与患者相关 的特殊白血病相关融合基因序列(TEL-AML1)发现 t(12；21) 与 TEL 的非易位等位
6、基因的缺失之间的相关性 在 B 系 ALL 最常见。这些研究提示儿童急性淋巴细胞白血病为胎内起源有报告白血病患儿(包括 ALL)同胞的白血病发病率比普通人群高 24 倍。单卵双胎中一个发生白血病后，另一个发生白血病的机会高达 25%；发病年龄越小，另一个发病 的机会越高；当发病年龄7 岁时，另一个发病的机会明显减少。说明白血病的发生可以有先天性遗传因素参与，但确切的基因因素尚未十分明了 2.分型 根据形态学、免疫学和遗传学分型(即 MIC 分型)，可分为几个亚型治疗及预后与分型密切相关。(1)形态学分型：目前国际通用 FAB 分型，即按照细胞大小、核浆比例、核仁大小及数目胞浆嗜碱程度，将急淋分
7、为 L1L3 三型( 表 1)。小儿 ALL 以 L1 型最多见，占 70%左右，L2 型为 25%左右，L3 型仅占0%4%。(2)免疫学分型：白血病发生学的成熟遏制学说认为白血病是造血细胞的某一克隆被阻滞在某一分化阶段上并异常增殖 的结果。因此白血病细胞具有相应的正常细胞分化阶段的免疫标志。国际上用“分化簇”(CD：clusterofdifferentiation)对单克隆抗体(McAb)统一命名目前将 ALL 主要分为 T 细胞系和 B 细胞系两大类。儿童 ALL 以 B 细胞系为主，占 80%左右。B 细胞系 ALL 又可分为若干亚类，目前尚无统一标准，各家不一，有的分为 4 型(表
8、2)，有的分为 6 型。T 细胞学 ALL 一般分为 3 型(表 3)由于白血病细胞具有“异质性 ”和“非同步性”，其免疫表型的表达差异非常大少数病人可以同时或先后表达两种或两种以上系列的特征，称为混合性白血病(mixedlineageleukemiaMAL)或杂合性白血病 (hybridleukemia，HAL) 这类白血病可能起源于多能干细胞。一般分为 3 型：双表型：指同一个白血病细胞同时表达淋系和髓系特征。双系型(双克隆型)：指同时存在具有淋系和髓系特征的两群独立细胞群。转换型：指白血病细胞由一个系列向另一个系列转化。(3)细胞遗传学分型：由于细胞遗传学的发展，特别是高分辨分带技术以及
9、分子探针的应用，使白血病的分型又向前推进一步。目前发现 90%以上 的 ALL 具有克隆性染色体异常。染色体异常包括数量异常和结构异常 ALL 多数表现为 46 条染色体，其中以假二倍体为主，其次为超二倍体。数量异常：A.超二倍体：约占 ALL 的 1/4，以前 B-ALL 多见虽然二倍体可累及任何一条染色体，但以4、6、10、1417、18、20、21 及 X 染色体最常见 B.假二倍体：即伴有结构异常的 46 条染色体，常表现为染色体易位。以 L2 型多见。C.亚二倍体：较少见，约占 3%8%，以 45 条者居多，一般为 20 号染色体缺失。结构异常：儿童 ALL 中已发现近 40 种非随
10、机的染色体结构异常，其中约 50%为染色体易位，多数已明确其基因定位。对于儿童白血病而言，比较重要和常见的有：A.t(1；19)(q23；p13)：多见于儿童 pre-BALL 。位于 19p13 的 E2A 基因是一种看家基因，属于 HOX 基因家族 E2A/PBXI 融合基因的 pre-BALL预后和治疗效果较差。B.t(12；21)(p13；q22)：这是近些年才被发现的一种较为常见的染色体易位位于12p13 的 TEL 基因具有螺旋-回转 -螺旋结构同样编码一种转录因子具有这种易位的 ALL 预后较好，原因不清。C.t(8；21)(q22；q22) 易位：主要见于 AML-M2。位于
11、8q22 的 ETO 基因含有 2 个锌指结构，可能编码一种转录因子。但目前认为 AML1/ETO 融合基因的形成并非白血病发病的关键因素，必须有其他遗传学改变才能造成发病。D.t(9；22)(q34；q11) ：见于 95%的 CML 和 3%5% 的儿童 ALL。这是最为经典的白血病染色体易位，其结果是产生了 BCR/ABL(break-pointclusterregiongene，abelsononcogene)融合基因。这被认为是细胞恶变的根本原因另外，BCR/ABL 融合基因还被认为是检测微小残留病(MRD)的重要标志。E.t(15；17)(q24；q21)：见于 AML-M3。形成
12、 PML/RAR 融合基因，具有这种易位的 AML-M3 对全反式维 A 酸治疗较敏感同时，PML/RAR 也被认为是检测 MRD 的重要标志。F.inv(16)(p13；q22)：见于AML-M4Eo 染色体倒位的结果产生了 CBF/MYHl1(平滑肌肌球蛋白重链基因)融合基因。G.涉及 MLL 基因的染色体畸变：MLL 基因位于 11q23，又称为 ALL1、HRX、Hrtx1 基因，具有转录因子和 DNA 甲基转移酶的许多特性。涉及它的染色体畸变包括 t(1；11)、t(4；11) 、t(6 ；11) 、t(9 ；11)、t(10；11)、t(11； 17)、t(x；11)等，多见于婴儿
13、白血病 ，包括 ALL、AML 和 MDS 等，因此被称为mixedlineageleukemiagene，患儿预后多较差。由于白血病涉及的染色体易位如此众多，如何快速简便地检出这些畸变便成为临床亟待解决的问题。北京儿童医院目前已建立并开始采用多重 PCR 方法检测新诊断白血病患儿的染色体易位情况，这种方法采用 8 个平行 PCR 反应，同时检测 29 种白血病相关的染色体结构畸变/易位(包括 87 种 mRNA 剪接变异株) 。目前已检出的畸变有 t(1；19)、t(7；10) 、t(8；21)、t(9；22)、t(12；21)t(15；17)、TAL1D、dup(11q23) 等8 种染色
14、体畸变(13 种剪接变异株 )。(4)MIC 分型：1985 年 4 月在比利时组成了 MIC 协作组，将形态学、免疫学和细胞遗传学结合起来，制定了 MIC 分型(表 4，5)(5)临床分型：临床一般将 ALL 分为标危(standardrisk ，SR) 和高危 (highrisk，HR)两大类。1998 年 6 月山东蓉城中华医学会儿科血液学组“小儿急淋白细胞诊疗建议” 分型如下：与小儿 ALL 预后确切相关的危险因素：A.12 个月的婴儿白血病。B.诊断时已发生中枢神经系统白血病(CNSL)和(或) 睾丸白血病(TL)者。C. 染色体核型为 t(4；11) 或 t(9；22)异常 D.小
15、于 45 条染色体的低二倍体。E. 诊断时外周血白细胞计数50109/L。F. 泼尼松诱导试验 60mg/(m2d)7 天，第 8 天外周血白血病细胞1109/L(1000/l)，定为泼尼松不良效应者。 G.标危 ALL 诱导化疗 6 周不能获完全缓解(CR)者。根据上述危险因素，临床分型分为 2 型：A.高危 ALL(HR-ALL)：具备上述任何一项或多项危险因素者。B.标危 ALL(SR-ALL)：不具备上述任何一项危险因素者伴有或不伴有 t(12；21)染色体核型和50 条染色体的高二倍体 B 系 ALL。发病机制： 有关白血病发病机制的研究甚多包括对分子遗传改变预后因素分子流行病学及药
16、物遗传学等方面的研究。推测有两种可能即获得性遗传损伤可激活细胞的初始致癌基因或灭活肿瘤抑制基因(抗癌基因)，二者均可导致肿瘤监控能力丢失，使白血病细胞失控性增殖。这些遗传学上的改变可以为点突变、基因扩增、基因缺失或染色体易位染色体易位在许多白血病中可以见到。易位可隐藏一个基因到新的位置使新的初始致癌基因变为启动子或在其他独特基因上成为增强因子例如在 t(8；14)这个染色体易位上 ，免疫球蛋白重链基因的增强因子是与 MYC 基因接近的并列成分，导致 Burkitts 淋巴瘤。易位也可以发生在两个基因之内导致基因重排和嵌合蛋白。如在 ALL 和 CML 上发现的 t(9；22)易位。混合白血病(
17、mixlingeleukemiaMLL)基因重排和 11q23 异常可以发生在淋巴系和髓系白血病，如 Ph 染色体可以 在 Ph 染色体阳性 ALL 的髓系或红细胞系的早期细胞中检出，提示在 ALL 患者，除淋巴系统外可累及多系造血干细胞。 ;实验室检查：1.外周血象 白细胞 的改变是本病的特点。白细胞总数可高于 100109/L 约 30%在 5109/L 以下。低增生性 ALL 时白细胞数可很低外周血象类似再生障碍性贫血，三系均降低，也未见幼稚细胞。高增生性时可高至数十万，较多患儿外周血中可见到幼稚细胞。未成熟淋巴细胞在分类中的比例可因诊断早晚和分型而不同。多数超过 20%，亦有高达 90
18、%以上者。少数病人在早期不存在未成熟淋巴细胞此类白血病分类中以淋巴细胞为主。外周血象红系、髓系和巨核系中常有2 系的异常变化，多数患儿有贫血贫血 一般为正细胞正色素性。但严重者，其 MCV 可能增高，可能由于骨髓红细胞生成障碍所致。网织红细胞正常或低下。贫血程度轻重不一，发病急者，贫血程度较轻血小板大多减少，约 25%在正常范围。少数患儿可因外周血变化不明显或基本正常而被忽略并延误诊断。外周血的异常变化不能作为白血病的诊断依据，当临床怀疑白血病时，需及时作骨髓穿刺涂片以明确诊断。2.骨髓象(细胞形态学检查) 骨髓检查是确立诊断和评定疗效的重要依据。绝大多数白血病骨髓涂片表现为有核细胞增生活跃、
19、明显活跃或极度活跃，5%10% 的急性白血病骨髓增生低下称之为低增生性白血病 。诊断 ALL 的主要依据是骨髓有核细胞中原始和幼稚淋巴细胞总和30%，多超过 50%以上甚至高达 90%以上有的骨髓几乎全部被白血病细胞所占据，此时正常的红系、巨核细胞系、粒系常明显受抑甚至消失。除了白血病细胞明显增生外，有时可伴有不同程度的骨髓纤维组织增生，此时抽取骨髓液较为困难 ，称之为“ 干抽 ”现象 ALL 骨髓涂片组织化学染色的典型表现为糖原呈阳性或强阳性，过氧化物酶阴性，非特异性酯酶呈阴性。根据法国、美国和英国(FAB)形态学分类 ALL 分为 L1L2、L3 型 ，90%儿童 ALL 形态分型为 L1
20、，细胞形态较小；L3 型肿瘤细胞的形态与 Burkitt 淋巴瘤细胞相似；L2 细胞大小不均，介于 L1和 L3 之间。仅依靠骨髓细胞形态学不能鉴别 ALL 还是非霍奇金淋巴瘤骨髓浸润。3.免疫分型 根据单克隆抗体(McAb)对白血病细胞表面分化抗原、胞浆免疫球蛋白链的反应，可将 ALL 分为 T、B 二大系列(1)T 系淋巴细胞型(T-ALL)：约占儿童 ALL10% 15%，常表达 T 淋巴细胞分化抗原标志，如 CD1CD2、 CD3、CD4、CD5、CD7、CD8 以及 TdT 等。临床上可伴有纵隔增宽外周血白细胞计数高。(2)B 系淋巴细胞型(B-ALL)：约占儿童 ALL80%90%
21、 ，可大致分为未成熟型( 以发育成熟过程依次包括 B 淋巴祖细胞性、早期前 B 淋巴细胞性和前 B 淋巴细胞型)和相对成熟型胞浆免疫球蛋白 (CyIg)从无到有，继之细胞膜表面免疫球蛋白(SmIg)的出现反映了 B 细胞向成熟方向发育的过程 SmIg 阳性常提示为相对成熟型。B 系淋巴细胞其他常用的分化抗原标记有 TdT、HLA-DR、CD19、CD22 、CD10、CD20 以及CD24，其中 CD20、CD10 出现较晚，至前 B 淋巴细胞型才出现。成熟 B 淋巴细胞白血病和 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤细胞一样常表达 smIg 。4.细胞遗传学检查(1)染色体数量异常：染色体数46 条时称为
22、低二倍体，当染色体 40 条时预后较差 。染色体46 条时称为超二倍体，而50 条的超二倍体者预后较好(2)染色体结构异常：常见的相对成熟 B细胞型 ALL 染色体异常有 t(8；14) 、t(2；8)、t(8；22)，与 B 细胞性非霍奇金淋巴瘤相同。B 系未成熟型ALL 常见的染色体结构异常有 t(11；v) 、t(9；22)t(1；19)t(4；11) 、t(12；21)等。常见的 T-ALL 染色体结构异常有 t(11；14)、t(8 ；14)、t(10 ；14)、t(1；14)t(4；11) 等现代白血病诊断应包含形态学(Morphology，M)、免疫学(Immunology，I)
23、和细胞遗传学(Cytogenetics，C)即 MIC 综合诊断。ALL 还应作出临床危险型诊断，以指导临床治疗方案的选择。5.脑脊液检查 ALL 应常规作脑脊液检查，包括脑脊液常规细胞计数及分类生化、离心甩片找肿瘤细胞。美国国立癌症研究所(NCI)儿童 ALL 中枢神经系统白血病(CNSL)的诊断标准见表 6。6.临床危险程度分型 小儿 ALL 有明显影响预后的危险因素，包括：(1)诊断时外周血白细胞计数50109/L(2)年龄 1 岁或12 岁。(3) 诊断时有 CNSL。(4)染色体核型为 t(9；22)或 t(4；11)异常者。(5)泼尼松诱导试验 60mg/(m2d)7 天 ，第 8
24、 天外周血白血病细胞1109/L(1000/l) ，或治疗 1519 天时骨髓幼稚淋巴细胞比例仍大于 25%。具备上述危险因素1 项者为高危 ALL(HR-ALL)，提示预后较差，需较强烈的治疗方案；不存在其中任何一项者为标危 ALL(SR-ALL)，提示预后较好 ，在合理治疗下，长期无病生存率可达 70%85%。7.其他检查 出血时间延长可能由于血小板质与量异常所致 白血病发病时可造成凝血酶原和纤维蛋白原减少，从而导致凝血酶原时间延长和出血肝功能检查 SAST 轻度或中度升高。由于骨髓白血病细胞大量破坏，致使 LDH 增高 其它辅助检查：1.X 线平片(1)胸部 X 线平片检查：有 5%15
25、% 的患儿可见纵隔增宽和肿物，为胸腺浸润或纵隔淋巴结肿大。(2)骨 X 线平片：长骨片约 50%可见广泛骨质稀疏 ，骨干骺端近侧可见密度减低的横线或横带，即“白血病线” 。有时可有虫蚀样病变,可见骨质缺损及骨膜增生等改变。2.腹部 B 型超声或 CT 可发现部分病例有不同程度的肾脏、肝脏的浸润性病变及腹腔淋巴结肿大有骨浸润时骨扫描有异常浓集灶。 B 淋巴细胞表面标志 人类白细胞抗原 出血时间 叶酸 淋巴细胞 深吸气量 白细胞计数 红细胞平均体积 红细胞血色指数 纤维蛋白原 脑脊液 脑脊液免疫球蛋白 血小板临床表现： 各类型小儿急性白血病临床表现相似其主要临床表现归结为贫血、出血、发热和白血病细
26、胞对全身各脏器、组织浸润引起的症状。除 T-ALL 起病较急外，一般起病相对缓慢。通常表现为进行性苍白、乏力、食欲减退、盗汗、虚弱、低热和出血倾向亦有最初表现为上呼吸道感染的症状 或出现皮疹，然后出现无力等症状 。从起病到诊断可长达数月，也可以骤然起病以不规则发热、急速的进行性苍白、明显的出血症状和骨关节疼痛等症为首发表现，起病数天至数周即得以诊断，但多数病人在起病后 26 周内明确诊断。1.贫血 常早期出现，轻重不等，表现为进行性苍白，以皮肤和口唇黏膜较明显，可出现活动后气促心悸、颜面水肿虚弱无力等症状。T-ALL 由于发病较急，确诊时贫血反而不严重贫血和出血程度常不成比例2.出血 极大部分
27、患儿均有不同程度的皮肤和黏膜出血，表现为皮肤紫癜、乌青和瘀斑，甚至发生皮下血肿齿龈出血鼻出血、口腔黏膜渗血，严重者可出现眼底视网膜出血导致视力减退、颅内压增高。消化道和泌尿道出血临床表现为便血、呕血和尿血。颅内出血时表现为头痛、呕吐、抽搐和昏迷等。出血原因除血小板的质与量异常外，亦可由于白血病细胞对血管壁的浸润性损害使渗透性增加 T-ALL 偶可发生 DIC，可能由于原始 T-ALL 细胞释放凝血酶、激酶等物质所致。3.发热与感染 半数以上患儿有发热热型不定。发热的原因主要是继发感染。多数患儿起病时有不同程度发热可为低热、不规则发热持续高热或弛张热，暂时性热退时常大汗淋漓。发热的原因包括肿瘤性
28、发热和感染性发热前者用抗生素治疗无效，而用吲哚美辛(消炎痛)0.5mg/kg 体重，每 8 小时口服热可退净以此鉴别肿瘤性发热和感染性发热。常见的感染部位有呼吸系统败血症齿龈、口腔溃疡皮肤疖肿肠道炎症，肛周炎也颇为常见 。常见的病原菌为大肠埃希杆菌、铜绿假单胞菌、副大肠杆菌等革兰阴性杆菌金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌等革兰阳性球菌，其他还有粪链球菌、克雷白杆菌阴沟杆菌硝酸盐阴性杆菌黏质沙雷菌弗枸橼酸杆菌等条件致病菌和厌氧菌。此外可有巨细胞包涵体病毒(CMV)疱疹病毒 EB 病毒感染。真菌感染也较常见有白色念珠菌引起鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染。上述各种感染可单独发生也可混合感染临
29、床常表现为不规则或弛张性发热。4.白血病细胞在脏器浸润表现 (1)网状内皮系统浸润：ALL 易有网状内皮系统的浸润，约 2/3 患儿有脾脏轻或中度肿大肝脏多轻度肿大，质软。淋巴结肿大多较轻，局限于颈、颌下、腋下、腹股沟等处 。有腹腔淋巴结浸润者常诉腹痛。(2)骨关节浸润：约有 1/4 的患儿以骨或关节痛为起病的主要症状。这是由于白血病细胞浸润骨膜或骨膜下出血所致。表现为持续性并阵发性加剧的骨、关节疼痛或肿痛，行动受碍，多见于膝、胫骨、胸骨、踝、肩腕肘关节处，易被误诊为风湿关节炎或骨髓炎。(3)中枢神经系统浸润：颅内压增高症状可出现在病程的任何时期尤其在应用化疗而未采取有效的中枢神经系统白血病预
30、防者。T-ALL 在发病早期即出现中枢神经系统浸润 ，表现为颅内压增高有头痛、呕吐、视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等(4)腮腺浸润：表现为两侧腮腺无痛性增大，质地较硬，无压痛或轻度压痛。(5)睾丸浸润：睾丸浸润时有单侧或双侧睾丸无痛性肿大质地坚硬，压痛不明显透光试验呈阴性。随着病程的延长 ，若不采用有效预防措施，睾丸白血病的发生将增多。合并睾丸白血病的平均病程为 13 个月大多在骨髓处于完全缓解时发生。若不及时治疗，则可导致骨髓复发。(6)肾浸润：ALL 时肾浸润并不少见可因水肿、尿量尿色改变而就诊，有时肾脏明显肿大可在两侧腹部触及，腹部 B 型
31、超声或 CT 可见肾脏有多发性浸润灶。(7)其他：如皮肤、胃肠道肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状合并纵隔淋巴结肿大或胸腺浸润，可产生呼吸困难咳嗽等症状。并发症：1.贫血和出血 贫血进行性加重，可出现心悸耳鸣，溶血和 不同程度的出血可发生皮下血肿，眼底视网膜出血，导致视力减退。消化道和泌尿道出血。颅内出血时、颅内压增高，表现为头痛、呕吐抽搐和昏迷等。消化道和颅内出血可致患儿死亡。2.感染 常并发感染易扩散为败血症；常见的感染部位有呼吸系统皮肤疖肿、肠道炎症肛周炎等,可发生鹅口疮、肛周真菌症、真菌性肠炎和深部真菌感染等3.白血病细胞浸润 可并发骨髓衰竭和全身组织器官被浸润肝脾、淋巴
32、结肿大；上腔静脉综合征；关节肿痛，使行动受碍；中枢神经系统浸润时可并发中枢神经系统白血病，可表现为颅内压增高，有头痛、呕吐视盘水肿所致视力模糊，也可引起面瘫等脑神经损害症，甚至发生癫痫样发作，意识障碍等；两侧腮腺无痛性增大；睾丸白血病；肾脏明显肿大；皮肤、胃肠道、肺、胸膜和心脏浸润时，引起相应脏器功能障碍的症状等。诊断： 临床上出现典型的症状、体征，外周血中查见白血病细胞，骨髓中原始加幼稚细胞30%。此时诊断急性白血病并不困难。若是发病初期，症状、体征不典型，外周血不见原幼细胞，此时诊断有一定难度。1.感染性发热 对不明原因的贫血出血、发热和不能以感染完全解释的发热，以及多脏器浸润症状表现者应
33、考虑本病诊断。2.贫血、肝、脾、淋巴结肿大 对体格检查中发现有与出血程度不相符的贫血、肝脾、淋巴结肿大者，尤其有腮腺、睾丸和软组织浸润肿大者，以及伴有骨、关节痛明显者应考虑本病的诊断。3.实验室检查 外周血发现2 个系列异常或见有幼稚细胞者应考虑到本病 的可能，进一步做骨髓涂片检查骨髓检查对于诊断十分重要但应注意白血病细胞在体内分布不均匀现象，必要时行多部位穿刺方能确诊。鉴别诊断： 临床诊断 ITP、再生障碍性贫血、粒细胞减少症、传染性单核细胞增多症、各种关节炎、类白血病反应时应想到本病当不能肯定除外白血病时即应及时作骨髓穿刺涂片进 一步明确诊断。应与下列疾病进行鉴别：1.类白血病反应 外周血
34、白细胞增多、显著增多和(或) 出现幼稚白细胞者称为类白血病反应，通常有感染、中毒、肿瘤、失血、溶血、药物等原因。粒、单核细胞类白血病反应中常有白细胞显著增加，又有外周血中出现幼稚白细胞，但前者中性粒细胞碱性磷酸酶积分显著增高淋巴细胞性外周血白细胞可轻度增加但出现幼稚淋巴细胞。一般而言去除诱因后类白血病反应即可恢复正常，而且通常类白血病反应外周血中红细胞及血小板不受影响，骨髓无白血病样改变。临床上偶有病例的类白血病反应 难与白血病鉴别，此时宜严密观察，辅以免疫、遗传等方法仔细区别 。2.再生障碍性贫血 本病出血贫血、发热和全血减少与白细胞减少 的 ALL 相似，易与低增生性白血病混淆，但是本病肝
35、、脾、淋巴结不肿大，骨髓增生低下而无原始幼稚细胞比例增高现象。3.恶性组织细胞病 本病是单核-巨噬细胞系统恶性增殖性疾病，临床上可出现发热贫血、出血、肝、脾和淋结肿大以及全身广泛浸润性病变，很难与白血病鉴别。外周血象也与白血病相似，出现 Hb 和 BPc 下降白细胞降低者超过半数，且可发现幼稚红细胞和幼稚粒细胞，只是若发现恶性组织细胞则高度提示本病。骨髓增生活跃或减低，网状细胞增多，可见到多少不等的组织细胞按形态可分为一般异常组织细胞、单核样组织细胞、淋巴样组织细胞、多核巨型组织细胞和吞噬型组织细胞，如果见到大量吞噬型组织细胞且出现一般异常组织细胞，则支持诊断本病。恶性组织细胞增生症缺乏特异性
36、诊断手段，骨髓象支持而临床不符合者不能诊断，反之临床支持而骨髓象不符合者不能排除诊断，所以本病依靠综合分析诊断有时骨髓及淋巴结等活检可以提儿童血液与肿瘤疾病供一定证据。4.传染性单核细胞增多症 本症为 EB(Epstein-Barr)病毒感染所致。临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝、脾、淋巴结肿大；血象白细胞增高以淋巴细胞升高为主且变异淋巴细胞常达 10%以上。临床表现及血象易与急白相混淆，但本症恢复快，骨髓象无原幼淋巴细胞出现，检测 EBV 特异性抗体如 EBV-VCA-IgM 等可确诊5.风湿与类风湿关节炎 发热关节痛、贫血、白细胞增高等与 ALL 类似，但肝、脾、淋巴结多不肿大 ，行骨髓检查则
37、不难区别 6.骨髓增生异常综合征(myelodysplasticsyndrome，MDS) 是一组因造血干细胞受损而致骨髓病态造血和功能紊乱性疾病。本病以贫血为主要表现，可伴有不同程度的出血肝脾淋巴结肿大少数病例还有骨痛。MDS 不仅应与急性白血病相鉴别，而且有 20%30%的病例最终转变成急性白血病。本症骨髓象呈现三系或二系或任一系的病态造血红系如比例过高(60%)或过低(5%)出现环铁粒幼红细胞、核分叶、碎裂或多核等红细胞。巨核系可出现淋巴样小巨核、单圆核小巨核、多圆核巨核细胞等。粒-单核系可见原粒或幼单核细胞增多和形态改变但是原始细胞(或原单+幼单)的比例30% ，因而不能诊为急性白血病
38、。国外有人提出 ANLL 的诊断步骤可按图 1 进行临床考虑，其中包括与 MDS 的鉴别诊断。治疗： 近 20 年来由于新的抗白血病药物不断出现，新的化疗方案和治疗方法不断改进，ALL 的预后明显改善。现代的治疗已不是单纯获得缓解，而是争取长期存活，最终达到治愈，并高质量生活。1.原则 联合化疗是白血病治疗的核心，并贯彻治疗的始终。其目的是尽量杀灭白血病细胞，清除体内的微量残留白血病细胞，防止耐药的形成，恢复骨髓造血功能，尽快达到完全缓解，尽量少损伤正常组织减少治疗晚期的后遗症。ALL 化疗的主要原则是按临床危险型选择不同强度的治疗方案，强调早期连续合理强烈化疗和坚持长期持续化疗，同时给予鞘内
39、化疗预防 CNSL 的发生。化疗过程中应密切观察，进行有效的对症治疗和并发症的预防和治疗，包括瘤细胞性栓塞，肿瘤溶解综合征，水、电解质平衡，贫血，出血，DIC，各脏器特别是心肝肾正常功能的维持，各种感染及各种化疗药物毒性反应的防治。同种异体造血干细胞移植适用于难治性及复发性病例宜在 CR 后进行移植。2.ALL 化疗 包括诱导缓解治疗、缓解后巩固治疗 CNSL 预防性治疗、再诱导治疗维持和定期强化治疗。(1)白血病的缓解标准是：完全缓解(CR)：A.临床无贫血、出血、感染及白血病细胞浸润表现。B 血象：血红蛋白90g/L 白细胞正常或减低，分类无幼稚细胞，血小板100109/L。C. 骨髓象：
40、原始细胞加早幼阶段细胞(或幼稚细胞)5%，红细胞系统及巨核细胞系统正常部分缓解：临床、血象及骨髓象 3 项中有 1 或 2 项未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%未缓解：临床、血象及骨髓象三项均未达到完全缓解标准，骨髓象中原始细胞加早幼细胞20%其中包括无效者(2)缓解治疗：此阶段治疗目的是在白血病细胞还没产生耐药前用化疗的方法迅速最大限度去杀伤白血病细胞恢复骨髓正常造血功能同时避免发生致命的化疗药物毒性反应及感染。通常用几种药物联合化疗能杀死 99%的白血病细胞，恶性细胞从 1012 减少至 108，使骨髓中原幼淋5% 即达到 CR。小儿 ALL 的诱导缓解治疗中应用 2 种
41、药物 VP 使 90%以上小儿获 CR 加 L-ASP，CR 率仅稍有提高。在高危小儿 ALL 治疗中用四、五种药联合化疗 CR 率虽然不增加，并且增加了药物毒性带来的风险但主要的是减少复发提高长期 EFS 率。此阶段支持治疗是保证强化疗顺利进行的关键需合理输注红细胞血小板和非格司亭(G-CSF)预防和治疗感染，使病人能安全度过骨髓抑制期。ALL 诱导缓解治疗首选国内外常用的标准方案 VDLP 方案：即长春新碱(VCR)1.5mg/m2，每周 1 次4 次；柔红霉素(DNR)30mg/m2 每周 1 次，共 23 次(HR-ALL 用 3 次，SR-ALL 用 2 次) ；门冬酰胺酶(L-As
42、paraginase，L-ASP)600010000U/m2。隔天 1 次，共68 次(HR-ALL 用 8 次，SR-ALL 用 6 次) ；泼尼松(Prednisone)每天 60mg/m2 分 3 次口服，共 28 天，减停 7 天。95%病人在 2835 天时能达完全缓解 (CR)。白血病达缓解后如没有进一步的治疗，剩下 108 白血病细胞将增殖，导致复发。在 CR 后进一步减少残留白血病细胞的治疗包括巩固治疗、维持治疗及中枢神经系统预防性治疗。(3)缓解后巩固治疗 ：巩固治疗或后期强化疗指在 CR 后立即进行几个疗程的强烈化疗。早期强化疗在用哪些药物联合巩固、强度上各治疗组尚无统一的
43、方案。BFM 治疗组在维持治疗早期再重复诱导缓解方案VDLP。美国 SJCRH 则用替尼泊苷和阿糖胞苷(Ara-C)改进了高危型 ALL 的预后。推荐用 CAT 方案，环磷酰胺(CTX)8001000/m2 第 1 天，阿糖胞苷(Ara-C)每天 100mg/m27 天，2 次/d(每 12 个小时 1 次)皮下注射，硫鸟嘌呤(6-TG)或巯嘌呤(6-MP)，每天 75mg/m2，晚间顿服7 天；HR-ALL 时可采用中、大剂量阿糖胞苷(Ara-C)，12g/m2，每 12 个小时 1 次(4 6)次环磷酰胺(CTX)和巯嘌呤(6-MP) 同上。(4)CNSL 及其他髓外白血病预防：由于体内存
44、 在“血- 脑脊液屏障”和“血睾屏障”等白血病细胞 的天然药物性庇护所髓外白血病的复发直接影响白血病的存活时间导致全身复发，因此庇护所预防性治疗日益受重视，若不进行庇护所预防，有 40%的小儿 ALL 在 CR 后 3 年内发生 CNSL，CNSL 占小儿 ALL 复发的 75%男孩 7.7%发生睾丸白血病 CNSL 发生是因为中枢神经系统是白血病细胞的庇护所，往往微量白血病细胞在诊断 ALL 时已潜入，由于血脑屏障的存在，常用的化疗药物如长春新碱(VCR)、柔红霉素(DNR)阿糖胞苷(Ara-C)、环磷酰胺(CTX) 门冬酰胺酶(L-ASP)等不易透过血脑屏障杀灭脑脊液中的白血病细胞，而往往
45、在脑膜上增殖并发生 CNSL 继而导致骨髓及其他髓外复发。因此庇护所预防性治疗十分重要，应从化疗之初就开始并贯穿整个维持治疗。主要措施：采用大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)增加血液和脑脊液中的药物浓度 ，可有效预防 CNSL 及睾丸白血病的发生诱导治疗开始后 25 天起每周鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)、阿糖胞苷(Ara-C)地塞米松(DX)“三联 ”化疗 1 次共 56 次以后每 3 个月 1 次至治疗结束。甲氨蝶呤(MTX) 剂量为 12.5mg/m2(最大 12.5mg)；阿糖胞苷(Ara-C)1mg/kg(最大 50mg)；地塞米松(DX)02 岁为 2.5mg，2 岁 5mg全身化疗药物中
46、采用脑脊液浓度较高药物如依托泊苷(VPl6)和 IDA。门冬酰胺酶(L-ASP)虽然不能直接通过血脑屏障，但也可减少脑脊液中门冬酰胺水平而起到杀死脑脊液白血病细胞作用。鞘内化疗：鞘内注射甲氨蝶呤(MTX)和(或) 阿糖胞苷(Ara-C)对预防和治疗 CNSL 有肯定的疗效,目前多主张按年龄的三联鞘注给药大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)在巩固治疗休疗结束后开始，每隔 1015 天 1 次，用 3 次，以后每 3 个月 1 次高危(HR-ALL)共用 69 次，低危(LR-ALL)共用 46 次。每次甲氨蝶呤(MTX)剂量为 3000mg/m21/6 静脉推注 15min(不超过 500mg)，余量
47、于 24h 内均匀滴入。在推注后 30120min 鞘内注入“ 三联 ”化疗。于治疗起第 37 小时用四氢叶酸钙(CF)151mg/m2 共 68 次，首剂静注 ，以后可改每 6小时 1 次口服。有条件者检测血浆 MTX 浓度(0.1mol/L 为无毒性浓度)，以调整四氢叶酸钙(CF) 应用的次数和剂量。若 44h 时1mol，68h 时0.1mol ，则 CIF 用 6 次即可，否则要延长并增加解救剂量预防毒性措施包括水化碱化，化疗前 3 天起口服碳酸氢钠 0.51.0g，3 次/d，化疗当天起用 5%碳酸氢钠 5ml/kg静滴每天补液 1/5 张含钠溶液 3000ml/m2，24h 内均匀
48、滴入，共 4 天。用药前肝、肾功能必须正常。颅脑放疗：放疗对小儿智力生长发育的影响越来越多地引起人们的关注，因此目前大部分治疗组主张放弃颅脑放疗作为中枢神经系统预防治疗，在整个化疗过程中每 2 个月 1 次鞘注或大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)静注及同时鞘注。只对有 CNSL 发生高危因素的患儿进行颅脑放疗，而且放疗剂量由 24Gy 减至18Gy。(5)再诱导治疗：一般在第 3 次大剂量甲氨蝶呤(HD-MTX)+四氢叶酸钙(CF)1014 天起，HR-ALL的早期强化治疗分 2 个阶段，第 1 阶段用 VDLP，与诱导治疗的不同之处是柔红霉素(DNR) 和长春新碱(VCR)每周 1 次共 2 次
49、，泼尼松剂量每天 45mg/m2 共 14 天，逐渐减量，7 天内停药，口服。第 2 阶段用依托泊苷(VP-16)每次 200mg/m2，阿糖胞苷 (Ara-C)每次 300mg/m2，每 3 天 1 次，共 3 次静滴。SR-ALL的早期强化只用 VDLP。(6)维持治疗和定期强化治疗：如果在诱导缓解及 CNSL 预防后不再化疗，几周至几个月内，白血病就会复发。维持治疗目的是进一步减少白血病细胞主要用药硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX) ，间断加用长春新碱(VCR)和泼尼松这种治疗对 60%80% 的标危 ALL 均有效并能很好地耐受硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX)的强度对治疗是否能成功很重要，化疗中低的累计剂量伴随一个高复发率在维持治疗中，白细胞计数控制在小于 3.5109/L 的 ALL 复发少于白细胞高者。口服化疗药物的生物利用度有很大不同，这可能是导致失败的原因。口服标准剂量硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX) 后，血药浓度可有 620 倍之差。因此对每个个体进行血药浓度特别是细胞内药物浓度监测来调整硫嘌呤(6-MP)和甲氨蝶呤(MTX) 剂量很有
